Средство для лечения атопического дерматита

Изобретение относится к биотехнологии, медицине и фармации и касается средств и композиций, создаваемых на основе экстрактов лечебной грязи и фитокомпозиций, обладающих комплексным противовоспалительным, нейрорегуляторным, иммуномодулирующим, антибактериальным, регенерирующим и антиоксидантным эффектами, и может быть использовано в аллергологии, педиатрии, дерматологии для лечения атопического дерматита.

Проблема атопического дерматита (АД) является одной из наиболее актуальных в дерматологии и педиатрии, заболевание чаще возникает в раннем детском возрасте и нередко сопровождает человека всю жизнь. Она имеет большое медико-социальное значение в связи со значительной распространенностью АД и его тенденцией к затяжному тяжелому течению, что приводит к резкому снижению качества жизни, к формированию психосоматических расстройств из-за выраженного мучительного зуда и нарушения сна, что в итоге приводит к социальной дезадаптации (Аллергия у детей: от теории к практике: (монография) / под ред. Л.С. Намазоввой-Барановой - М.: Союз педиатров России, 2010. - 668 с; Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 640 с.).

Для лечения АД в последние годы предложено множество различных методов фармакотерапии, в том числе с применением гормональных топических средств, характеризующихся наряду с высокой эффективностью наличием тяжелых нежелательных реакций. Длительное использование гормональных препаратов снижает местную иммунную защиту, что также приводит к бактериальным осложнениям дерматита и затрудняет выбор эффективной терапии. Одним из направлений коррекции АД является также применение эмолентов в виде крема или эмульсии, имеющих масляную основу, которые размягчают кожу, увлажняют ее, регулируют баланс минералов и липидов, снимают воспаление. Несмотря на эффективность данной группы средств, многие из них могут провоцировать закупорку пор, которая приводит к образованию угревой сыпи; замедление естественного процесса регенерации кожных покровов; ограничение дыхания кожи, что особенно усугубляет течение АД в детском возрасте.

Одним из направлений терапии многих заболеваний является эффективное применение лечебных грязей, обладающих противовоспалительной, иммуномодулирующей, регенерирующей, антибактериальной и седативной видами активности (Хребтова Ю.В. Эффективность лечебных природных факторов курорта Тинаки при хронических дерматозах и их влияние на функциональное состояние кожи: дисс… канд. мед. наук. – М., 2000. - 187 с.; Брынцева И.А., Тимошин С.А., Самотруева М.А. Сульфидно-иловая грязь месторождения «Озеро «Лечебное» как основной компонент восстановительного лечения в центре реабилитации «Тинаки» // Курортные ведомости. - 2013. - №4. - С. 31-33; Холопов А.П., Шашель В.А., Перов Ю.М., Настенко В.П. Грязелечение. - М.: ООО «ЭКО НЕДРА», 2005. - 381 с.; Холопов А.П., Шашель В.А., Настенко В.П., Перов Ю.М. Сульфидная бальнеотерапия. - «Периодика Кубани». - 2002. - 150 с.; Черникина О.Г. Комплексное лечение бактериального вагиноза с применением грязи «Тинакская»: дисс… канд.мед.наук. - Москва, 2016. URL: http://rsmu.ru/fileadmin/rsmu/img/about_rsmu/disser/l5/d_chernikina og.pdf).

Для лечения воспалительных заболеваний кожи известно использование средств на основе лечебной грязи как единственного активного компонента, в том числе: в виде грязелечебных препаратов для ванн (http://binorm-spa.ru); аппликаций (RU 2277420 от 10.06.2006; URL: http://dermexpert.ru/atopicheskii-dermatit/tradicionnoe-lechenie/lechenie-atopicheskogo-dermatita.html).

Недостатком данных средств является создание специальных условий для выполнения лечебных процедур, значительные экономические затраты, определенные трудности для обслуживающего медперсонала, а также недостаточно высокая эффективность лечебных процедур в связи с содержанием не только биологически активных, но и балластных веществ, адсорбирующих на себе действующие компоненты. Кроме того, недостатками средств, содержащих нативную лечебную грязь, являются необходимость нанесения толстого слоя на кожу в связи с низким высвобождением биологически активных веществ нативной грязи в кожу, возможное раздражающее действие из-за присутствия в нативной грязи кристаллов солей. Кроме того, применение любой нативной грязи как средства для нанесения на зоны дерматологического воспалительного процесса также ограничено из-за высокой микробной загрязненности.

Известны средства для лечения заболеваний кожи, содержащие композиции лечебной грязи или ее препаратов и экстрактов растений, в том числе: в виде масок «грязевых» (RU №2145839 от 27.02.2000; RU №2180213 от 10.03.2002; RU 2530570 от 10.10.2014; RU №2180213 от 10.03.2002); крема (https://argo.pro/upload/iblock/bad/9545.pdf); средств, выпускаемых в виде линейки косметической продукции (Карагулов, X.Г. Исследование химического состава продуктов комплексной переработки тамбуканской грязи / X.Г. Карагулов, Э.Ф. Степанова, С.Б. Евсеева // Фармация и фармакология. - 2013. - №1. - С. 56-58; Каячев, А.П. Эффективность применения эфтипелоида С в комплексном лечении атопического дерматита у детей: автореф. дис… канд. мед. наук / А.П. Каячев. - Пермь, 2014. - 24 с.);

Маска, выполненная по документу RU 2062094 от 20.06.1996, содержащая черную или серую иловую грязь лиманного озера, не проявляет выраженных лечебных свойств, т.к. действующие вещества сильно разбавлены глинистой минеральной матрицей, в связи с чем теряется спектр биологической активности. Кроме того, глицерин, присутствующий в составе маски, может инициировать адсорбцию влаги из тканей, усугубляя воспалительный процесс в коже. Важно отметить, что в случае одновременного применения силикон-содержащих средств возможно образование токсичного соединения, поражающего слизистые оболочки и кожу. Присутствующий в составе средств, описанных в документах RU №2180213 от 10.03.2002 и RU №2145839 от 27.02.2000, каолин способен провоцировать «закрытие» пор, интенсивно задерживая при этом углекислый газ и токсины в коже, а также обезвоживая кожу. Кроме того, каолин может быть загрязнен различными вредными примесями.

Несмотря на наличие противовоспалительных, антибактериальных и регенерирующих эффектов средств согласно описаниям (Карагулов, X.Г. Исследование химического состава продуктов комплексной переработки тамбуканской грязи / X.Г. Карагулов, Э.Ф. Степанова, С.Б. Евсеева // Фармация и фармакология. - 2013. - №1. - С. 56-58; RU 2530570 от 10.10.2014; RU №2180213 от 10.03.2002), отсутствуют антиоксидантное, иммуномодулирующее и нейрорегуляторное действие, что имеет несомненное значение для нивелирования активности всех звеньев патогенеза АД. Возможно, данный факт объясняется тем, что средства, содержащие пелоиды озера Тамбукан, - солененасыщенные, в связи с чем отсутствует весь спектр необходимых биологических эффектов. Кроме того, щелочная рН Тамбуканской грязи обеспечивает влагоотталкивающий эффект, проявляющийся подсушиванием и травмированием кожи с развитием патологической микрофлоры. Кроме того, использование кремофора в составе средства, выполненного по документу RU 2530570 от 10.10.2014, отрицательно влияет на технологические свойства состава, а именно - ухудшается проникновение биологически активных веществ в кожу. Наличие кремофора в составе также приводит к ухудшению гомогенности при хранении. Важным недостатком составов (RU 2530570 от 10.10.2014; RU №2180213 от 10.03.2002) является присутствие большого числа растительных экстрактов, что само по себе может инициировать аллергический ответ и усилить проявления дерматита.

Недостатками средства, выполненного по документу RU №2180213 от 10.03.2002, является невозможность его применения в виде крем-маски, так как при воспалительном процессе в коже нельзя допускать полного высыхания маски и в случае несоблюдения времени экспозиции возможно повреждение кожных покровов в связи с чрезмерным подсушивающим действием глины.

Недостатками средства по описанию https://argo.pro/upload/iblock/bad/9545.pdf являются: присутствие вазелина и ланолина, часто вызывающих аллергические реакции и раздражение кожи и слизистых оболочек (вазелиномы), закупорку пор, а также повышающих вязкость средства, что затрудняет процесс нанесения крема на кожу.

Недостатками средства по описанию в работе А.П. Каячева (Эффективность применения эфтипелоида С в комплексном лечении атопического дерматита у детей: автореф. дис… канд. мед. наук / А.П. Каячев. - Пермь, 2014. - 24 с.) является присутствие в составе препарата Эфтипелоид противомикробных компонентов из группы антибиотиков и синтетических веществ (тетрациклина, метронидазола, фуразолидона и эритромицина), а также нестероидных противовоспалительных средств (диклофенак), которые на фоне выраженной антимикробной активности проявляют иммунодепрессивное действие, что в итоге может привести к формированию затяжного течения хронического процесса; присутствие в составе эфтиллина, содержащего спирт этиловый, обладающий раздражающим действием; ланолина и вазелина, часто вызывающих аллергические реакции и раздражение кожи и слизистых оболочек (вазелиномы). Кроме того, применение средства занимает много времени и неудобно в детском возрасте, так как после нанесения крема тонким слоем на кожу в области поражений, необходимо обернуть полиэтиленовой пленкой, сверху утеплить теплой тканью, далее через 20 минут снять утеплитель и пленку, после процедуры 20-30 минут оставаться в теплом помещении.

Известна косметическая маска «Пелос» (RU 2062094 от 09.06.92), содержащая мелкодисперсную коллоидную фракцию черной или серой иловой грязи 90-95%, глицерин 4,4-9, масло лаванды. Биологически активные вещества мелкодисперсной коллоидной фракции грязи, составляющей основу данного косметического средства, при незначительном количестве жировых компонентов обладают хорошей проницаемостью, то есть быстро и глубоко проникают в кожу. Однако существенным недостатком данного косметического средства является то, что его структура не гелеобразная и неудобна для пользования, так как неровно ложится на кожу и для достижения необходимого косметического эффекта необходимы дополнительные операции, такие как прогревание и укутывание. Кроме того, мелкодисперсная коллоидная фракция иловой грязи, составляющая основу косметического средства, в силу специфики ее технологии, получается недостаточно чистой, с примесями, что снижает биологическую активность готового продукта в связи со снижением проницаемости через кожный покров. Снижению проницаемости способствует и негелеобразная структура маски.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является гелеобразное косметическое средство для ухода за кожей (RU 2188628 от 10.09.2002), в состав которого входят: водный экстракт торфяной грязи, полимер редкосшитой акриловой кислоты, водный раствор минеральных солей - остальное. Гель можно использовать в качестве увлажнителя кожи, а также в качестве питающего, массажного, противовоспалительного и рассасывающего средства. Основным недостатком RU 2188628 от 10.09.2002 является то, что в связи с минеральной насыщенностью средства трудно добиться гелеобразной массы с оптимальными пластичными свойствами, такими как намазываемость, условная вязкость, коллоидная и термическая стабильность. Минеральная насыщенность приводит к разжижению продукта в процессе приготовления и хранения, что требует введения большого количества полимера редкосшитой акриловой кислоты. Кислая среда рН косметического средства может повлечь за собой обострение воспалительного процесса в коже. Также следует отметить еще один недостаток - переизбыток минералов неминуемо приведет к возникновению сухости кожи и это, в свою очередь потребует дополнительной коррекции. Косметическое средство по RU 2188628 от 10.09.2002 лишено способности оказывать комплексное регенерирующее, иммуномодулирующее, антибактериальное, антиоксидантное и нейрорегуляторное действие.

Техническим результатом настоящего изобретения является расширение ассортимента стабильных косметических фитопелоидных средств в гелеобразных формах, обладающих оптимальными технологическими свойствами, с обеспечением клинико-лабораторной эффективности при АД.

Для достижения цели изобретения, т.е. повышения качества и расширения спектра лечебного воздействия средства, в его состав введен в качестве основного действующего компонента водный экстракт «Тинакской» грязи. Дополнительно в состав средства входит также усиливающее его лечебное нейрорегуляторное действие - экстракт Гингко билоба.

В доступных источниках научно-технической и патентной литературы сведений о композиции, содержащей экстракт «Тинакской» грязи и экстракт Гинкго-билоба не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

При проверке патентоспособности заявленного изобретения установлено соответствие его условиям промышленной применимости, поскольку достигается высокое качество полученного средства и расширение спектра лечебного действия за счет комплексного противовоспалительного, регенерирующего, иммуномодулирующего, антибактериального, антиоксидантного и нейрорегуляторного действия.

При проведении сопоставительного анализа установлено соответствие изобретения условиям изобретательского уровня, поскольку заявленное средство отличается от аналога внесением экстракта «Тинакской» грязи, экстракта Гингко Билоба, в качестве основообразующего компонента ксантановой камеди и карбоксиполиметилена, а также введением нипагина.

Экстракт «Тинакской» грязи определяет противовоспалительные, регенерирующие, иммуномодулирующие, антибактериальные эффекты, выраженность которых потенцирует экстракт Гинкго Билоба, проявляя также антиоксидантные и нейрорегуляторные свойства. Доказана эффективность применения «Тинакской» грязи в дерматологической практике, а именно в лечении дерматитов, нейродермитов, себореи и др. Местное применение грязи в виде аппликаций приводит к улучшению микроциркуляции и трофики в глубоких слоях кожи, что и обеспечивает противовоспалительный, противоотечный и обезболивающий эффекты. В основе фармакологического действия экстракта листьев Гинкго лежит его способность угнетать процессы свободно-радикального окисления, которые являются важным элементом повреждения тканей при ишемии и гипоксии. Благодаря антиоксидантным свойствам препараты Гинкго влияют на образование вазоактивных медиаторов и медиаторов воспаления, что обусловливает их способность улучшать кровообращение и оказывать противовоспалительное действие. Кроме того, биологически активные вещества Гинкго оказывают выраженное влияние на метаболические процессы в тканях, улучшая обмен веществ и оптимизируя энергетический обмен.

Применение определенных основообразующих компонентов основано не только на достижении положительных технологических характеристик применяемых вспомогательных компонентов, но и направлено на фармакологический синергизм всех используемых в составе средства ингредиентов.

Карбоксивинилполимер представляет собой высокомолекулярный карбомер, обладающий способностью создавать нелипкие, густые гели. Карбомер не требует нейтрализации; образует защитную, увлажняющую пленку (без липкости); регулирует вязкость в кремах и гелях; биологически не активен, не вступает во взаимодействие с другими компонентами и с кожей; не токсичен; не обладает тератогенными свойствами; не обладает мутагенными свойствами; не всасывается в кровоток и не накапливается в тканях. Добавка ксантановой камеди улучшает текстуру косметического средства, делает ее более однородной и повышает пенообразование. При этом ксантановая камедь разглаживает кожу и формирует защитную пленку на ее поверхности и способствует сохранению водно-жирового баланса кожи, а также оказывает противовоспалительный эффект.Комбинация карбоксивинилполимер с ксантановой камедью позволит уменьшить количество вводимого карбомера и улучшить технологические свойства продукта. Вещество нипагин активно подавляет рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, плесневых грибов.

Заявленная композиция может быть получена следующим образом: производят смешивание жидкого грязевого экстракта, полученного путем настаивания предварительно гомогенизированной лечебной грязи на воде очищенной, в соотношении 1:5, при нагревании до 60°С и постоянном перемешивании, с раствором экстракта Гинкго билоба, полученного путем растворения сухого экстракта в воде очищенной в соотношении 1:100, и дальнейшее их введение в ксантановую камедь. После набухания ксантановой камеди вводился карбоксиполиметилен и все перемешивалось до однородности. Затем вводили нипагин.

Техническим результатом изобретения является получение лечебно-косметической композиции с оптимальными технологическими и биофармацевтическими свойствами, а именно однородности, хорошей намазываемости, массовой доли общей щелочи в расчете на КОН (не более 1%), водородного показателя (в пределах 5,0-9,0), оптимальной условной вязкости, коллоидной и термической стабильности, сроков хранения.

Клиническими критериями эффективности изобретения является купирование атопических кожных проявлений без применения дорогостоящих и небезопасных кортикостероидных препаратов, обеспеченное синергизмом действия входящих в состав геля компонентов; устранение мокнутия, мацераций; уменьшение площади поражения атопическим процессом кожи, сокращение сроков лечения до достижения клинической ремиссии, увеличение продолжительности межрецидивного периода; быстрая нормализация иммунных показателей (уровней общего и специфических IgE в сыворотке крови); более быстрая динамика снижения уровня неоптерина в сыворотке крови; свидетельствующие о снижении активности не только местного, но и системного воспалительного ответа, восстановление микробиоценоза кожи, что подтверждается отсутствием патогенной бактериальной флоры в мазках при бактериологическом исследовании.

Сущность заявляемого изобретения поясняется на следующих примерах, показывающих достижение технического результата.

Пример 1. Получена композиция для лечения АД на основе сульфидно-иловой грязи и фитоэкстракта, включающая водный экстракт лечебной грязи месторождения «Озеро «Лечебное» и сухой экстракт Гинко билоба и выполненная в виде геля, где: экстракт сульфидно-иловой грязи месторождения «Озеро «Лечебное» жидкий 5,0 мас.%; экстракт Гинко билоба сухой 1,0 мас.%; камедь ксантановая 5,0 мас.%; карбоксиполиметилен 3,0 мас.%; нипагин 0,1 мас.%; вода дистиллированная - остальное.

Прототип представляет собой однородную массу с удовлетворительной намазываемостью (скорость сдвига 165 с-1); массовая доля общей щелочи в расчете на КОН 0,93%; водородный показатель в пределах 3,3; условная вязкость 6212 сП; коллоидно стабильна (не имела признаков расслоения) и термически нестабильна (имела признаки расслоения); срок годности составил 1 год 10 месяцев.

Полученная композиция представляла собой вязкую однородную массу с хорошей намазываемостью (скорость сдвига 196 с-1); массовая доля общей щелочи в расчете на КОН 0,53%; водородный показатель в пределах 6,8; условная вязкость 6243 сП; коллоидно и термически стабильна (не имела признаки расслоения); срок годности составил 2 года 2 месяца.

Пример 2. Получена композиция для лечения АД на основе сульфидно-иловой грязи и фитоэкстракта, включающая водный экстракт лечебной грязи месторождения «Озеро «Лечебное» и сухой экстракт Гинко билоба и выполненная в виде геля, где: экстракт сульфидно-иловой грязи месторождения «Озеро «Лечебное» жидкий 10,0 мас.%; экстракт Гинко билоба сухой 5,0 мас.%; камедь ксантановая 10,0 мас.%; карбоксиполиметилен 5,0 мас.%; нипагин 0,5 мас.%; вода дистиллированная - остальное.

Прототип представляет собой однородную массу с удовлетворительной намазываемостью (скорость сдвига 165 с-1); массовая доля общей щелочи в расчете на КОН 0,93%; водородный показатель в пределах 3,3; условная вязкость 6212 сП; коллоидно стабильна (не имела признаков расслоения) и термически нестабильна (имела признаки расслоения); срок годности составил 1 год 10 месяцев.

Полученная композиция представляла собой вязкую однородную массу с хорошей намазываемостью (скорость сдвига 196 с-1); массовая доля общей щелочи в расчете на КОН 0,61%; водородный показатель в пределах 6,8; условная вязкость 6742 сП; коллоидно и термически стабильна (не имела признаков расслоения); срок годности составил 2 года 2 месяца.

Пример 3. Оценка эффективности применения геля, включающего «Тинакскую» грязь, экстракт Гинкго билоба с применением основообразующих компонентов (камедь ксантановая, карбоксиполиметилен), проводилась на основании следующих критериев: сокращение сроков лечения до достижения клинической ремиссии, увеличение продолжительности межрецидивного периода, данных объективного осмотра (устранение мокнутия, мацераций; наличие сыпи, гиперемии, уменьшение площади поражения атопическим процессом кожи), результатов иммунологического обследования (быстрая нормализация уровней общего и специфических IgE в сыворотке крови; более быстрая динамика снижения уровня неоптерина в сыворотке крови), восстановление микробиоценоза кожи, что подтверждалось отсутствием патогенной бактериальной флоры в мазках при бактериологическом исследовании. Сравнение проводилось с прототипом - косметическое средство по RU 2188628 от 10.09.2002. Исследование проводилось среди пациентов, страдающих АД средней степени тяжести в период обострения, на основании информированного добровольного согласия.

Получена композиция для лечения АД на основе сульфидно-иловой грязи и фитоэкстракта, включающая водный экстракт «Тинакской» лечебной грязи и сухой экстракт Гинкго билоба и выполненная в виде геля, где: экстракт сульфидно-иловой грязи месторождения «Озеро «Лечебное» жидкий 5,0 мас.%; экстракт Гинко билоба сухой 1,0 мас.%; камедь ксантановая 5,0 мас.%; карбоксиполиметилен 3,0 мас.%; нипагин 0,1 мас.%; вода дистиллированная - остальное.

Применение прототипа не привело к стойкой клинической ремиссии. Применение прототипа привело к купированию гиперемии и мацераций кожных покровов, при этом оставались пятнисто-папулезная сыпь, мокнутия на коже; площадь поражения атопическим процессом кожи уменьшилась на 30%; иммунологическое обследование показало увеличение уровней специфических IgE и общего IgE выше 227 Ед/л, уровень неоптерина в сыворотке крови оставался высоким - 3,5 нг/мл; сохранялось нарушение микробиоценоза кожи, что подтверждалось наличием патогенной бактериальной флоры в мазках при бактериологическом исследовании.

Применение полученной композиции привело к стойкой клинической ремиссии, межрецидивный период составил 4 месяца. Применение полученной композиции привело к купированию пятнисто-папулезной сыпи, мацераций, мокнутия кожных покровов, и гиперемии; площадь поражения атопическим процессом кожи уменьшилась на 90%; иммунологическое обследование показало снижение уровня общего IgE до 90 Ед/л и нормализацию уровней специфических IgE в сыворотке крови, уровень неоптерина в сыворотке крови снизился до - 1,0 нг/мл. Отмечалось восстановление микробиоценоза кожи, что подтверждалось отсутствием патогенной бактериальной флоры в мазках при бактериологическом исследовании.

Пример 4. Получена композиция для лечения АД на основе сульфидно-иловой грязи и фитоэкстракта, включающая водный экстракт «Тинакской» лечебной грязи и сухой экстракт Гинкго билоба и выполненная в виде геля, где: экстракт сульфидно-иловой грязи месторождения «Озеро «Лечебное» жидкий 10,0 мас.%; экстракт Гинко билоба сухой 5,0 мас.%; камедь ксантановая 10,0 мас.%; карбоксиполиметилен 5,0 мас.%; нипагин 0,5 мас.%; вода дистиллированная - остальное.

Применение прототипа не привело к стойкой клинической ремиссии. Применение прототипа привело к купированию гиперемии и мацераций кожных покровов, при этом оставались пятнисто-папулезная сыпь, мокнутия на коже; площадь поражения атопическим процессом кожи уменьшилась на 30%; иммунологическое обследование показало увеличение уровней специфических IgE и общего IgE выше 227 Ед/л, уровень неоптерина в сыворотке крови оставался высоким - 3,5 нг/мл; сохранялось нарушение микробиоценоза кожи, что подтверждалось наличием патогенной бактериальной флоры в мазках при бактериологическом исследовании.

Применение полученной композиции привело к стойкой клинической ремиссии, межрецидивный период составил 6 месяцев. Применение полученной композиции привело к купированию пятнисто-папулезной сыпи, мацераций, мокнутия кожных покровов, и гиперемии; площадь поражения атопическим процессом кожи уменьшилась на 99%; иммунологическое обследование показало снижение уровня общего IgE до 80 Ед/л и нормализацию уровней специфических IgE в сыворотке крови, уровень неоптерина в сыворотке крови снизился до - 0,7 нг/мл. Отмечалось восстановление микробиоценоза кожи, что подтверждалось отсутствием патогенной бактериальной флоры в мазках при бактериологическом исследовании

Достижением изобретения является получение лечебно-косметической композиции с оптимальными технологическими и биофармацевтическими свойствами, а именно однородности, массовой доли щелочи, водородного показателя, условной вязкости и намазываемости, коллоидной и термической стабильности, сроков хранения, а также купирование атопических кожных проявлений без применения дорогостоящих и небезопасных кортикостероидных препаратов, обеспеченное синергизмом действия входящих в состав крема компонентов; устранение мокнутия, мацераций; уменьшение площади поражения атопическим процессом кожи, сокращение сроков лечения до достижения клинической ремиссии, увеличение продолжительности межрецидивного периода; быстрая нормализация иммунных показателей (уровней общего и специфических IgE в сыворотке крови); более быстрая динамика снижения уровня неоптерина в сыворотке крови; свидетельствующие о снижении активности не только местного, но и системного воспалительного ответа, восстановление микробиоценоза кожи, что подтверждается отсутствием патогенной бактериальной флоры в мазках при бактериологическом исследовании.