СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

ВИЧ-1 (вирус-1 иммунодефицита человека) инфекция остается основной проблемой в медицине, в конце 2002 г в мире насчитывались 42 миллиона инфицированных людей. Количество заболеваний ВИЧ и СПИД' ом (синдром приобретенного иммунодефицита) растет быстро. Сообщалось, что в 2002 г появилось 5 миллионов новых больных, 3,1 миллиона человек погибли от СПИД'а. Доступные в настоящее время лекарства для лечения ВИЧ инфекции включают десять нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (RT) или одобренные комбинации пилюль: зидовудин или AZT (или Retrovir®), диданозин или DDI (или Videx®), ставудин или D4T или (Zerit®), ламивудин или 3ТС (или Epivir®), залцитобин или DDC или (Hivid®), абакавирсукцинат (или Ziagen®), соль тенофовирдиизопроксилфумарата (или Viread®), эмтрицитабин (или Emtriva®), Combivir® (содержит 3ТС и AZT), Trizivir® (содержит абакавир, 3ТС и AZT); три ненуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы: невирапин (или Viramune®), делавирдин (или Rescriptor®) и эфавиренц (или Sustiva®), восемь пептидомиметических ингибиторов протеазы или одобренные составы: саквинавир (или Invirase® или Fortovase®), индинавир (или Crixivan®), ритонавир (или Norvir®), нелфинавир (или Viracept®), ампренавир (или Agenerase®), атазанавир (Reyataz®), фосампренавир (или Lexiva), Kaletra® (содержит лопинавир и ритонавир), и один ингибитор слияния энфувиртид (или Т-20 или Fuzeon®).

Каждое из этих лекарств может только временно ограничить репликацию вирусов, если используется само по себе. Однако при использовании в комбинации эти лекарства оказывают сильное воздействие на виремию и развитие болезни. В действительности, в результате широкого применения комбинационной терапии было отмечено значительное сокращение коэффициента смертности среди больных СПИД' ом. Несмотря на эти впечатляющие результаты 30-50% больных не достигают положительных результатов при использовании комбинационной лекарственной терапии. Неполное подавление чувствительных вирусов может быть объяснено недостаточной активностью лекарства, несовместимостью, ограниченным проникновением в ткани и ограничением применения лекарств для некоторых типов клеток (например, большинство нуклеозидных аналогов не могут фосфорилироваться в оставшихся клетках). Кроме того, высокая скорость репликации и быстрое обновление ВИЧ-1 вместе с частым введением мутаций приводят к возникновению вариантов, резистентных к лекарству, и неудачам в лечении при применении субоптимальных концентраций лекарств (Larder and Kemp, Gulick, Kuritzkes, Morris-Jones et al., Schinazi et al.; Vacca and Condra; Flexner; Berkhout and Ren et al., (Ref. 6-14)). Таким образом, существует необходимость в создании новых соединений и способов лечения ВИЧ инфекции.

1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1Н-пиррол[2,3-с]-пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазин (Соединение 1) представляет собой ингибитор прикрепления ВИЧ-1, проявляющий высокую антивирусную активность в отношении многих лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 (см. заявку на патент США US 20030207910, опубликованную 6 ноября 2003 г).

Соединение 1 действует путем селективного предотвращения прикрепления белка gp120 внешней оболочки вируса к его клеточному рецептору CD4. Связывание gp120 с CD4 является первой стадией попадания вируса и отличается от последующего взаимодействия с хемокиновым рецептором (CCR5 или CXCR4) или слияния вируса с клеткой. Ингибируя это взаимодействие, Соединение 1 блокирует вхождение вируса в клетки.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам лечения ВИЧ инфекции и СПИД.

Одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения ВИЧ инфекции у человека, включающий введение терапевтически эффективного количества

1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1Н-пиррол[2,3-с]-пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазина (Соединения 1) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе с терапевтически эффективным количеством, по меньшей мере, одного другого агента, используемого для лечения СПИД' а или ВИЧ инфекции, выбранного из группы состоящей из нуклеозидных ингибиторов ВИЧ-обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов ВИЧ-обратной транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-протеазы, ингибиторов слияния ВИЧ, ингибиторов прикрепления ВИЧ, ингибиторов CCR5, ингибиторов CXCR4, ингибиторов почкования или созревания ВИЧ и ингибиторов ВИЧ-интегразы.

Другой аспект изобретения относится к способу, в котором агент представляет собой нуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы.

Еще один аспект изобретения относится к способу, в котором нуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы выбран из группы, состоящей из абакавира, диданозина, эмтрицитабина, ламивудина, ставудина, тенофовира, залцитабина и зидовудина, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этих соединений.

Еще один аспект изобретения предусматривает способ, в котором агент представляет собой ненуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы.

Другой аспект данного изобретения относится к способу, в котором ненуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы выбран из группы, состоящей из делавирдина, эфавиренца и невирапина, или из фармацевтически приемлемой соли или сольвата этих соединений.

Еще один аспект изобретения относится к способу, в котором агент представляет ингибитор ВИЧ-протеазы.

Еще один аспект изобретения предусматривает способ, в котором ингибитор ВИЧ-протеазы выбран из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, индинавира, лопинавира, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и фосампренавира или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этих соединений.

Другой аспект изобретения относится к способу, в котором агент представляет ингибитор слияния ВИЧ.

Еще один аспект изобретения относится к способу, в котором ингибитор слияния ВИЧ представляет собой энфувиртид или Т-1249 или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Еще один аспект изобретения предусматривает способ, в котором агент является ингибитором прикрепления ВИЧ.

Другим аспектом данного изобретения предусмотрен способ, в котором агент представляет собой ингибитор CCR5.

Еще один аспект изобретения относится к способу, в котором ингибитор CCR5 выбран из группы, состоящей из Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 и UK-427,857 или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Еще один аспект изобретения предусматривает способ, в котором агентом является ингибитор CXCR4.

Еще один аспект изобретения относится к способу, в котором ингибитор CXCR4 представляет собой AMD-3100 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Другой аспект изобретения предусматривает способ, в котором агент представляет собой ингибитор почкования или созревания ВИЧ.

Другой аспект изобретения относится к способу, в котором ингибитор почкования или созревания ВИЧ представляет собой РА-457 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Еще один аспект изобретения относится к способу, в котором агентом является ингибитор ВИЧ-интегразы.

Еще один аспект изобретения предусматривает способ, в котором ингибитор ВИЧ-интегразы представляет собой 3-[(4-фторбензил)метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловую кислоту или 2-(2,2)-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-метоксиацетамид или их соль или сольват.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество 1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-1Н-пиррол[2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксо-этил]пиперазина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе с, по меньшей мере, одним агентом, используемым для лечения СПИД' а или ВИЧ инфекции, выбранным из группы, состоящей из нуклеозидных ингибиторов ВИЧ-обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов ВИЧ-обратной транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-протеазы, ингибиторов слияния ВИЧ, ингибиторов прикрепления ВИЧ, ингибиторов CCR5, ингибиторов CXCR4, ингибиторов почкования или созревания ВИЧ и ингибиторов ВИЧ-интегразы, и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще один аспект изобретения предусматривает композицию, в которой агент представляет собой нуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы.

Другой аспект изобретения относится к композиции, в которой нуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы выбран из группы, состоящей из абакавира, диданозина, эмтрицитабина, ламивудина, ставудина, тенофовира, залцитабина и зидовудина, или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этих соединений.

Еще один аспект изобретения предусматривает композицию, в которой агент представляет собой ненуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы.

Другой аспект изобретения предусматривает композицию, в которой ненуклеозидный ингибитор ВИЧ-обратной транскриптазы выбран из группы, состоящей из делавирдина, эфавиренца и невирапина, или из фармацевтически приемлемой соли или сольвата этих соединений.

Еще один аспект изобретения относится к композиции, в которой агент представляет собой ингибитор ВИЧ-протеазы.

Другой аспект изобретения относится к композиции, в которой ингибитор ВИЧ-протеазы выбран из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, индинавира, лопинавира, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и фосампренавира или фармацевтически приемлемой соли или сольвата этих соединений.

Еще один аспект данного изобретения относится к композиции, в которой агент представляет собой ингибитор слияния ВИЧ.

Другой аспект изобретения относится к композиции, в которой ингибитор слияния ВИЧ представляет собой энфувиртид или Т-1249 или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Еще один аспект изобретения относится к композиции, в которой агент представляет собой ингибитор прикрепления ВИЧ.

Другой аспект изобретения относится к композиции, в которой агент представляет собой ингибитор CCR5.

Другой аспект изобретения относится к композиции, в которой ингибитор CCR5 выбран из группы, состоящей из Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 и UK-427,857 или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Еще один аспект изобретения относится к способу (композиции - прим. переводчика), в котором агентом является ингибитор CXCR4.

Другой аспект изобретения относится к способу (композиции - прим. переводчика), в котором ингибитор CXCR4 представляет собой AMD-3100 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Еще один аспект изобретения относится к композиции, в которой агент представляет собой ингибитор почкования или созревания ВИЧ.

Другой аспект изобретения относится к композиции, в которой ингибитор почкования или созревания ВИЧ представляет собой РА-457 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Еще один аспект изобретения предусматривает композицию, в которой агентом является ингибитор ВИЧ-интегразы.

Еще один аспект изобретения относится к композиции, в которой ингибитор ВИЧ-интегразы представляет собой 3-[(4-фторбензил)метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловую кислоту или 2-(2,2)-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-метоксиацетамид или их соль или сольват.

«Комбинационное», «совместное введение», «сопутствующее» и похожие термины, относящиеся к введению Соединения 1 с, по меньшей мере, одним анти-ВИЧ агентом, означают, что эти компоненты являются частью комбинации антиретровирусной терапии или высокоактивной антиретровирусной терапии (HAART), как это понимают практикующие врачи в области лечения СПИД и ВИЧ инфекции.

Термин «терапевтически эффективное» означает количество агента, требующееся для облегчения состояния пациента, как это понимают практикующие врачи в области лечения СПИД и ВИЧ инфекции. В общем, цели лечения состоят в подавлении вирусной нагрузки, восстановлении и сохранении иммунологической функции, улучшении качества жизни и уменьшении заболеваемости и смертности, связанных с ВИЧ инфекцией.

Термин «пациент» означает человека, инфицированного ВИЧ вирусом и подходящего для терапии, как это понимают практикующие врачи в области лечения СПИД и ВИЧ инфекции.

«Лечение», «терапия», «режим», «ВИЧ инфекция», «ARC», «СПИД» и родственные термины используются, как это понимают практикующие врачи в области лечения СПИД и ВИЧ инфекции.

Данное изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые солевые формы Соединения 1. Фармацевтически приемлемыми солями являются такие соли, в которых противоионы не вносят значительного вклада в физиологическую активность или токсичность соединений и как таковые действуют как фармакологические эквиваленты.

Во многих случаях соли имеют физические свойства, которые делают их желательными для препарата, такие как растворимость или кристалличность. Соли могут быть получены по обычным органическим методикам с применением коммерчески доступных реагентов. Подходящие анионные солевые формы включают ацетат, ацистрат, бесилат, бромид, хлорид, цитрат, фумарат, глюкуронат, гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, иодид, лактат, малеат, мезилат, нитрат, памоат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилат и ксинофоат.

Настоящее изобретение охватывает также все сольватированные формы Соединения 1, в частности гидраты. Сольваты не оказывают значительного влияния на физиологическую активность или токсичность соединений и как таковые действуют как фармакологические эквиваленты. Сольваты могут образовываться при стехиометрических количествах или могут образоваться в добавочном растворителе или в комбинации основного и добавочного растворителя. Одним типом сольвата является гидрат. Некоторые гидратированные формы включают моногидрат, гемигидрат и дигидрат.

Биологические методы

Соединение 1 обнаруживает синергетическую или аддитивно-синергетическую антивирусную активность в отношении ВИЧ при применении в сочетании с различными другими антивирусными агентами, как описано ниже.

Вирусы и клеточные линии. Линии Т-клеток, МТ-2 и РМ-1, были получены по программе AIDS Research and Reference Reagent Program, NIAID, и были предоставлены Dr.Richman и Dr.Gallo, соответственно. Обе клеточные линии культивировали в среде RPMI 1610 с 10% фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина и субкультивировали дважды в неделю. Штамм LAI ВИЧ-1 получали из Fred Hutchinson Cancer Research Center, Bal штамм - из NIH. Оба раствора вирусов амплифицировали и титровали в МТ-2 клетки (LAI) и клетки РМ-1 (Bal) с применением метода анализа инфекционности вируса.

Химические реагенты. Соединение 1, атазанавир, диданозин, ставудин, эфавиренц, энфувиртид (Т-20), Т-1249, AMD-3100, Sch-C, Sch-D и UK-427,857 синтезировали с применением опубликованных или известных методов. Ампренавир, индинавир, нелфинавир, невирапин, лопинавир, ламивудин, ритонавир, тенофовир, саквинавир, делавирдин и абакавир были экстрагированы из коммерческих препаратов лекарств и очищены по известным или опубликованным методикам. Тенофовир испытывали в виде теновир дизопоксил фумерата. Залцитабин получали из National Institutes of Health. Зидовудин покупали на фирме Sigma и эмтрицитабин - на фирме Moravek Biochemicals.

3-[(4-фторбензил)метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота (Соединение 2) и 2-(2,2)-димeтил-5-oкco-[1,3]-диoкcoлaн-4-илидeн-N-(4-фтopбeнзил)-N-метоксиацетамид (Соединение 3) описаны в патенте США 6777440. Степень чистоты анти-ВИЧ агентов была более 95%, кроме AMD-3100 (>90%), Sch-D (80%) и UK-427,857 (>90%).

Определение чувствительности к лекарствам и цитотоксичности. Для определения чувствительности к лекарствам клетки МТ-2 были инфицированы ВИЧ-1 LAI (или клетки РМ-1 инфицированы ВИЧ-1 Ваl) при MOI (множественности заражения), равной 0,005, и высевали в планшет с 96 лунками (0,1×10⁶ кл/мл), содержащий серийные разбавления испытуемых соединений. Комбинации лекарств получали при отношениях двух лекарств 1:1, 1:2,5 и 2,5:1 в расчете на величину ЕС5о, определенную для каждого лекарства в предыдущих многочисленных опытах. Для каждого отношения был ряд 3-х кратных серийных разбавлений, анализ проводили четырехкратно. Планшеты инкубировали при 37°С/5% СО₂. Клетки МТ-2, инфицированные ВИЧ-1 LAI, инкубировали в течение 5 дней. На пятый день после инфицирования собирали 20 мкл из каждой лунки и проводили количественный анализ методом определения обратной транскриптазы (RT), а образцы, содержащие ненуклеозидные ингибиторы RT-методом MTS. Клетки РМ-1, инфицированные ВИЧ-1 Ваl и использованные для изучения комбинаций с ингибиторами CCR5, инкубировали в течение 6 дней. На шестой день после инфицирования собирали по 20 мкл из каждой лунки, разбавляли в 20 и 50 раз и осуществляли количественный анализ методом р24. Определение цитотоксичности проводили, используя неинфицированные клетки, воздействуя одинаковой комбинацией лекарств, и инкубировали в течение 6 дней. Жизнеспособность клеток определяли методом анализа MTS. Величины CC₅₀ рассчитывали, используя экспоненциальную форму уравнения медианного эффекта, как указано ниже для определения EC₅₀.

Анализ действия комбинаций лекарств. Для определения величины CI лекарства разбавляли в определенном отношении и анализировали различные соотношения. Серийные разбавления лекарств приводили к получению образцов с концентрациями вблизи ЕС₅₀ для каждого соединения, чтобы можно было сравнить эквивалентные антивирусные активности. Кривые концентрация - ответ оценивали для каждого отдельного лекарства и каждой комбинации с применением уравнения медиана-эффект. Уравнение было подобрано с использованием метода нелинейной регрессии (Proc Nlin) в версии PC SAS 8.01 (SAS Institute Inc., SAS Version 8.01, Саrу, NC: SAS Institute Inc., 1990).

Величины ЕС₅₀ для каждого лекарства определяли в опытах с отдельными лекарствами, используя уравнение медианного эффекта, F_a=1/[1+(ЕD₅₀)/концентрация лекарства)^m]. В этом уравнении F_a обозначает «пораженную часть» и является частью вирусной нагрузки, которая была инактивирована. Например, F_a, равная 0,75, показывает, что репликация вирусов была ингибирована на 75% по сравнению с контрольными образцами без лекарств. ED₅₀ обозначает концентрацию лекарства, которая снижает количество вирусов на 50%, и «m» обозначает параметр, который отражает наклон кривой концентрация - ответ.

Для оценки антивирусного действия различных комбинаций лекарств определяли комбинационные индексы (CIs) согласно Chou и Rideout. Комбинационный индекс был рассчитан как:

CI=[D]_1/[Dm]1+[D]_2/[Dm]2

В этом уравнении [Dm]1 и [Dm]2 обозначают величины концентраций лекарств, которые обеспечивают определенную величину эффекта в отдельности, a [D]1 и [D]2 обозначают концентрации лекарств в комбинации, которая обеспечит достижение той же величины эффекта.

Теоретически, понятие аддитивности используется в случае, когда CI равен 1, а понятие синергизм - когда CI меньше 1 и понятие антагонизма - когда CI больше 1. Однако обширные исследования комбинаций показывают, что имеются лабораторные переменные величины, которые следует принимать во внимание, интерпретируя CIs. В лучшем случае, можно сконструировать диапазон, который содержит возможные величины CI, дающие «шум» при получении данных.

В отчете об этом исследовании эти диапазоны указаны в скобках после каждого значения CI. Например, когда мы приводим величину CI, равную «0,53 (0,46, 060)», это означает, что наша самая достоверная величина CI равна 0,53. но благодаря «шуму» CI может быть равен 0,46-0,60. Этот диапазон 0,46-0,60 меньше 1 и, следовательно, все вероятные величины CI меньше 1,0. Поэтому мы может считать, что в этом случае проявляется синергизм. Если весь диапазон находится выше 1,0, имеет место антагонизм. Если диапазон включает и 1,0, мы считаем, что имеет место аддитивность.

При проведении экспериментов по изучению комбинаций, описанных ниже, величины ЕС₅₀ для Соединения 1 и каждого соединения-компаратора определяли в течение каждого опыта и использовали при посредующем анализе данных. Определенные величины соответствуют нашим опубликованным ранее данным и приведены в Таблице 1.

Комбинации двух лекарств - Соединения 1 с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Нуклеозидные ингибиторы RT соединяли с Соединением 1 в диапазоне концентраций вблизи величины ЕС₅₀ каждого соединения, чтобы можно было сравнить эквивалентные антивирусные активности. Все данные обрабатывали на компьютере с применением SAS Proc NLIN и двухпараметровой логистики. Данные приведены в Таблице 2 в виде комбинационных индексов и асимптотических интервалов доверия для ингибиторов RT при различных мольных отношениях (см. раздел «Материалы и методы»). Нуклеозидные ингибиторы RT в комбинации с Соединением 1 проявляют антивирусное действие от синергичного до аддитивно-синергичного. Заметный антагонизм анти-ВИЧ активности не наблюдался. Как показал анализ MTS восстановления в случае самых высоких концентраций любого из лекарств, использованных в комбинациях, не была отмечена повышенная цитотоксичность.

Комбинации. Соединения 1 с ненуклеозидными ингибиторами обратной транс-криптазы. Результаты, представленные в Таблице 3, показывают, что комбинированное действие сочетания Соединения 1 с эфавиренцом и делавирдином является синергичным, а сочетание с невапирадином приводит к аддитивно-синергичному эффекту. При испытании любой комбинации лекарств не наблюдалось повышенной цитотоксичности.

Комбинации двух лекарств на основе Соединения 1 и ингибиторов ВИЧ- протеазы. В целом эти комбинации с Соединением 1 обеспечивают эффект от синергичного до аддитивно-синергичного. Для всех исследовавшихся комбинаций при самых высоких концентрациях не наблюдалось цитотоксичности. Результаты испытания этих комбинаций приведены в Таблице 4.

Комбинации двух лекарств - Соединения 1 и ингибиторов проникновения вирусов. Результаты, представленные в Таблице 5, показывают, что комбинация Соединения 1 с AMD-3100 обеспечивает сильный синергизм при 50% и 75% уровне ингибирования и имеет тенденцию к аддитивности при 90%. Следовательно, эффект классифицируется как умеренно синергичный. При самой высокой концентрации комбинированных лекарств цитотоксичность не наблюдалась.

Комбинации двух лекарств - Соединения 1 и ингибитора ВИЧ-интегразы. Результаты, представленные в Таблице 6, показывают, что комбинация Соединения 1 с Соединением 2 обеспечивает умеренно синергичный эффект. При самой высокой концентрации комбинаций лекарств цитотоксичность не наблюдалась.

Фармацевтическая композиция и способы применения

Соединение 1 ингибирует прикрепление ВИЧ, являющееся существенной стадией в репликации ВИЧ, и может быть применено для лечения ВИЧ инфекции и последующих патологических состояний, таких как СПИД или ARC (СПИД-связанный комплекс). Как показано выше, Соединение 1 является активным в сочетании с широким спектром других агентов и может быть особенно пригодным в HAART и других новых комбинационных композициях и способах лечения.

Соединение 1 обычно вводится в виде фармацевтической композиции, и активный ингредиент композиции может состоять из одного Соединения 1 или из Соединения 1 и, по меньшей мере, одного другого агента, используемого для лечения СПИД или ВИЧ инфекции. Композиции обычно получают с применением фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя и могут содержать обычные эксципиенты. Композиции получают обычными методами. Изобретение охватывает все обычные формы. Предпочтительными являются твердые и жидкие композиции. Некоторые твердые формы включают порошки, таблетки, капсулы и леденцы. Таблетки включают жевательные, содержащие буфер таблетки и таблетки с пролонгированным высвобождением. Капсулы включают капсулы с энтеропокрытием и капсулы с пролонгированным высвобождением. Порошки предназначены для орального введения и для воссоздания в растворе. Порошки включают лиофилизированные порошки и порошки, полученные из расплава. В твердой композиции Соединение 1 и любой антиретровирусный агент содержится в определенных дозах. Обычно Соединение 1 бывает в виде стандартной дозы с интервалом 1-1000 мг/единичная доза. Некоторые примеры доз включают 1 мг, 10 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1000 мг. В общем другие антиретровирусные агенты содержатся в дозах, которые обычно применяются в клинике. Обычно доза составляет 0,25-1000 мг/ед.

Жидкости включают водные растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. В жидкой композиции Соединение 1 и любой антиретровирусный агент содержатся в определенных дозах. Обычно доза Соединения 1 составляет 1-100 мг/мл. Некоторые примеры доз включают 1 мг/мл, 10 мг/мл, 25 мг/мл, 50 мг/мл и 100 мг/мл. Обычно другие антиретровирусные агенты содержатся в дозах, которые обычно применяются в клинике. Обычно это 1-100 мг/мл.

Данное изобретение охватывает все обычные способы введения, предпочтительными являются оральное, парентеральное (внутримышечное, внутривенное, подкожное) введение. Обычно режим дозирования похож на режим введения других антиретровирусных агентов, используемых клинически. Обычно дневная доза Соединения 1 составляет 1-100 мг/кг веса в день. Обычно при оральном способе вводится большее количество соединения, чем при парентеральном. Конкретный режим дозирования определяется врачом.

Данное изобретение охватывает также способы, в которых Соединение 1 вводится при комбинационной терапии. То есть Соединение 1 можно использовать в сочетании, но отдельно, с другими агентами, применяемыми при лечении ВИЧ инфекции и СПИД'а. Некоторые из этих агентов включают ингибиторы прикрепления ВИЧ, ингибиторы CCR5, ингибиторы CXCR4, ингибиторы слияния ВИЧ с клетками, ингибиторы ВИЧ-интегразы, нуклеозидные ингибиторы ВИЧ-обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы ВИЧ-обратной транскриптазы, ингибиторы ВИЧ-протеазы, ингибиторы почкования и созревания, иммуномодуляторы и противоинфекционные средства. В этих способах комбинационной терапии Соединение 1 обычно вводится с дневной дозой 1-100 мг/кг веса в сочетании с другими агентами. Другие агенты обычно вводятся в терапевтических количествах. Однако конкретный режим дозирования определяется опытным врачом.

В Таблице 7 перечислены некоторые агенты, используемые при лечении СПИД' а и ВИЧ инфекции, которые можно применять при осуществлении данного изобретения. Однако оно не ограничивается этими агентами.

Иммуномодуляторы.

Противоинфекционные средства.