×
01.03.2019
219.016.ce1d

ПРИМЕНЕНИЕ 2-ГИДРОКСИ-3-МЕТИЛ-6-(1-МЕТИЛЭТЕНИЛ)ЦИКЛОГЕКС-3-ЕНОНА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Предложено применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)цикло-гекс-3-енона (соединение формулы 1) в качестве анальгезирующего средства. Средство обладает высокой активностью, низкой токсичностью, может быть использовано в медицине. Средство может быть получено из доступного природного соединения α-пинена. 2 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым лекарственным средствам, обладающим анальгезирующей активностью.

Аналогами предлагаемого средства по фармакологическому действию могут являться широко применяемые в медицине ненаркотические анальгетики, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин, диклофенак натрия [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50), острой токсичности (LD50) и широте терапевтического действия (IS50=LD50/ED50) этих лекарственных средств представлены в [2] и отражены в таблице 1.

По статистическим данным применения в клинике ненаркотических анальгетиков к недостаткам ацетилсалициловой кислоты относят низкую активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза, диклофенака натрия - желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность [3].

Таблица 1.
Токсичность и анальгетическое действие известных препаратов [2]
Препарат ED50, мг/кг LD50, мг/кг
Ацетилсалициловая кислота 155 1600
Анальгин 55 3300
Диклофенак натрия 5 370

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске нового эффективного низкотоксичного лекарственного средства, обладающего анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается путем применения в качестве анальгезирующего средства 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы.

Соединение 1 было впервые получено и описано в статье [4], данные о его фармакологической активности в литературе отсутствуют.

Соединение 1 может быть синтезировано в соответствии со схемой 1 из эпоксида вербенона 2 [4] в присутствии кислотного катализатора, предпочтительно монтмориллонитовой глины.

Схема 1.

Для получения соединения 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и в оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединения 2, в том числе и обладающие оптической активностью.

Эпоксид вербенона 2, в свою очередь, может быть синтезирован в соответствии со схемой 2, исходя из монотерпена α-пинена, широко распространенного в отечественном растительном сырье, с использованием доступных реагентов по ранее описанным методикам [4, 5].

Схема 2.

Острая токсичность соединения 1 определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1 является умеренно токсичным веществом: LD50 превышает 1000 мг/кг. Таким образом, соединение 1 значительно менее токсично, чем диклофенак натрия (LD50 370 мг/кг).

Анальгетическая активность соединения 1 изучалась в дозе 2.5 мг/кг на модели висцеральной боли «уксусные корчи» и в тесте «горячая пластинка», характеризующем термическое раздражение.

«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

Обнаружено, что соединения (2R,6S)-1 и (2S,6R)-1 в дозе 2.5 мг/кг в значительной степени блокируют развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляют высокую анальгетическую активность. Оба изомера обладают в этом тесте сравнимой активностью (таблица 2). Их эффективность приближается к эффективности диклофенака натрия, который, однако, использовался в значительно большей дозе.

В тесте «горячая пластинка» животных помещали на медную пластину, Т=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» в секундах.

Установлено, что соединение (2R,6S)-1 в дозе 2.5 мг/кг увеличивает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 21%, проявляя тем самым анальгетический эффект. Соединение (2S,6R)-1, напротив, уменьшает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 29%, проявляя незначительную гиперальгезию.

Таким образом, соединение общей формулы 1 сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью и является перспективным для создания на его основе нового эффективного низкотоксичного анальгезирующего лекарственного средства.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез (2S,6R)-2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона.

К суспензии 0.72 г глины К10 (Fluka), предварительно прокаленной в течение 3 ч при 100-110°C, в 5 мл CH2Cl2 прибавили при перемешивании смесь 5 мл CH2Cl2 и 300 мг (1.81 ммоль) эпоксида (+)-вербенона (+)-2. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали, промыли этилацетатом, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на SiO2 (60-200 µ; Merck), элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 5 до 100%. Получили 50 мг (0.30 ммоль, 17%) соединения (2S,6R)-1 (ее 96% (ГЖХ-МС); (с 1.13, CHCl3)). Спектр ЯМР 1Н соединения (2S,6R)-1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [4].

Пример 2. Синтез (2R,6S)-2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона.

К суспензии 0.72 г глины K10 (Fluka), предварительно прокаленной в течение 3 ч при 100-110°C, в 5 мл CH2Cl2 прибавили при перемешивании смесь 5 мл CH2Cl2 и 300 мг (1.81 ммоль) эпоксида (-)-вербенона (-)-2. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали, промыли этилацетатом, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на SiO2 (60-200 µ; Merck), элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 5 до 100%. Получили 30 мг (0.18 ммоль, 10%) соединения (2R,6S)-1 (ее 94% (ГЖХ-МС); (с 0.52, CHCl3)). Спектр ЯМР 1H соединения (2R,6S)-1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [4].

Пример 3. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «уксусные корчи».

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты общей формулы 1 вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели в дозе 2.5 мг/кг. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

Результаты приведены в таблице 2.

Установлено, что соединения (2R,6S)-1 и (2S,6R)-1 в дозе 2.5 мг/кг в значительной степени блокируют развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляют высокую анальгетическую активность. Оба изомера в этом тесте действуют однонаправленно с эффективностью, приближающейся к эффективности диклофенака натрия, который, однако, использовался в значительно большей дозе.

Таблица 2.
Анальгетическое действие агентов общей формулы 1.
Группа/агент (доза) Уксусные корчи (количество) Горячая пластинка (сек)
Контроль 10.0±0.8 12.3±1.4
(2R,6S)-1 (2.5 мг/кг) 3.8+1.5* (-72%) 14.9±1.5 (+21%)
Контроль 9.0±0.9 20.5+2.7
(2S,6R)-1 (2.5 мг/кг) 3.7±1.1* (-59%) 14.6+1.7 (-29%)
Контроль 8.4±0.84 20.4+2.2
Диклофенак натрия (10 мг/кг) 0.75+0.41* (-91%) 33.4+2.3* (+64%)
*P<0.05 относительно контроля

Пример 4. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «горячая пластинка».

Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.

Исследуемые агенты общей формулы 1 вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели в дозе 2.5 мг/кг. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель.

Результаты представлены в таблице 2.

Установлено, что соединение (2R,6S)-1 в дозе 2.5 мг/кг увеличивает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 21%, проявляя тем самым анальгетический эффект, тогда как соединение (2S,6R)-1, напротив, уменьшает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 29%.

Источники информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 1993.

2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т. 20. №1. С.33-39.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис.2002. 3-90.

4. I.V.Il'ina, K.P.Volcho, D.V.Korchagina, V.A.Barkhash, N.F.Salakhutdinov. Synthesis of Optically Active, Cyclic α-Hydroxy Ketones and 1,2-Diketones from Verbenone Epoxide. Helv. Chim. Acta. 2006. Vol.89. N 3. P.507-514.

5. Волчо К.П., Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. Препаративная химия терпеноидов. Часть 1. Бициклические монотерпеноиды. Новосибирск: ГУ Издательство СО РАН, 2006, 280 с.

Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона общей формулы 1: в качестве анальгезирующего средства.
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-7 из 7.
01.03.2019
№219.016.ce30

Способ получения пакистанамина и берберина хлорида из berberis sibirica

Изобретение относится к фармацевтической и химической промышленности, в частности к способу получения пакистанамина и берберина хлорида. Предлагается способ получения пакистанамина и берберина хлорида путем экстракции корней барбариса сибирского (Berberis sibirica Pall) органическими...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002423992
Дата охранного документа: 20.07.2011
01.03.2019
№219.016.ce55

Способ получения 2,3-эпоксипинана из скипидара

Изобретение относится к области химии терпеновых соединений, а именно к получению 2,3-эпоксипинана формулы I Способ заключается в следующем: скипидар, содержащий 75.6% α-пинена, обрабатывают разбавленной перекисью водорода в ацетонитриле в условиях каталитического действия сульфата марганца...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002425040
Дата охранного документа: 27.07.2011
01.03.2019
№219.016.cfbe

Светочувствительный материал для получения изображения методом физического проявления

Изобретение относится к светочувствительным материалам, проявляемым методом химического осаждения металлов из растворов физических проявителей, которое может быть использовано для записи информации, формирования фотоселективных токопроводящих структур и в других областях техники. Предложенный...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002431170
Дата охранного документа: 10.10.2011
01.03.2019
№219.016.d01d

Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре

Изобретение относится к новым фторированным производным 1,4-нафтохинона общей формулы (II), обладающим цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре. В формуле R=NHCHCOOH, NHCHCOOCH, NH(CH)COOH, NH(СН)СООН, NH(CH)COOH, OOC(CH)NH. Предлагаемые соединения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002443678
Дата охранного документа: 27.02.2012
24.05.2019
№219.017.6064

3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол в качестве анальгезирующего средства

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается анальгезирующего средства, представляющего собой 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол. Средство обладает высокой активностью, низкой токсичностью и может быть получено из доступного природного соединения α-пинена. 3...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002409351
Дата охранного документа: 20.01.2011
09.06.2019
№219.017.7b5f

Способ получения биологически активной суммы кислот в комплексной экстракционной переработке древесной зелени пихты сибирской (abies sibirica)

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Воздушно-сухую измельченную древесную зелень пихты экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром двукратно. Экстракт отделяют от хвои и обрабатывают 2%-ным раствором NaOH с последующим разделением органического и водного слоев. Водно-щелочной слой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002372930
Дата охранного документа: 20.11.2009
09.06.2019
№219.017.7d64

Средство для коррекции цитостатической полихимиотерапии с противовоспалительной активностью

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, которое является корректором цитостатической полихимиотерапии. Применение производного бетулоновой кислоты в качестве корректора цитостатической полихимиотерапии, повышающего ее противоопухолевое действие,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002425680
Дата охранного документа: 10.08.2011
Показаны записи 51-60 из 102.
17.02.2018
№218.016.2d94

3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-2-[(2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1-ил)метил]-1,3-тиазолидин-4-он, обладающий противоязвенной и противовоспалительной активностью

Изобретение относится к новому соединению 3-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-2-[(2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1-ил)метил]-1,3-тиазолидин-4-ону. Технический результат: получено новое соединение, обладающее противоязвенной и противовоспалительной активностью. 2 табл., 3 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643669
Дата охранного документа: 05.02.2018
10.05.2018
№218.016.42de

3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург

Изобретение относится к применению 3-N-замещенных борнилпропионатов формулы I: где R - -СН-, -СНМе, в качестве ингибитора репродукции вируса Марбург. Технический результат: получено новое соединение, которое может быть использовано для подавления репродукции вируса Марбург. Изобретение может...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002649406
Дата охранного документа: 03.04.2018
10.05.2018
№218.016.4b65

Применение алифатических иминопроизводных камфоры в качестве эффективных ингибиторов репродукции вируса гриппа штамм a/california/07/09 (h1n1) pdm09 и a/puerto rico/8/34 (h1n1)

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. Предложено применение иминопроизводных камфоры общей формулы (I), где n=1, 2, 3, 4, 5, в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа штамм A/California/07/09 (H1N1) pdm09 и и A/Puerto Rico/8/34 (H1N1). Технический результат: соединения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002651754
Дата охранного документа: 23.04.2018
29.05.2018
№218.016.5500

N,n'-(алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамиды], обладающие противоопухолевой активностью

Изобретение относится к N,N’-(Алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамидам] формулы (Iа,б), где n=2 (Iа); n=6 (Iб), обладающим противоопухолевой активностью. Технический результат: получены новые соединения, обладающие способностью к подавлению роста опухолевых клеток человека. 2 ил.,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002654201
Дата охранного документа: 17.05.2018
19.08.2018
№218.016.7e03

6,13,13-триметил-6,8,9,12-тетрагидро-6,9-метаноазепино[2,1-b]хиназолин-10(7н)-он в качестве ингибитора вирусов гриппа а

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому соединению 6,13,13-триметил-6,8,9,12-тетрагидро-6,9-метаноазепина[2,1-b]хинозалин-10(7Н)-ону формулы I. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее полезной биологической активностью,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002664331
Дата охранного документа: 16.08.2018
25.08.2018
№218.016.7f69

Замещенные октагидрохромены в качестве средства против вируса гриппа

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения замещенных октагидрохроменов общей формулы 1, включая их пространственные изомеры: где R и R могут быть метильной или этильной группой и являются одинаковыми или R и R совместно образуют циклопентановый или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002664728
Дата охранного документа: 22.08.2018
16.11.2018
№218.016.9e09

Замещенные аминобензопентатиепины в качестве антимикробных средств

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и предназначено для лечения бактериальных и грибковых инфекций. В качестве антибактериальных и фунгицидных средств применяют замещенные аминобензопентатиепины общей формулы 1 где R=СН (Ia), R=CF (Ib). Использование изобретения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002672472
Дата охранного документа: 15.11.2018
20.02.2019
№219.016.c136

Применение усниновой кислоты в качестве синергиста инсектицидов на основе энтомопатогенных микроорганизмов

Изобретение относится к сельскому и лесному хозяйству и может быть использовано для повышения биологической эффективности инсектицидных препаратов на основе энтомопатогенных микроорганизмов. Повышение эффективности инсектицидных препаратов достигается путем использования усниновой кислоты в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002328493
Дата охранного документа: 10.07.2008
23.02.2019
№219.016.c648

(1s,4ar,5s,6r)-метил-5{2-[1-(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-1,4a, 6-триметилдекагидронафталин-1-карбоксилат, обладающий противосудорожной и анальгетической активностью

Изобретение относится к новому соединению (1S,4aR,5S,6R)-Метил-5{2-[1-(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-1,4а,6-триметилдекагидронафталин-1-карбоксилату формулы (I) обладающему противосудорожной и анальгетической активностью. Соединение получают из растительного сырья - хвои или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002385864
Дата охранного документа: 10.04.2010
23.02.2019
№219.016.c772

N-замещенные (1s,4ar,5s)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью

Изобретение относится к новым N-замещенным (1S,4aR,5S)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1Н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилатам формулы (I) обладающим противосудорожной активностью. Соединения получают из растительного сырья - хвои или живицы кедра...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002385863
Дата охранного документа: 10.04.2010
+ добавить свой РИД