Средство, стимулирующее репарацию тканей при термических ожогах

Изобретение относится к медицине и фармации и касается средств и композиций растительного происхождения, стимулирующих в поврежденной коже процессы посттравматической репарации тканей, и может быть использовано в комбустиологии, дерматологии при лечении термических ожогов.

Проблема послеожоговой регенерации кожи имеет большое медико-социальное значение в связи со значительной распространенностью ожогового травматизма, сложностью патогенеза ожоговой травмы, а также высоким уровнем летальности и инвалидизации пострадавших (В.И. Альбанова Дерматология. Первая помощь при поражениях кожи. -М.: «Издательство БИНОМ», 2010, с. 55, 56 - 128 с; Бутко Я.А. Ожоги кожных покровов: классификация и методы лечения [Электронный ресурс] / Я.А. Бутко, О.В. Ткачева // Провизор. - 2008. - №2). В условиях ожогового поражения происходят деструктивные преобразования слоев кожи, нарушение кислотно-щелочного равновесия и синтеза белков, что приводит к некрозу тканей, экссудативным реакциям, образованию грануляционной ткани. Степень и состояние ожоговой раны во многом определяет последующую динамику развития ожоговой травмы и характер лечения.

В терапии больных с термическими ожогами кожи применяется множество различных средств фармакотерапии (Сидельская У.Ю. Сравнительная характеристика способов лечения животных с термическими ожогами. Международный научно-исследовательский журнал. 2017. №8-2 (62). С. 30-34.; Алексеев, А.А. Местное консервативное лечение ожогов. Рекомендации для врачей / А.А. Алексеев, А.Э. Бобровников. - М.: Медицинское информационное агентство, 2015. - 142 с.). В состав многих препаратов консервативного лечения ожогов входят синтетические химические соединения, вызывающие побочные эффекты и аллергические реакции (В.В. Привольнев Выбор препарата для местного лечения инфицированных ран//Раны и раневые инфекции. Журнал проф. Б.М. Костюченка, 2015, т.2, с. 14, 17; Е.В. Соколовский, Г.Н. Соколов, Применение препарата «Банеоцин» для ухода за раневой поверхностью после лазеродеструкции/Экспериментальная и клиническая дер-матокоеметология, 2004; 1: 54-57; Парамонов Б.А., Порембский Я.О., Яблонский В.Г. Ожоги: руководство для врачей. - СПб.: Спецлит, 2000. - 488 с.). Длительное использование некоторых из них вызывает локальные и системные нарушения иммунитета, нейрорегуляторные изменения, а также бактериальные осложнения, что способствует затяжному течению патологического процесса. Наряду с этим у ряда пострадавших развивается гиперчувствительность к компонентам препарата. В этой связи предлагается поиск и разработка эффективных лекарственных средств коррекции дефектов кожи после термических ожогов, характеризующихся высокой безопасностью.

В коррекции ожоговых поражений эффективное применение находят препараты из компонентов растительного происхождения (RU 2325175 от 27.05.2011, KZ 11695 А от 15.07.2007, RU 2248198 от 20.03.2005, RU 2209074 от 2003 г., RU 2240780 от 27.11.2004, RU 2110272 от 10.05.1998, RU 2070054 от 10.12.1996, RU 1836096 от 23.08.1993). Препараты, созданные на Основе растительного сырья, характеризуются уникальным химическим составом, широким спектром действия, отсутствием токсичности и побочных эффектов, эффективностью при пролонгированном применении, доступностью по критериям ресурсообеспечения и возобновляемости. Однако несмотря на высокую эффективность указанных выше средств, общим недостатком является наличие в составе большого числа растительных экстрактов разного рода, что само по себе может вызвать местно-раздражающий эффект, инициировать аллергический ответ и осложнить течение восстановления ожоговой травмы. Кроме того, содержание в указанных средствах вазелина и ланолина определяет появление аллергических реакций, провоцирует раздражение кожи, а также увеличивают липкость композиции и закупорку пор, способствуя ухудшению метаболических процессов в коже. Растительные масла, присутствующие в составе, определяют необходимость соблюдения особых условий хранения, ограничивают срок годности и пролонгированное использование препарата. Кроме того, при окислении растительных жиров в процессе гидролиза образуются перекисные соединения, альдегиды, вызывающие аллергические реакции и раздражение раневой поверхности.

Учитывая разностороннюю эффективность биостимуляторов репаративных процессов, применение их именно для лечения термических ожогов кожи не может в полной мере обеспечить все характерные для послеожоговой регенерации преобразования во всех фазах раневого процесса: отторжение струпа, нормализация микроциркуляции и трофики в поверхностных слоях кожи, коррекция деструктивных преобразований в коже, уменьшение размеров ожоговой раны и ускорение сроков заживления.

Наряду с поверхностными деструктивными первичными изменениями тканей, при термических ожогах происходит вторичное повреждение преимущественно в результате сосудистых нарушений в паранекротической зоне. Регенерация поврежденной кожи осуществляется за счет активации репаративных процессов, нормализации кожной иннервации и восстановления капиллярных сосудов в ране, что определяет важность разработки препаратов, одновременно оказывающих репаративное и ангиотропное действие.

Среди фитосредств коррекции нарушений кровообращения, в том числе и периферического, зарекомендовавших себя также в качестве противовоспалительных средств, наиболее известны препараты на основе биологически активных веществ растения Гинкго билоба. Растение Гинкго билоба (Ginkgo Biloba) - реликтовый вид отдела Голосеменные, источник редких биологически активных соединений, оказывающих полифункциональное влияние на регуляторные системы организма. Уникальный химический состав листоподобной хвои Гинкго билоба определяет спектр его биологических и физиологических свойств. Более 25% биологически активных веществ Гинкго билоба занимают биофлавоноиды - кверцетин, изорамнетин, кемпферол и флавоноидные гликозиды - гинкгетин, билобетин, мирицетин, а также тритерпеновые лактоны гингколид и билобалид - в концентрации 6-12%. Помимо вышеперечисленных компонентов в составе Гинкго билоба имеются конденсированные танины, органические и гинкголевые кислоты, полипренолы, азотистые основания, аминокислоты, воска, катехины, стероиды, карданолы и сахара.

В основе фармакологического действия экстракта листьев Гинкго билоба лежит его способность угнетать процессы свободно-радикального окисления, наблюдаемые при различных повреждениях тканей. Фермент суперок-сиддисмутаза, локализованный в листьях, защищает организм от кислородных радикалов и обуславливает антиоксидантный эффект Гинкго билоба. Благодаря антиоксидантным свойствам препараты на основе экстракта Гинкго билоба влияют на образование вазоактивных медиаторов и медиаторов воспаления, что обусловливает их способность улучшать кровообращение и оказывать противовоспалительное действие. Биологически активные вещества Гинкго билоба оказывают выраженное влияние на метаболические процессы в тканях, улучшая обмен веществ и оптимизируя энергетический обмен.

На фармацевтическом рынке представлены различные препараты на основе экстракта Гинкго двулопастного: «Нормавен» фирмы «Вертекс» Россия, «Гинкоум» фирмы «Эвалар» Россия, «Гинкго билоба» фирмы «Вита-лайн» США, «Танакан» фирмы «Бофур-Ипсен» Франция и др., предназначенные для комплексной терапии различных заболеваний, связанных с нарушением мозгового и периферического кровообращения. Вместе с тем, отсутствуют сведения о регенерирующих свойствах экстракта листьев Гинкго билоба, что диктует необходимость исследований в этом направлении с возможностью расширения спектра физиологической активности растения и, в этой связи, разработка средств на его основе для лечения термических ожогов.

Известно средство, выполненное в виде крем-бальзама для тела, (http://adonis.ru/catalog/lechebnaya_kosmetika/krem_balzam_tamba_pocle30) с противовоспалительным, увлажняющим, иммуностимулирующим, питающим действием и матирующим эффектом, с регулирующим воздействием на водно-жировой обмен кожных покровов. В его составе содержатся: экстракты Гинкго билоба, смородины черной, хвоща полевого, окопника, аралии манжурской, лилии белой, донника, петрушки, софоры японской, гибискуса, ксантановая камедь; масла: оливковое, зародышей пшеницы, семян моркови, персиковых косточек, расторопши, кокоса, пальмы, эфирные масла розы, нероли и герани, лецитин, вода очищенная, натриевая соль бензойной кислоты, а также экстракт из лечебной грязи озера Тамбукан. Недостатками средства являются: щелочная среда (рН - 8,4) Тамбуканской грязи, которая определяет влагоотталкивающее действие, проявляющееся подсушиванием и травмированием кожи с возможным развитием патологической микрофлоры; крем по своему компонентному составу не влияет на патогенез ожоговой травмы и должен применяться в комплексе с другими средствами; присутствие большого числа растительных экстрактов может инициировать аллергический ответ и усилить проявления ожоговой травмы.

Известна дерматологическая композиция на основе экстракта Гинкго билоба (RU 2361601 от 16.06.2005), в состав которой входят: экстракт Гинкго билоба (Ginkgo biloba), экстракт хмеля обыкновенного (Humulus lupulus), экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) и экстракт мирта (Mirtus), липофильный экстракт из японского перца (Zanthoxylum bungeanum) и эхинацеи узколистной (Echinacea angustifolia). Композиция проявляет благоприятное воздействие на кожу и обладает противовоспалительным, антибактериальным, противогрибковым и противозудным действием. Несмотря на эффективность указанного средства, основным его недостатком является то, что композиция не Предназначена Для коррекции ожоговых поражений кожи. Сложный состав композиции из разного рода растений и полученных на их основе растительных экстрактов может само по себе спровоцировать раздражающий эффект, инициировать выраженный аллергический ответ, замедлить процесс регенерации кожных покровов. Содержащийся липофильный экстракт из японского перца или эхинацеи узколистной, обогащенный изобутиламидами, выступающими в качестве местных обезболивающих средств, ингибирует локальную нервную проводимость, что может привести к дисбалансу нейрорегуляторных механизмов репарации поврежденного участка кожи. Кроме того, сложность технологии изготовления композиции, сезонная и климатическая зависимость сбора необходимых для экстрагирования растений, определенные трудности технологического процесса, диктуют значительные экономические затраты производства указанного средства.

Наиболее близким аналогом - прототипом заявляемого средства является косметическая композиция для ухода за кожей лица и тела в виде крема (RU 2589279 от 10.07.2016), содержащая в качестве действующего вещества экстракт Гинкго билоба в количестве 1,0-5,0 мас. %; в качестве масляной фазы - растительное масло, включая масло авокадо, в качестве структурообразующих элементов - цетеариловый спирт, глицерин, эмолент, в качестве биологически активных добавок - молочный компонент и экстракт меда, консерванты, отдушку и воду. Средство обеспечивает улучшенные потребительские свойства за счет легкости нанесения и распределения крема на коже, а также увеличивает увлажнение кожи и повышает лифтинг-эффект кожи, усиливает разглаживание морщин за счет усиления питающего, влагоудерживающего, антиоксидантного и регенерирующего действия композиции. Однако, недостатком является побочный эффект в виде аллергического действия композиции за счет наличия в составе парабенов, силиконов, красителей и минеральных масел.

Главной задачей заявляемого изобретения является расширение арсенала доступных в экономическом плане, удобных для практического применения препаратов на основе экстракта Гинкго билоба, инициирующих репаративные процессы в коже. Техническим результатом изобретения также является получение лечебно-косметической композиции с оптимальными технологическими и биофармацевтическими свойствами, а именно однородностью, хорошей намазываемостью, оптимальной условной вязкостью, коллоидной и термической стабильностью, тиксотропностью, допустимой массовой долей общей щелочи, оптимальным водородным показателем, а также пролонгированностью сроков хранения.

Задача решена тем, что согласно заявляемому изобретению, средство, стимулирующее репарацию кожи после термического ожога, включает в качестве фитоэкстракта - сухой экстракт листьев Гинкго билоба, а в качестве основообразующих компонентов - масло хлопковое, воск эмульсионный, спирт цетиловый, кислоту стеариновую, лецитин, а также консервант нипа-гин, воду дистиллированную, и выполнено в виде крема, где: экстракт листьев Гинкго билоба сухой 1,0-5,0; масло хлопковое 10,0-20,0; воск эмульсионный 3,0-5,0; кислота стеариновая 2,0-5,0; спирт цетиловый 1,0-4,0; лецитин 0,5-1,0; нипагин 0,1-0,5; вода дистиллированная - остальное.

В доступных источниках научно-технической и патентной литературы сведений о средстве, стимулирующем репарацию тканей, содержащем сухой экстракт листьев Гинкго билоба, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

При проверке патентоспособности заявленного изобретения установлено соответствие его условиям промышленной применимости, поскольку достигается высокое качество полученного средства и расширение спектра применения средств, созданных на основе экстрактов Гинкго билоба.

При проведении сопоставительного анализа установлено соответствие изобретения условиям изобретательского уровня, поскольку заявленное средство отличается от аналогов (RU 2361601 от 16.06.2005, RU 2589279 от 10.07.2016) внесением сухого экстракта листьев Гинкго билоба, а также Введением в качестве вспомогательных компонентов: масло хлопковое, воск эмульсионный, спирт цетиловый, кислота стеариновая и лецитин.

Заявляемое средство выполнено в виде мягкой лекарственной формы -крема. Это одна из традиционных форм для местного лечения ожогов, т.к. проста в использовании, безвредна и не обладает раздражающим действием. Более того, средство легко и безболезненно наносится на поврежденный участок и не травмирует кожу, а также создает барьер для проникновения инфекции и обеспечивает теплообмен тканей с окружающей средой, не допуская «парникового эффекта». В состав формы входят доступные и недефицитные материалы.

Применение определенных вспомогательных компонентов определяется следующими фактами, указывающими не только на положительные технологические характеристики применяемых вспомогательных компонентов, но и на фармакологический синергизм всех используемых в составе средства ингредиентов. Неоспоримым преимуществом масла хлопкового является высокое содержание токоферолов, фитостеролов, а также омега-6, омега-3 и ли-нолевой кислотой, которые способны усиливать антиоксидантные и регенераторные свойства активных компонентов. Воск эмульсионный и спирт цетиловый являются наиболее эффективными эмолентами, применяемыми в дерматологической практике. Эмульсионный воск растительного происхождения применяется для создания эмульсионных форм, способствует предотвращению потери влаги кожей, при этом является смягчающим ингредиентом, обладает выраженным противовоспалительным и бактерицидным действием. Чрезвычайно полезен для кожи, так как не только способствует устранению воспалений, усилению регенерации повреждений, но и покрывает поверхность кожи тонким и прочным, «дышащим» слоем, смягчая ее и предотвращая обезвоживание. Цетиловый спирт обладает рядом полезных качеств: является натуральным, потому как имеет природное происхождение и создается из растительного сырья; а также является прекрасным регулятором или стабилизатором вязкости и хорошим загустителем фармацевтических форм. Помимо этого, спирт словно обволакивает кожу тонкой защитной пленкой, не видимой невооруженным глазом, создавая своеобразный барьер, помогающий обезопасить кожу от вредных факторов. Спирт цетиловый не вызывает аллергию, следовательно, косметические средства с ним могут применять люди даже с самой чувствительной кожей.

Кислота стеариновая защищает эпидермис, создавая на кожном покрове тонкую пленку; защищает кожный покров от отрицательного воздействия температуры окружающей среды, помогает при шелушениях и раздражениях На коже; обеспечивает условия для активного питания кожи остальными компонентами косметического средства; замедляет процессы повреждения клеток, тем самым сохраняя активность продукции коллагеновых волокон. Стоит отметить, что при попадании в организм, стеариновая кислота трансформируется в олеиновую, характеризующуюся положительным метаболическим действием. Также кислота стеариновая способна усиливать местный иммунитет в области ее применения.

Лецитин, являясь фосфолипидом, способствует восстановлению барьерных функций кожи и препятствует испарению влаги из глубоких ее слоев, активизирует липидный обмен в коже, смягчает ее, оптимизирует функцию сальных желез. Лецитин используется как смягчающее, тонизирующее и увлажняющее кожу вещество, подавляет воспалительную реакцию и раздражение кожи, стимулирует регенерацию клеток. Являясь антиоксидантом, Лецитин защищает кожу от отрицательного воздействия свободных радикалов. Благодаря выраженным поверхностно-активным свойствам лецитин способствует более глубокому проникновению в эпидермис токоферолов, фитосте-ролов, а также омега-6, омега-3 и линолевой кислоты, содержащихся в масле хлопковом.

Заявленная композиция может быть получена следующим образом: производят смешивание жидкого грязевого экстракта, полученного путем настаивания предварительно гомогенизированной лечебной грязи на воде очищенной, в соотношении 1:5, при нагревании до 60°С и постоянном перемешивании, с раствором экстракта листьев Гинкго билоба и дальнейшее их введение в приготовленную основу для крема. Для приготовления основы для крема эмоленты расплавляются на водяной бане при температуре не более 50°С, после чего смешиваются до однородности с водой дистиллированной и консервант в указанных соотношениях.

Средство для наружного применения в виде крема для лечения термических ожогов, содержащее сухой экстракт листьев Гинкго билоба, оценивалась на основании оценки технологических (намазываемость, условная вязкость, коллоидная и термическая стабильность, тиксотропность, массовая доля общей щелочи, водородный показатель, сроки хранения) и экспериментальных (купирование патологических проявлений ожоговых кожных ран, уменьшение площади термических поражений кожи, сокращение сроков эпителизации и лечения) критериев.

Сущность заявляемого изобретения поясняется на следующих примерах, показывающих достижение технического результата.

Пример 1. Получена средство, стимулирующее репарацию кожи после термического ожога, на основе сухого экстракта Гинко билоба, выполненное в виде крема, где: экстракт Гинко билоба сухой 1,0 мас. %; масло хлопковое 10,0 мас. %; воск эмульсионный 3,0 мас. %; кислота стеариновая 2,0 мас. %; спирт цетиловый 1,0 мас. %; лецитин 0,5 мас. %; нипагин 0,1 мас. %; вода дистиллированная - остальное.

Прототип, выполненный согласно документу (http://adonis.ru/catalog/lechebnaya_kosmetika/krem_balzam_tamba_posle_30), представляет собой однородную массу с удовлетворительной намазываемостью (скорость сдвига 135 с^-1); массовая доля щелочи 0,05%; водородный показатель в пределах 7,6; условная вязкость 5712 сПз; коллоидно и термически стабильна; срок годности составил 1 год 8 месяцев.

Полученная композиция представляла собой вязкую однородную массу с хорошей намазываемостью (скорость сдвига 146 с^-1); массовая доля щелочи 0,01%; водородный показатель в пределах 6,6; условная вязкость 6215 сПз; коллоидно и термически стабильна; срок годности составил 2 года 4 месяца.

Пример 2. Получена средство, стимулирующее репарацию кожи после термического ожога, на основе сухого экстракта Гинко билоба, выполненное в виде крема, где: экстракт Гинко билоба сухой 5,0 мас. %; масло хлопковое 20,0 мас. %; воск эмульсионный 5,0 мас. %; кислота стеариновая 5,0 мас. %; спирт цетиловый 4,0 мас. %; лецитин 1,0 мас. %; нипагин 0,5 мас. %; вода дистиллированная - остальное.

Прототип, выполненный согласно документу

(http://adonis.ru/catalog/lechebnaya_kosmetika/krem_balzam_tamba_posle_30), представляет собой однородную массу с удовлетворительной намазываемостью (скорость сдвига 135 с^-1); массовая доля щелочи 0,05%; водородный показатель в пределах 7,6; условная вязкость 5712 сПз; коллоидно и термически стабильна; срок годности составил 1 год 8 месяцев.

Полученная композиция представляла собой вязкую однородную массу с хорошей намазываемостью (скорость сдвига 147 с^-1); массовая доля щелочи 0,01%; водородный показатель в пределах 6,8; условная вязкость 6543 сПз; коллоидно и термически стабильна; срок годности составил 2 года 3 месяца.

Пример 3. Экспериментально доказана эффективность применения заявляемого средства в условиях терапии термических ожогов кожи у лабораторных животных. Оценка эффективности применения средства, включающего экстракт Гинкго билоба с применением основообразующих компонентов (масла хлопкового, воска эмульсионного, спирта цетилового, кислоты стеариновой и лецитина) и выполненного в виде крема, проводилась на основании следующих критериев: уменьшение ожогового дефекта, ускорение сроков восстановления и эпителизации ожоговых ран кожи; сокращение сроков лечения.

Эксперимент выполняли на 20 животных - белых беспородных половозрелых крысах самцах исходной массой 220-260 г. Содержание животных и все экспериментальные манипуляции осуществляли в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. N 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики». Термический ожог диаметром 1,5 см моделировали с помощью нагретого до 100°С медного устройства под эфирным наркозом, на спинной поверхности туловища, с экспозицией 5 секунд. Животные были разделены на 2 группы, по 10 особей в каждой - контрольную и опытную. У крыс контрольной группы аппликации не проводились, и заживление раны происходило в естественных условиях. Крысам опытной группы на ожоговую рану 2 раза в день наносили аппликации заявляемого средства.

Эффективность применения заявляемого средства оценивали визуально по характеру течения репаративного процесса, скорости эпителизации ран в дни измерений площади ран ожогового дефекта. Площадь раневой поверхности в ходе эксперимента определяли по методике, разработанной В.Я. Васюковым, Н.В. Проценко (1993). Площадь раневой поверхности соответствовала площади окружности: S=π⋅R²; где R - расстояние от центра раны до периферии. На рану накладывали прозрачную пленку, на которую маркером наносили ее контур. Определив площадь ран у экспериментальных животных, вычисляли процентное уменьшение площади (ПУП) ран от исходного размера (т.е. процент заживления раны). Скорость эпителизации или процентное уменьшение площади раны (ΔS) в процессе лечения определяли по формуле Л.Н. Поповой (1942): ΔS=((S - S_n)/S * t)100; где: S - величина площади раны при первом измерении (см²), S_n - величина площади раны в день последующего измерения (см²), t - число суток между измерениями.

На 3 сутки после моделирования ожога у животных контрольной группы наблюдали проявление патологических деструктивных процессов в ране, наличие струпа на поверхности ожога. В опытной группе у животных к 3 суткам лечения аппликациями заявляемого средства на основе сухого экстракта листьев Гинкго билоба морфологическая картина выраженно отличалась от контрольной группы животных: купирование воспалительных проявлений, частичное отторжение струпа, уменьшение размеров раны. На 5-7 сутки у животных этой группы отмечали частичное отторжение струпа, появление новообразованной кожи.

К 10 суткам эксперимента у животных контрольной группы сохранялось частичное проявление патологических деструктивных процессов в ране, кроме того струп от поверхности раны не отторгался. Однако у животных опытной группы к 10 суткам послеожогового периода и ежедневных аппликаций наблюдались полное отторжение струпа, уменьшенный в 1,8 раза размер ожоговой раны, выраженное заживление ожоговых ран у крыс (табл. 1, 2; фиг. 1, 2).

СРЕДСТВО, СТИМУЛИРУЮЩЕЕ РЕПАРАЦИЮ ТКАНЕЙ ПРИ ТЕРМИЧЕСКИХ

ОЖОГАХ

Местное применение средства на основе сухого экстракта листьев Гинкго билоба, выполненного в виде крема, методом ежедневных аппликаций приводило к нормализации микроциркуляции и трофики в поверхностных слоях кожи, коррекции деструктивных преобразований в коже, стимуляции репаративных процессов и ускорению сроков заживления пораженных тканей.

Достижением изобретения является получение средства на основе сухого экстракта листьев Гинкго билоба в сочетании с маслом хлопковым, воском эмульсионным, спиртом цетиловым, кислотой стеариновой, лецитином, нипагином и водой дистиллированной с оптимальными технологическими и биофармацевтическими свойствами, а именно намазываемости, условной вязкости, коллоидной и термической стабильности, тиксотропности, массовой доли общей щелочи (не более 1%), водородного показателя (в пределах 5,0-9,0), а также пролонгированности сроков хранения; а также способствующего активации репаративных процессов и ускоряющего заживление пораженных тканей.