×
10.04.2019
219.017.0564

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНОВ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002369598
Дата охранного документа
10.10.2009
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-(N′-замещенного глицил)-2-цианопирролидина формулы IA и IB: или где R′ представляет собой гидрокси, Салкоксигруппу, Салканоилоксигруппу или R′′′R′′′′N-C(O)O-, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой Салкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из Салкила, Салкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой Салкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой Cалкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли, включающий (а) реакцию соединения формулы (V) где, независимо друг от друга, X и Х представляют собой галоген; Хпредставляет собой галоген, ОН, О-С(=О)-СНХ, -О-SО-(С)алкил или -O-SO-(арил), с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида, последующую (б) реакцию полученного соединения без его выделения с галогенидом (галогеналкилен)диалкиламмония в качестве дегидратирующего агента, последующую (в) реакцию полученного соединения без его выделения с соответствующим амином формулы (VI) в присутствии основания где R представляет собой замещенный адамантил, определенный выше, и (г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли. Способ позволяет получать целевой продукт без выделения отравляющих промежуточных соединений. 2 з.п. ф-лы.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к новому способу получения N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов и к композиции, полученной в соответствии с новым способом, содержащей преимущественно N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин.

N-(N'-зaмeщeнныe глицил)-2-цианопирролидины, особенно формулы I

где R определен ниже; в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли; являются ценными ингибиторами дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), которые описаны, например, в WO 98/19998.

Обычный способ получения N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов, особенно указанной выше формулы I, включает реакцию галоген- (предпочтительно хлор- или бром-) замещенного (2-цианопирролидино)карбонилметилена с соответствующим амином. Указанный замещенный (2-цианопирролидино)карбонилметилен может быть получен реакцией галогенацетилгалида с L-пролинамидом с последующей дегидратацией ангидридом трифторуксусной кислоты. Этот способ имеет существенные недостатки, особенно при получении N-(N'-замещенных глицил)-2-цианопирролидинов в промышленном масштабе, поскольку и промежуточное соединение 1-галогенацетил-2-цианопирролидин, и его непосредственный предшественник классифицируются как отравляющие вещества раздражающего действия. Кроме того, способ требует водной обработки на нескольких стадиях, что приводит к возможным проблемам с отходами и низким выходам. Недавно также сообщалось об альтернативном синтезе, основанном на твердофазной химии, который позволяет получить свободный 1-галогенацетил-2-цианопирролидин, но этот способ не подходит для широкомасштабного производства (N.Willand и др. Tetrahedron, т.58 (2002), сс.5741-5746). Следовательно, существует потребность в улучшенном способе получения.

Неожиданно было обнаружено, что промежуточное соединение 1-галогенацетил-2-цианопирролидин может быть получено таким образом, что выделение указанного отравляющего вещества не требуется. Указанное соединение, следовательно, может далее непосредственно реагировать с соответствующим амином. Кроме того, новый способ позволяет осуществить рецикл всех растворителей и получить только один побочный продукт в виде неорганических солей. Новый способ характеризуется высоким общим выходом и подходит для промышленного производства.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является способ получения N-(N'-замещенного глицил)-2-цианопирролидина, включающий по крайней мере

(а) реакцию соединения формулы (V)

где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, OH, O-С(=O)-CH2Х3, -О-SO2-(C1-8)алкил или -O-SO2-(арил),

с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида с последующей

(б) реакцией полученного соединения без выделения с дегидратирующим агентом, необязательно с последующей

(в) реакцией полученного соединения без выделения с соответствующим амином в присутствии основания и

(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

Когда Х2 представляет собой -O-SO2-(арил), термин "арил" обозначает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, имеющие 6-12 атомов углерода в кольце, такие как фенил, бифенил, нафтил и тетрагидронафтил, каждый из которых быть может необязательно замещен 1-4 заместителями, такими как необязательно замещенный (С1-4)алкил, например трифторметил, галоген, гидрокси, (С1-4)алкоксигруппа, ацил. Предпочтительно арильная группа представляет собой фенил или замещенный фенил.

Когда Х2 представляет собой -O-SO2-(C1-8)алкил или -O-SO2-(арил), термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную цепь, которая может быть необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома или йода. Примерные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, трифторметил.

В описанном выше способе амин представляет собой первичный или вторичный амин. Такие виды аминов, применяемые в органической химии для синтеза фармацевтических соединений, хорошо известны специалисту в данной области техники. Соответствующий амин, замещенный одной или двумя органическими группами, может быть легко выбран специалистом в данной области техники на основании, например, структуры описанных ингибиторов DPP-IV, таких как в WO 03/002596.

Более конкретно, объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I)

где R представляет собой

а) R1R1aN(CH2)m-, в котором

R1 представляет собой пиридинильную или пиримидинильную группу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С1-4)алкилом, (C1-4)-алкоксигруппой, галогеном, трифторметилом, циано или нитрогруппой; или фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (С1-4)алкилом, (С1-4)-алкоксигруппой или галогеном;

R1a представляет собой водород или (С1-8)алкил; и

m имеет значение 2 или 3;

б) (С3-12)циклоалкил, необязательно монозамещенный в 1-положении (C1-3)-гидроксиалкилом;

в) R2(CH2)n-, в котором

R2 представляет собой фенил, необязательно моно- или независимо ди- или независимо тризамещенный (С1-4)алкилом, (С1-4)алкоксигруппой, галогеном или фенилтиогруппой, необязательно монозамещенный в фенильном кольце гидроксиметилом; или представляет собой (С1-8)алкил; [3.1.1]бициклическую карбоциклическую группу, необязательно моно- или полизамещенную (С1-8)алкилом; пиридинильную или нафтильную группу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С1-4)алкилом, (C1-4)-алкоксигруппой или галогеном; циклогексенил; или необязательно замещенный адамантил; и

n имеет значение от 1 до 3; или

R2 представляет собой феноксигруппу, необязательно моно- или независимо дизамещенную (С1-4)алкилом, (С1-4)алкоксигруппой или галогеном; и

n имеет значение 2 или 3;

г) (R3)2CH(CH2)2-, в котором каждый R3 независимо представляет собой фенил, необязательно моно- или независимо дизамещенный (С1-4)алкилом, (С1-4)-алкоксигруппой или галогеном;

д) R4(CH2)p-, в котором R4 представляет собой 2-оксопирролидинил или (С2-4)-алкоксигруппу и p имеет значение от 2 до 4;

е) изопропил, необязательно монозамещенный в 1-положении (C1-3)-гидроксиалкилом; или

ж) R5, где R5 представляет собой инданил; пирролидинильную или пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом; [2.2.1]-или [3.1.1]бициклическую карбоциклическую группу, необязательно моно- или полизамещенную (С1-8)алкилом; адамантил; замещенный адамантил; или (С1-8)алкил, необязательно моно- или независимо полизамещенный гидрокси, гидроксиметилом или фенилом, необязательно моно- или независимо дизамещенным (С1-4)алкилом, (С1-4)алкоксигруппой или галогеном;

в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли, включающий:

(а) реакцию соединения формулы (V)

где, независимо друг от друга, X1 и Х3 представляют собой галоген; Х2 представляет собой галоген, OH, O-С(=O)-CH2Х3, -O-SO2-(С1-8)алкил или -O-SO2-(арил),

с L-пролинамидом в присутствии диметилформамида с последующей

(б) реакцией полученного соединения без выделения с дегидратирующим агентом, предпочтительно необязательно с последующей

(в) реакцией полученного соединения без выделения с соответствующим амином в присутствии основания, предпочтительно с соединением формулы (VI)

,

где R является таким, как определено в формуле (I), и

(г) выделение полученного соединения в форме свободного основания или в кислотной аддитивной соли.

Реакцию (а) обычно осуществляют в инертной атмосфере и в присутствии диметилформамида и другого инертного, органического растворителя или в смеси таких растворителей, предпочтительно в изопропилацетате или этилацетате. Температуру предпочтительно поддерживают от около 5° до около 45°С, и наиболее предпочтительно от около 10° до около 35°С. Предпочтительно используют 2-20% молярный избыток (V). Предпочтительно оснований не добавляют. Предпочтительными являются соединения формулы (V), где X1 и Х2 представляют собой галоген, предпочтительно хлор или бром, особенно предпочтительные X1 и Х2 являются одинаковыми и наиболее предпочтительные X1 и Х2 оба представляют собой хлор.

Реакцию (б) обычно осуществляют в инертной атмосфере и в присутствии инертного, органического растворителя, предпочтительно в смеси изопропилацетата и диметилформамида. Температуру предпочтительно поддерживают от около 15° до около 45°С и наиболее предпочтительно от около 20° до около 35°С. Подходящими дегидратирующими агентами являются галогениды (галогеналкилен)диалкиламмония, где алкил или алкилен представляет собой предпочтительно линейную углеродную цепь с 1-4 атомами углерода, наиболее предпочтительно метил или метилен, и галоген представляет собой хлор, бром или йод, наиболее предпочтительно хлор. Наиболее предпочтительным в качестве дегидратирующего агента является реагент Вильсмейера, то есть хлорид (хлорметилен)диметиламмония. Предпочтительно используют от 2 до 20% молярный избыток дегидратирующего агента. Впоследствии избыток реагента Вильсмейера может быть разрушен добавлением небольшого количества воды.

Реакцию (в) обычно осуществляют в инертной атмосфере, в соответствии с чем полученный реакционный продукт со стадии (б) добавляют к раствору или суспензии соединения амина формулы (VI) в инертном органическом растворителе, предпочтительно в 2-бутаноне, ацетоне, ацетонитриле или диметилформамиде. Температуру предпочтительно поддерживают от около 5° до около 60°С и наиболее предпочтительно от около 10° до около 35°С. Предпочтительно используют каталитическое количество (например, от 1 до 10%, предпочтительно около 5%) йодида калия. Амин формулы (VI) используют в 5-35% молярном избытке, предпочтительно в 10-25% молярном избытке. Обычно основанием, используемым в количестве от 2 до 10 эквивалентов, предпочтительно около 5,5 эквивалентов, может быть карбонат щелочного металла или NaOH, предпочтительно Na2CO3 или К2CO3 и наиболее предпочтительно К2СО3.

Выделение (г) обычно включает фильтрование реакционной смеси, удаление растворителей при пониженном давлении и перекристаллизацию сырого продукта из растворителя, содержащего органическое или неорганическое основание. В предпочтительном варианте осуществления растворитель содержит N-основание, например, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, тетраметилгуанидин, N(C4H9)3, N(С2Н5)3, изобутилморфолин или тетраметилпиперидин.

Соединения формулы (I) могут существовать в "форме свободного основания" или в форме кислотной аддитивной соли. Формы соли могут быть получены из "формы свободного основания" известным способом и аналогичным ему. Кислотные аддитивные соли могут быть, например, солями с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Хотя предпочтительными кислотными аддитивными солями являются гидрохлориды, могут также использоваться соли с метансульфоновой, серной, фосфорной, лимонной, молочной и уксусной кислотой.

"Алкил" и "алкоксигруппа" представляют собой линейную или разветвленную цепь, примерами которой являются изопропил и трет-бутил.

R предпочтительно представляет собой а) или в) как определено выше.

R1 предпочтительно представляет собой пиридинильную или пиримидинильную или пиперазинильную группу, необязательно замещенную как определено выше. R1a предпочтительно представляет собой водород. R2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный фенил или адамантил. R3 предпочтительно представляет собой незамещенный фенил. R4 предпочтительно представляет собой алкоксигруппу как определено выше. R5 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный алкил как определено выше, m предпочтительно имеет значение 2, n предпочтительно имеет значение 1 или 2, особенно 2, p предпочтительно имеет значение 2 или 3, особенно 3.

Пиридинил предпочтительно представляет собой пиридин-2-ил; предпочтительно он является незамещенным или монозамещенным, предпочтительно в 5-положении. Пиримидинил предпочтительно представляет собой пиримидин-2-ил. Он является предпочтительно незамещенным или монозамещенным, предпочтительно в 4-положении. Предпочтительными заместителями для пиридинила и пиримидинила являются галоген, циано и нитрогруппа, особенно цианогруппа.

Когда заместитель замещен, фенил предпочтительно является монозамещенным; предпочтительно он замещен галогеном, предпочтительно хлором, или метоксигруппой. Он предпочтительно замещен во 2-, 4- и/или 5-положении, особенно в 4-положении.

3-12)Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопентил или циклогексил. Когда он является замещенным, предпочтительно он замещен гидроксиметилом. (С2-4)Алкоксигруппа предпочтительно имеет 1 или 2 атома углерода, особенно представляет собой метоксигруппу. (С1-8)Алкоксигруппа предпочтительно имеет 3 атома углерода, особенно представляет собой изопропоксигруппу. Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром, особенно хлор. (C1-8)Алкил предпочтительно имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 или от 3 до 5, особенно 2 или 3 атома углерода, или метил. (С1-4)Алкил предпочтительно представляет собой метил или этил, особенно метил. (С1-3)Гидроксиалкил предпочтительно представляет собой гидроксиметил.

[3.1.1]Бициклическая карбоциклическая группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой бицикло[3.1.1]гепт-2-ил, необязательно дизамещенный в 6-положении метилом, или бицикло[3.1.1]гепт-3-ил, необязательно тризамещенный одним метилом во 2-положении и двумя метальными группами в 6-положении. [2.2.1]Бициклическая карбоциклическая группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой бицикло[2.2.1]гепт-2-ил.

Нафтил предпочтительно представляет собой 1-нафтил. Циклогексен предпочтительно представляет собой циклогекс-1-ен-1-ил. Адамантил предпочтительно является незамещенным или замещенным одним или несколькими, например, 2 заместителями, 1- или 2-адамантил. Предпочтительные заместители выбраны из алкила, -OR10 или -NR11R12; где R10, R11 и R12 независимо представляют собой водород, алкил, С1-8алканоил, карбамил или -CONR13R14; где R13 и R14 независимо представляют собой алкил, незамещенный или замещенный арил, и где один из R13 и R14 дополнительно представляет собой водород или R13 и R14 вместе представляют собой С2-7алкилен.

Пирролидинильная или пиперидинильная группа, необязательно замещенная как определено выше, предпочтительно представляет собой пирролидин-3-ил или пиперидин-4-ил. Когда она является замещенной, предпочтительно она является N-замещенной.

Самыми предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I),

в которой

R представляет собой R2(CH2)n- и R2 представляет собой замещенный адамантил; и

n имеет значение 0, 1, 2 или 3; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

Предпочтительной группой является группа указанных выше соединений формулы (I), где заместитель в адамантиле связан с третичным атомом углерода.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы

или

где R' представляет собой гидрокси, С1-7алкоксигруппу, C1-8-алканоилоксигруппу, или R′′′R′′′′N-C(O)O-, где R′′′ и R′′′′ независимо представляют собой С1-7алкил или фенил, который является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из С1-7алкила, С1-7алкоксигруппы, галогена и трифторметила, и где R′′′ дополнительно представляет собой водород; или R′′′ и R′′′′ вместе представляют собой С3-6алкилен; и R′′ представляет собой водород; или R′ и R′′ независимо представляют собой C1-7-алкил; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (IA), где R′ представляет собой гидрокси и R′′ представляет собой водород, в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли. Это соединение также известно как пирролидин, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S) или LAF237.

Предпочтительным соответствующим амином является соединение формулы (VI)

где предпочтительные R являются такими же, как определено в формуле (I), особенно R представляет собой R2(CH2)n- и R2 представляет собой замещенный адамантил, особенно как определено выше; и

n имеет значение 0, 1, 2 или 3; в форме свободного основания или в форме кислотной аддитивной соли.

Соединения формулы (I) существуют в форме оптически активных изомеров или стереоизомеров и могут быть разделены и получены обычными методами, однако описанный выше способ способен привести к получению соединений формулы (I) с высокой (по крайней мере 95%) энантиомерной чистотой N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина.

Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, полученная в соответствии с описанным выше способом, в которой от 95% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, особенно в которой от 98% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и предпочтительно в которой от 98% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и очень предпочтительно в которой от 99% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, например к фармацевтической композиции, содержащей N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, в которой от 95% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, предпочтительно в которой от 95% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 5% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, наиболее предпочтительно в которой от 98% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 2% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, и очень предпочтительно в которой от 99% до 99,99% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,01% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин. Предпочтительным примером является композиция, например фармацевтическая композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, в которой от 99% до 99,5% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 1% до 0,5% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, или в которой от 99,2% до 99,9% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин и от 0,8% до 0,1% составляет N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин.

Другим объектом настоящего изобретения является композиция N-(N'-замещенного глицил)-2(S)-цианопирролидина и/или N-(N'-замещенного глицил)-2(R)-цианопирролидина, полученная в соответствии с описанным выше способом.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к композиции, содержащей N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-циaнoпиppoлидин и/или N-(N'-замещенный глицил)-2(R)-цианопирролидин, где единственными побочными продуктами являются неорганические соли, предпочтительно полученные в соответствии с описанным выше способом.

Настоящее изобретение также относится к:

i) фармацевтической композиции, содержащей

а) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и

б) по крайней мере один N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин, полученный в соответствии с описанным выше способом,

ii) фармацевтической композиции, содержащей

а) один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, и

б) по крайней мере один N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин, и

в) от 0,00001% до 5% по массе по крайней мере одного галогенида (галогеналкилен)диалкиламмония, предпочтительно хлорид хлорметилен)диметиламмония.

Предпочтительно N-(N'-замещенный глицил)-2(S)-цианопирролидин получен в соответствии с описанным выше способом.

Предпочтительными N-(N'-замещенными глицил)-2(S)-цианопирролидинами являются соединения, описанные как предпочтительные соединения в описанном выше способе.

Примеры

Пример 1

Получение пирролидина, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S):

Стадия (а)

В 1500 мл реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 212 г изопропилацетата и 19,8 г диметилформамида. В реакторе создавали инертную атмосферу. При ВТ (внутренней температуре) 15°С добавляли 125 г хлорацетилхлорида в течение 15 мин, после окончания добавления ВТ доводили до около 15°С и добавляли раствор 110 г L-пролинамида в 304 г диметилформамида в течение 1 ч. Горлышко, в которое производили добавление, промывали 18 г изопропилацетата. Реакционную смесь нагревали до ВТ около 35°С в течение 1,5 ч.

Стадия (б)

После охлаждения до около 15°С порциями добавляли 142 г реагента Вильсмейера. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при ВТ около 25°С. При максимальной ВТ 25°С 4 добавляли 4 г воды.

Стадия (в)

В 4,5 л реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 733 г карбоната калия, 194 г 3-гидроксиаминоадамантана, 8,0 г йодида калия и 880 г 2-бутанона. Суспензию нагревали до около 35°С. При этой температуре в течение 1,5 ч добавляли 937 г раствора со стадии б) (сырой (S)-1-хлорацетил-пирролидин-2-карбонитрил). Горлышко, в которое производили добавление, промывали 20 г 2-бутанона. После перемешивания еще в течение 1 ч суспензию нагревали до около ВТ 70°С в течение 30 мин. Теплую суспензию отфильтровывали и остаток на фильтре промывали три раза 331 г теплого 2-бутанона. Фильтрат концентрировали при ТР (температура рубашки) 60°С при пониженном давлении (около 20 мбар).

Стадия (г)

При ТР около 60°С добавляли 8,8 г 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и 44 г изопропанола и перемешивали в течение 30 мин при ВТ около 60°С. Полученную суспензию охлаждали до ВТ около 40°С и при ТР 40°С добавляли 814 г трет-бутилметилового эфира. Суспензию охлаждали до ВТ около 20°С и перемешивали по крайней мере в течение 2 ч при этой температуре, затем охлаждали до около -10°С - 0°С, перемешивали в течение 1 ч и отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали два раза 168 г холодной смеси (около -10°С) 1:1 (об.:об.) изопропанола и трет-бутилметилового эфира. Сырой продукт (247 г) сушили при пониженном давлении при ТР около 55°С.

Пример 2

Очистка пирролидина, 1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-, (S).

В 750 мл реактор, оборудованный механической мешалкой, загружали 199 г сырого 1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила), 800 г 2-бутанона. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником (ТР 95°С) и перемешивали в течение 15 мин. Смесь отфильтровывали в теплый (ТР 75°С) реактор, остаток на фильтре промывали 80 г 2-бутанона. ВТ доводили до 70°С и добавляли 0,18 г (1-[(3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрила), суспендированного в 6 г 2-бутанона. Полученную суспензию перемешивали в течение 30 мин, охлаждали до ВТ 50°С в течение 2 ч, затем до 30°С в течение 1 ч и наконец до 0°С в течение 1 ч и перемешивали в течение 1 дополнительного часа. После этого суспензию отфильтровывали и сырой продукт промывали два раза холодной (0°С) смесью 60,4 г 2-бутанона и 55,5 г трет-бутилметилового эфира. Продукт сушили при пониженном давлении при ТР около 55°С. Температура плавления 148°С.

Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 407.
10.01.2013
№216.012.1775

Мутантные антигены gas57 и антитела против gas57

Группа изобретений относится к медицине, в частности, к получению мутантного антигена GAS57, содержащего аминокислотную модификацию в двух или более положениях аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аминокислот D151, Н279 и S617, где указанные положения аминокислот пронумерованы...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471497
Дата охранного документа: 10.01.2013
10.01.2013
№216.012.18a1

[(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений

Изобретение относится к соединениям в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, выбранных из группы, включающей: (4S,5R)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471797
Дата охранного документа: 10.01.2013
27.01.2013
№216.012.1ea2

Лечение туберозного склероза

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина для лечения почечной ангимиолипомы, лимфангиолейомиоматоза, субэпендимальной астроцитомы и/или астроцитомы гигантоцитов и фармацевтической композиции на его основе....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002473343
Дата охранного документа: 27.01.2013
10.02.2013
№216.012.22de

Органические соединения

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает изделие, которое проявляет фармакологическую эффективность не только против бактерий и вирусов, но и против грибов, водорослей и простейших, или эффективность в любом процессе дезинфекции, содержащее носитель и макромер, присоединенный к...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002474428
Дата охранного документа: 10.02.2013
20.02.2013
№216.012.25f4

Способ получения фармацевтической композиции

Способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что смешивают агонист рецептора S1P - 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль с сахарным спиртом, размалывают и/или гранулируют смесь, смешивают размолотую и/или гранулированную смесь...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475236
Дата охранного документа: 20.02.2013
20.02.2013
№216.012.25f5

Предназначенная для перорального применения фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция, пригодная для перорального введения, содержит агонист рецептора S1P и маннит, причем эта композиция представляет собой твердую дозированную форму. Маннит имеет удельную площадь поверхности одной частицы от 1 до 7 м/г, а агонист рецептора S1P выбирают из...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475237
Дата охранного документа: 20.02.2013
20.02.2013
№216.012.26f8

Менингококковые полипептиды fhbp

Изобретение относится к области биохимии. Представлен полипептид, состоящий, по существу, из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 23 для вызывания иммунного ответа у млекопитающего против менингококковых бактерий. Представлена нуклеиновая кислота, кодирующая данный полипептид....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475496
Дата охранного документа: 20.02.2013
10.03.2013
№216.012.2dec

Стабилизированные полипептиды инсулиноподобного фактора роста

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению модифицированных белков IGF-1, и может быть использовано в медицине. Сконструирован полипептид, содержащий человеческий белок-предшественник IGF-1, в котором аминокислоты G1, Р2 и ЕЗ удалены в результате делеции или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477287
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.04.2013
№216.012.3223

Органические соединения

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической комбинации агониста рецептора S1P с сопутствующим агентом для лечения демиелинизационных заболеваний за исключением неврита зрительного нерва. В предложенной фармацевтической комбинации агонистом рецептора S1P является...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478378
Дата охранного документа: 10.04.2013
10.04.2013
№216.012.3229

Курс лечения с использованием агониста рецептора s1p

Изобретение относится к применению 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (FTY720) для лечения аутоиммунной болезни или расстройства, где доза FTY720 в течение начального периода 4-х суток составляет 0,5 мг/1 мг/1,5 мг/2 мг...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002478384
Дата охранного документа: 10.04.2013
+ добавить свой РИД