СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТАЛОЦИАНИНА ЦИНКА

Изобретение относится к области органической химии, а именно к синтезу фталоцианина цинка (PcZn) высокой степени чистоты, который может быть использован, в частности, в качестве фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии или в составе липосомальной композиции [Igele U., Schieweck К.., Kessler R., van Hoogevest P., Capraro H.G. J.Pharm.Sci., 1995, vol.84, р.166], или как исходное вещество для получения его гидрофильных производных (Патент РФ № 2.181.736 (2002); МПК 7 С 09 В 47.24, бюл. 2002, № 12).

Описанные в литературе методы синтеза PcZn не технологичны и не позволяют получать высокочистый продукт. Так, в синтезе, проходящем при нагревании фталонитрила с цинковой пылью при 260-270°С [Barlett P.A., Dent C.E., Linstead R.P., J.Chem.Soc., 1936, р.1719], образуется PcZn, содержащий, судя по определенному нами коэффициенту молярной экстинкции (ε=2.25×10⁵ л/(моль×см); лит данные ε=2.85×10⁵ л/(моль×см) в пиридине [Lever A.B.P., Adv.Inorg.Chem.Radiochem., 1965, vol.7, p.27-114]), около 80% основного вещества. После рекомендуемой авторами очистки путем переосаждения из серной кислоты содержание основного вещества увеличивается лишь до 90% (ε=2.54×10⁵ л/(моль×см)), что недостаточно для его применения в медицинской практике.

Известен другой способ получения PcZn с использованием фталонитрила, солей цинка и гексаметилдисилазана [Uchida M., Tanaka Н., loshiyama H., Reddy P.Y., Nakamura Sh., Tory T. Synlett, 2002, №10, р.1649]. Полученный этим методом PcZn имеет коэффициент молярной экстинкции ε=2.45×10⁵ л/моль×см, что соответствует содержанию в нем основного вещества 87%. Рекомендуемая авторами очистка путем экстракции в приборе Сокслета не технологична в производстве.

Наиболее близким техническим решением (прототипом) предлагаемого изобретения является метод получения PcZn взаимодействием фталонитрила с солями цинка в алифатических спиртах в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (ДБН) [Tomada H., Saito S., Ogawa S. Chem.Lett., 1980, p.1277]. Поскольку спирты являются плохими растворителями используемых по этому способу реагентов, нужно использовать их значительное количество (˜40 мл на 1 г продукта), что связано с использованием громоздкой аппаратуры и регенерацией больших количеств растворителей. Кроме того, использование ДБУ и ДБН значительно увеличивает цену продукта.

Таким образом, недостатками описанного способа являются его нетехнологичность и неэкономичность.

Задача предлагаемого изобретения - изыскание способа получения PcZn, который бы обеспечивал получение продукта высокой степени чистоты при одновременной технологичности и экономичности процесса.

Для решения этой задачи предлагается способ получения PcZn, заключающийся в нагревании соли цинка с фталонитрилом в апротонных диполярных растворителях в присутствии N,N-диалкиланилинов, N,N-диалкилэтаноламинов или триалкиламинов (например, трибутиламина) в качестве третичных аминов. В качестве солей предпочтительно используют ацетат или хлорид цинка. В качестве апротонных диполярных растворителей могут быть использованы, например, диметилформамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидон.

Процесс проводят нагреванием смеси вышеперечисленных реагентов при 115-130°С в течение 4-6 часов, осадок отфильтровывают, промывают метанолом и/или разбавленной соляной кислотой, водой и сушат. Готовый PcZn получают в виде кристаллического порошка с бронзовым блеском; коэффициент молярной экстинкции в пиридине ε=(2.77-2.82)×10⁵ л/(моль×см) (что соответствует содержанию основного вещества 97-98%).

Высокая степень чистоты PcZn достигается, вероятно, благодаря предлагаемому нами совместному применению указанных третичных аминов с апротонными диполярными растворителями, при котором в растворе удерживаются побочные продукты и создаются условия выделения чистых кристаллов продукта, с поверхности которых легко смываются примеси.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1

Смесь 2.9 г (0.0226 моль) фталонитрила, 1 г (0.0045 моль) ацетата цинка дигидрата, 3.9 мл N,N-диметиламиноэтанола и 3 мл диметилсульфоксида нагревают при температуре 115-122°С в течение 5 часов. Массу фильтруют, осадок промывают метанолом, сушат и получают 1.83 г PcZn (69.5% относительно ацетата цинка или 56.1% относительно фталонитрила). Электронный спектр поглощения в пиридине, λ_max, нм (ε, л/(моль×см)): 672 (2.80×10⁵).

Пример 2

Смесь 0.97 г (0.00757 моль) фталонитрила, 0.30 г (0.00136 моль) ацетата цинка дигидрата, 1.5 мл N,N-диэтиланилина и 1 мл диметилформамида нагревают при температуре 120-125°С в течение 5 часов. Массу фильтруют, осадок промывают метанолом, 10%-ной соляной кислотой, водой, сушат и получают 0.53 г PcZn (48.6%). Электронный спектр поглощения в пиридине, λ_max; нм (ε, л/(моль×см)): 672 (2.82×10⁵).

Пример 3

Смесь 0.97 г (0.00757 моль) фталонитрила, 0.34 г (0.00155 моль) ацетата цинка дигидрата, 1.5 мл трибутиламина и 1.5 мл диметилсульфоксида нагревают при температуре 120-122°С в течение 4 часов. Массу фильтруют, осадок промывают метанолом, сушат и получают 0.54 г PcZn (49,5%). Электронный спектр поглощения в пиридине, λ_max, нм (ε, л/(моль×см)): 672 (2.80×10⁵).

Пример 4

Смесь 0.97 г (0.00757 моль) фталонитрила, 0.34 г (0.00155 моль) ацетата цинка дигидрата, 1,5 мл N,N-диметиламиноэтанола и 1,5 мл N-метилпирролидона нагревают при температуре 115-120°С в течение 5 часов. Массу фильтруют, осадок промывают метанолом, сушат и получают 0.73 г PcZn (67,2%). Электронный спектр поглощения в пиридине, λ_max нм (ε, л/(моль×см)): 672 (2.80×10⁵).

Таким образом, предлагается технологичный метод синтеза PcZn, позволяющий получить продукт с содержанием основного вещества 97-99% с использованием дешевых реагентов, при малых расходных коэффициентах растворителей и без применения сложных приемов очистки.