Результат интеллектуальной деятельности: ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО, ЯВЛЯЮЩЕЕСЯ СЫРЬЕМ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА СКОРОПОМОЩНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ НИТРОГЛИЦЕРИНА, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственного вещества, являющегося сырьем для производства скоропомощных препаратов на основе нитроглицерина.

Известны сублингвальные таблетки нитроглицерина [1], содержащие нитроглицерин, глюкозу, сахарозу, картофельный крахмал при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Нитроглицерин 1,49-1,84

Глюкоза 30,41-37,17

Сахароза 29,43-36,59

Крахмал 28,07-34,31

Там же известен способ получения вышеуказанного лекарственного средства, в соответствии с которым раствор нитроглицерина в этаноле смешивают с глюкозой, сахарозой и крахмалом, увлажняют спиртом до получения пластической массы, а затем втирают вручную в систему многочисленных цилиндрических отверстий в пластмассовой пластине тритурационной машины. Далее с помощью пуансонов выдавливают образующиеся цилиндрические гранулы на лотки и передают их на сушку.

Структура полученной таблетмассы представлена на фиг.1, где обозначено: 1, 2 - наполнитель (глюкоза, сахароза), 3, 4 - разрыхритель (крахмал), 5 - активное вещество - нитроглицерин.

Как видно из представленной схемы, нитроглицерин неравномерно распределен по поверхности не только глюкозы, но и остальных составляющих таблетмассы.

Недостатком данного антиангинального средства является различное по силе фармакологическое действие отдельных таблеток и, как следствие, возможность осложнений в виде головной боли, головокружения, понижения артериального давления [2]. Эти явления связаны не только с фармакологическим действием нитроглицерина, но и несовершенством лекарственной формы и технологического процесса получения таблеток тритурационным способом. Таблетки, полученные вручную втиранием пластичной массы глюкозы, увлажненной раствором нитроглицерина, в систему многочисленных отверстий полимерной пластины, отличаются от прессованных на промышленных роторных таблетпрессах меньшей твердостью, прочностью и, как следствие, значительными отклонениями по массе и содержанию действующего. Поэтому тритурационные таблетки нитроглицерина не соответствуют требованиям фармакопеи и исключаются из медицинского применения несмотря на то, что имеют ряд преимуществ перед более современными лекарственными формами, например капсулами с раствором нитроглицерина в масле.

Также недостатком известного способа является то, что технологические операции приготовления таблетмассы должны проходить непрерывно, недопускается какая либо возможность хранения и транспортировки промежуточного вещества - нитроглицерина, смешанного с глюкозой.

Известно антиангинальное лекарственное средство [3], содержащее нитроглицерин, глюкозу и крахмал, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит лактозу и стеариновую кислоту и/или стеарат кальция или магния, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Нитроглицерин 0,6-0,89

Глюкоза 5,24-70,72

Лактоза 23,07-85,42

Крахмал 5,0-8,13

Стеариновая кислота и/или стеарат кальция или магния 0,2-1,0

Там же известен способ получения данного антиангинального лекарственного средства, включающий подготовку сырья, получение массы для таблетирования последовательно увлажнением глюкозы раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе, сушкой полученной массы и смешением с лактозой, увлажнением этой смеси раствором крахмального клейстера, сушкой, сухой грануляцией, опудриванием массы и таблетированием на роторном таблетпрессе.

При этом увлажнение глюкозы раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе проводят в соотношении компонентов, рассчитанном на получение концентрации нитроглицерина в сухой смеси с глюкозой 1-12 мас.%. В качестве полярного органического растворителя используют спирт. В процессе получения массы для таблетирования используют 3-10%-ный раствор крахмального клейстера. Массу для таблетирования сушат до влажности 1-5,5%.

Описанный способ позволяет заменить трудоемкий и непроизводительный тритурационный способ производства на таблетирование промышленными роторными таблетпрессами.

Структура полученной таблетки представлена на фиг.2, где обозначено: 1 - наполнитель (глюкоза, лактоза), 2 - разрыхритель (крахмал), 3 - связующее(крахмал), 4 - технологические добавки (стеариновая кислота и/или стеарат кальция или магния), 5 - активное вещество-(нитроглицерин), 6 - композиция наполнителя и активного вещества (нитроглицерин с глюкозой).

Как видно из представленной схемы, основная часть нитроглицерина связана с глюкозой, но проникновение нитроглицерина в глюкозу не полное, а только в поверхностные слои. Часть нитроглицерина неравномерно распределена в таблетмассе в свободном виде.

Предлагаемое средство хотя и обладает рядом преимуществ перед тритурационным таблетками, однако полностью не устраняют их недостатки, поскольку введение нитроглицерина в виде спиртового раствора не обеспечивает равномерное распределение и стабилизацию активного вещества в массе таблетки. Поэтому при хранении возможна миграция нитроглицерина как между таблетками, так и в материал упаковки. В результате в процессе хранения образуются таблетки с различным содержанием нитроглицерина и, как следствие, с различным фармакологическим действием.

Известному способу присущи следующие недостатки.

При использовании этилового спирта в качестве растворителя при выпаривании выкристаллизовывается растворенная глюкоза, в результате получается субстанция с неоднородно распределенным нитроглицерином и, следовательно, нестабильная во времени. Операция получения смеси нитроглицерина и глюкозы является непосредственно операцией приготовления таблетмассы - полученные порошки немедленно направляются на механическое смешение с остальными компонентами и грануляцию. Не допускается хранение и транспортировка смеси нитроглицерина и глюкозы.

Описанные недостатки обусловлены следующим.

Нитроглицерин, с одной стороны, является фармакологически активным вещество, а с другой стороны, бризантным взрывчатым веществом. Производители нитроглицерина поставляют его на фармацевтические предприятия, выпускающие скоропомощные препараты, в виде технического 4% раствора нитроглицерина в этиловом спирте. Данная схема имеет ряд существенных недостатков:

- этиловый спирт является легковоспламеняющейся жидкостью и, следовательно, перевозка и использование в производстве спиртового раствора нитроглицерина требуют специальных мер безопасности;

- в связи с тем, что этиловый спирт обладает высокой летучестью, при перевозке и производстве не исключена возможность выделения чистого нитроглицерина, поэтому раствор нитроглицерина в этиловом спирте относится по классу к взрывчатым веществам;

- технологический процесс изготовления таблеток включает операцию удаления растворителя, при которой, во-первых, безвозвратно теряется до 25% активного вещества - нитроглицерина и, во-вторых, происходит его неравномерное перераспределение по таблетмассе, что в конечном итоге ухудшает качество готовых таблеток;

- производство раствора нитроглицерина в этиловом спирте не удовлетворяет фармацевтическим требованиям к производствам активных лекарственных веществ.

Задачей, решаемой настоящим изобретением, является создание лекарственного вещества, являющегося сырьем для производства скоропомощных препаратов на основе нитроглицерина, удовлетворяющего следующим требованиям:

- вещество должно быть взрывобезопасным;

- вещество должно быть порошкообразным;

- не должно наблюдаться экссудации нитроглицерина.

Поставленная задача достигается тем, что разработано порошкообразное лекарственное вещество “Нитроглицерин с глюкозой”, содержащее активное вещество - композицию нитроглицерина с глюкозой, в котором активное вещество представляют собой кристаллическую структуру глюкозы, поры которой заполнены нитроглицерином, с распределением нитроглицерина по глубине кристалла глюкозы с обеспечением в общей массе лекарственного вещества концентрации нитроглицерина в веществе от 2 до 13 мас.%. Данное содержание обеспечивает максимальную концентрацию нитроглицерина в лекарственном средстве. При увеличении содержания нитроглицерина наблюдается его экссудации на поверхность кристаллов глюкозы, что нивелирует все положительные свойства лекарственного вещества.

При этом нитроглицерин был сорбирован глюкозой в среде этилацетата, или бутилацетата, или амилацетата. Выбор данных растворителей обусловлен тем, что в них ничтожно мала растворимость глюкозы, а следовательно, при производстве ЛС не происходит перекристаллизация глюкозы с образованием чистых кристаллов. Сыпучесть порошкового ЛС не менее 0.4 г/с обуславливает эффективное смешение штатными смесителями с другими сыпучими компонентами при производстве таблетированной формы.

Полученное вещество имеет структуру, изображенную на фиг.3, где обозначено: 1 - наполнитель: лактоза, глюкоза, маннитол, сахароза; 2 - разрыхлитель: крахмал, микрокристаллическая целлюлоза; 3 - связующее: крахмал, поливинилпирролидон, полиэтиленглюколь; 4 - технологические добавки: стеарат кальция.

Поставленная задача также достигается за счет способа получения лекарственного вещества “Нитроглицерин с глюкозой”, включающего подготовку сырья, сорбирование глюкозы раствором нитроглицерина в полярном органическом растворителе, сушку полученной массы, при котором сорбцию нитроглицерина глюкозой проводят в среде этилацетата, или бутилацетата, или амилацетата в статическом состоянии и при перемешивании, далее осуществляют отгонку с использованием вакуума, обеспечивающего кипение растворителя, удаление остаточного растворителя, после чего проводят стабилизацию сухой массы при перемешивании.

Операцию отгонки растворителя осуществляют при температуре не более 50°С и остаточном давлении 30-80 мм рт.ст. При данных условиях, с одной стороны, обеспечивается удаление растворителя в режиме кипения, а с другой стороны, не происходит потеря нитроглицерина за счет испарения.

Стабилизацию сухой массы при перемешивании проводят в гравитационных или инерционных смесителях, что обуславливает стабилизацию в количестве не менее 2 кг.

Пример реализации изобретения

Процесс получения лекарственного средства “Нитроглицерин с глюкозой” осуществляют в ротационном испарителе.

Основные операции проводят в следующей последовательности:

- на технических весах берут навеску глюкозы и загружают через воронку в чистую 0,5-10-литровую колбу;

- колбу закрепляют на вращающейся части редуктора;

- с использованием вакуума загружают навеску 4-20%-ного раствора нитроглицерина в этилацетате и этилацетата (промывка системы подачи для обеспечения безопасности процесса);

- проводят перемешивание содержимого 10-15 мин при комнатной температуре (10-50 об/мин);

- после окончания перемешивания устанавливают в системе остаточное давление 30-80 мм рт.ст. и проводят отгонку при температуре водяной бани 30-60°С до прекращения конденсации этилацетата;

- проводят провялку при комнатной температуре путем удаления этилацетата из слоя лекарственного средства (1-3 см) в ламинарном потоке воздуха до исчезновения запаха этилацетата, но не менее 6 час;

- отбирают пробу на анализ.

Источники информации

1. Муравьев И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1971. - С. 612.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Минск: Беларусь, 1987. - Ч. 2. - 360 с.

3. Патент России № 2145878, МПК А 61 К 47/36.