Результат интеллектуальной деятельности: НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА 7-МЕТОКСИ-НАФТАЛИН-1-КАРБАЛЬДЕГИДА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ АГОМЕЛАТИНА

Настоящее изобретение относится к новому способу промышленного синтеза 7-метокси-1-нафталин-1-карбальдегида и к его применению в промышленном производстве агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I):

Соединение формулы (I), полученное согласно способу изобретения является полезным в синтезах агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, формулы (II):

Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами.

Он, по факту, имеет двойную характеристику, будучи, с одной стороны, агонистом рецепторов мелатонергетической системы и, с другой стороны, антагонистом рецептора 5-HT_2C. Эти свойства обеспечивают активность в центральной нервной системе и, более конкретно, в лечении большой депрессии, сезонного аффективного расстройства, нарушений сна, патологий сердечнососудистой системы, патологий органов пищеварения, бессонницы и усталости через нарушение суточного ритма организма, нарушении аппетита и ожирении.

Агомелатин, его получение и его применение в лечении описано в описаниях Европейских патентов ЕР 0 447 285 и ЕР 1 564 202.

Принимая во внимание фармацевтическое значение этого соединения, важно иметь возможность получать его способом эффективного синтеза, который является ликвидным в промышленном масштабе и который дает в результате агомелатин с хорошим выходом и с отличной чистотой, начиная с экономичных и легко получаемых исходных материалов.

Описание к патенту ЕР 0 447 285 описывает получение агомелатина в восемь стадий, начиная с 7-метокси-1-тетралона. Тем не менее, быстро обнаружились трудности в осуществлении такого способа, при переходе на промышленный масштаб.

В литературе описано получение 7-метокси-нафталин-1-карбальдегида в 5 стадий, начиная с 8-амино-нафталин-2-ола (Kandagatla et al., Tetrahedron Lett. 2012, 53, 7125-7127). Получение 7-метокси-нафталин-1-карбальдегида в 4 стадии, начиная с 7-метокси-тетралона, также было описано (Garipati et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1421-1426). 7-Метокси-1-тетралон и 8-амино-нафталин-2-ол являются, тем не менее, дорогими исходными материалами, и, следовательно, все еще продолжается поиск новых путей синтеза, конкретно, начиная с менее дорогих реагентов.

Заявитель продолжил свои исследования и развил новый промышленный синтез, который соответствуя требованиям воспроизводимости и не требуя трудоемкой очистки, дает агомелатин с чистотой, которая совместима с его применением в качестве фармацевтического активного действующего вещества, начиная с менее дорогого и более легко получаемого исходного материала.

Более конкретно, Заявитель в данный момент развил новый промышленный способ синтеза, позволяющий получать 7-метокси-нафталин-1-карбальдегид в соответствии с требованиями воспроизводимости, не требуя трудоемкой очистки, применяя 7-метокси-нафталин-2-ол в качестве исходного материала. Этот новый исходный материал имеет преимущества, будучи простым и легко получаемым в больших количествах при малой стоимости. 7-Метокси-нафталин-2-ол также имеет преимущества, имея в своей структуре систему нафталинового кольца, которая не допускает включения стадии ароматизации в синтезах - стадии, которая всегда является проблематичной с промышленной точки зрения.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I):

который отличается тем, что 7-метокси-нафталин-2-ол формулы (III):

применяют для реакции, реакции формилирования, выполняемой в положении 1 соединения формулы (III), чтобы получить соединение формулы (IV):

где соединение формулы (IV) подвергают реакции сульфонилирования, чтобы получить соединение формулы (V):

где R означает -СН₃, -(СН₂)₂-СН₃, -CF₃ или толильную группу;

где соединение формулы (V) подвергают реакции дезоксигенирования в присутствии переходного металла и восстановителя, чтобы получить соединение формулы (I), которое выделяют в форме твердого вещества.

Соединение формулы (III) является коммерчески доступным или легко получаемым специалистом в данной области техники, применяя химические реакции, которые являются общепринятыми или описаны в литературе.

R предпочтительно означает -СН₃ или толильную группу.

В способе согласно изобретению, преобразование соединения формулы (III) в соединение формулы (IV) включает действие этилортоформиата в присутствии анилин с последующим гидролизом полученного промежуточного иминового соединения.

В способе согласно изобретению, преобразование соединения формулы (IV) в соединение формулы (V) включает стадию сульфонилирования выполняемую с помощью действия сульфонил хлорида, ангидрида сульфокислоты или сульфонимида. В предпочтительном варианте осуществления, эту стадию сульфонилирования проводят с помощью действия сульфонил хлорида и, конкретно, тозил хлорида или мезил хлорида.

В способе согласно изобретению, преобразование соединения формулы (V) в соединение формулы (I) включает стадию дезоксигенирования в присутствии переходного металла и восстановителя.

Предпочтительно, переходной металл представляет собой никель, палладий или платину. Переходной металл может быть или в форме соли или в форме простого вещества. Предпочтительно, соль переходного металла является солью никеля или солью палладия, более предпочтительно солью палладия.

Преимущественно, восстановителем является или гидрид, такой как боргидрид натрия или алюмогидрид лития; или аминоборан, такой как диметиламин боран; или алкоксисилан, такой как диметоксиметилсилан; или алкилсилан, такой как триэтилсилан; или щелочноземельный металл, такой как магний; или водород. Предпочтительно, восстановитель представляет собой водород, который применяют прямо в его газообразной форме или непрямо, полученный разложением формиата аммония. Восстановителем предпочтительно является водород, полученный разложением формиата аммония.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, преобразование соединения формулы (V) в соединение формулы (I) включает стадию дезоксигенирования в присутствии никеля, конкретно соли никеля, и гидрида, предпочтительно боргидрида натрия.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, преобразование соединения формулы (V) в соединение формулы (I) включает стадию дезоксигенирования в присутствии палладия и водорода.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, преобразование соединения формулы (V) в соединение формулы (I) включает стадию дезоксигенирования в присутствии палладия и щелочноземельного металла, предпочтительно магния.

Преимущественно, реакцию превращения соединения формулы (V) в соединение формулы (I) проводят в диметилформамиде, диоксане, тетрагидрофуране и толуоле, и более предпочтительно диметилформамиде.

Предпочтительно, реакцию превращения соединение формулы (V) в соединение формулы (I) проводят между 25°С и 110°С, более конкретно между 40°С и 95°С.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, преобразование соединения формулы (V) в соединение формулы (I) включает стадию дезоксигенирования в присутствии переходного металла, восстановителя и лиганда.

Лиганд может быть или фосфиновым лигандом или диаминокарбеновым лигандом, более предпочтительно фосфиновым лигандом и, более конкретно, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропаном или (9,9-диметил-9H-ксантан-4,5-диил)бис(дифенилфосфином).

Вариант, который является преимущественным для способа промышленного синтеза, включает преобразование соединения формулы (IV), выполняемое, чтобы непосредственно сформировать соединение формулы (I), указанную реакцию сульфонилирования и указанную реакцию дезоксигенирования в присутствии переходного металла, выполняют в виде "однореакторной" методики.

Этот способ является конкретно преимущественным по следующему ряду причин:

- он делает возможным получить соединение формулы (I) в промышленном масштабе с хорошими выходами, начиная с простого и недорогого исходного материала;

- он делает возможным избежать реакции ароматизации, потому что в исходном веществе присутствует система нафталинового кольца;

- он делает возможным получить агомелатин, начиная с 7-метокси-нафталин-2-ол в уменьшенном числе стадий.

Соединения формулы (V), полученные согласно способу изобретения, являются новыми и полезными в качестве промежуточных соединений в синтезах агомелатина и соединения формулы (I).

Предпочтительными соединениями формулы (V) являются следующие:

- 1-формил-7-метоксинафталин-2-ил 4-метилбензолсульфонат;

- 1-формил-7-метоксинафталин-2-ил метансульфонат.

Полученное соединение формулы (I) настоящего документа последовательно подвергают сериям общепринятых химических реакций (например: восстановление альдегида до первичного спирта, цианирование, восстановление и ацетилирование полученного первичного амина), чтобы получить агомелатин формулы (II).

Примеры, далее, ниже, иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его каким-либо образом.

Для того чтобы должным образом согласовать пути реакции, синтезированные промежуточные соединения систематически изолировали и обнаруживали. Тем не менее, возможно существенно оптимизировать методики, ограничивая число изолированных промежуточных соединений.

Структуры описанных соединений подтверждали обычными спектроскопическими методиками: протонный ЯМР (s = синглет; d = дублет; dd = двойной дублет); углеродный ЯМР (s = синглет; d = дублет; q = квадруплет).

ПРИМЕР 1: 7-метоксинафталин-1-карбальдегид

Стадия А: 2-гидрокси-7-метоксинафталин-1-карбалъдегид

7-Метокси-нафталин-2-ол (3.5 г; 20.11 ммоль), этилортоформиат (3.51 мл; 21.12 ммоль) и анилин (1.83 мл; 20.11 ммоль) вводят в сосуд, снащенный холодильником. После перемешивания в течение 20 часов кипения с обратным холодильником и охлаждения, твердую фазу измельчают в 2М этанольном растворе соляной кислоты (20 мл). После перемешивания в течение 30 минут при 60°С и охлаждения, твердую фазу собирают фильтрованием и затем промывают водой и высушивают азеотропной перегонкой с этанолом и применяют непосредственно без какой-либо другой очистки (2.95 г; 73%).

¹Н ЯМР-спектроскопический анализ (CDCl₃, δ в млн.д.) 13.17 (s, 1Н); 10.74 (s, 1Н); 7.88 (d, J=9.1 Гц, 1Н); 7.69 (d, J=8.9 Гц, 1Н); 7.65 (d, J=2.4 Гц, 1Н); 7.07 (dd, J=8.9 и 2.4 Гц, 1Н); 6.97 (d, J=9.1 Гц, 1Н); 3.95 (s, 3Н).

Стадия В: 1-формил-7-метоксинафталин-2-ил 4-метилбензолсулъфонат

К раствору продукта, вышеуказанной Стадии А, (1 г; 4.95 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют триэтиламин (826 мкл; 5.94 ммоль) и тозил хлорид (0.99 г; 5.2 ммоль). После перемешивания в течение 24 часов, растворитель испаряют и затем остаток поглощают смесью вода/этилацетат. Органическую фазу промывают разбавленным раствором соляной кислоты, воды и солевого раствора и затем высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Испарение растворителей приводит к неочищенному продукту, который очищают перекристаллизацией из горячего этилацетата, чтобы получить титульный продукт (1.132 г; 65%).

Точка плавления: 147-148°С.

¹Н ЯМР-спектроскопический анализ (CDCl₃, δ в млн.д.) 10.41 (s, 1Н); 8.68 (d, J=2.6 Гц, 1Н); 7.95 (d, J=8.9 Гц, 1Н); 7.74 (d, J=8.2 Гц, 2Н); 7.72 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.33 (d, J=8.2 Гц, 2H); 7.19 (dd, J=8.9 и 2.6 Гц, 1H); 7.15 (d, J=8.9 Гц, 1H); 3.93 (s, 3H); 2.45 (s, 3H).

¹³С ЯМР-спектроскопический анализ (CDCl₃, δ в млн.д.) 190.3 (d); 161.5 (s); 154.3 (s); 146.4 (s); 136.4 (d); 132.8 (s); 131.5 (s); 130.3 (2 x d); 129.9 (d); 128.6 (2 x d); 127.8 (s); 121.5 (s); 120.1 (d); 118.6 (d); 104.1 (d); 55.6 (q); 21.9 (q).

Стадия С: 7-метоксинафталин-1-карбальдегид

Продукт вышеуказанной Стадии В (356 мг; 1 ммоль), ацетат палладия (4.5 мг; 0.02 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (8.2 мг; 0.02 ммоль), диметилформамид (2 мл), триэтиламин (556 мкл; 4 ммоль) и муравьиную кислоту (150 мкл; 4 ммоль) вводят в сосуд, помещенный в сушильный шкаф и очищенный аргоном. Сосуд помещают в баню, нагреваемую до 90°С в течение 1.5 часа. После охлаждения, смесь разбавляют этилацетатом и органическую фазу промывают 1М водным раствором соляной кислоты и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. После испарения растворителя, неочищенный продукт очищают фильтрацией над нейтральным оксидом алюминия, чтобы получить титульный продукт (139 мг; 15%).

Точка плавления: 65-67°С.

¹Н ЯМР-спектроскопический анализ (CDCl₃, 300.13 МГц, δ в млн.д.) 10.29 (s, 1Н); 8.75 (d, J=2.6 Гц, 1H); 7.99 (d, J=8.1 Гц, 1Н); 7.9 (d, J=7.1 Гц, 1Н); 7.77 (d, J=8.9 Гц, 1Н); 7.45 (dd, J=8.1 и 7.1 Гц, 1Н); 7.23 (dd, J=8.9 и 2.6 Гц, 1Н); 3.98 (s, 3Н).

¹³C ЯМР-спектроскопический анализ (CDCl₃, 75.5 МГц, δ в млн.д.) 194.1 (d); 160.7 (s); 138.3 (d); 135.1 (d); 132.2 (s); 130.2 (s); 129.9 (d); 129.3 (s); 122.5 (d); 119.8 (d); 103.6 (d); 55.6 (q).

ПРИМЕР 2: 7-метоксинафталин-1-карбальдегид

Стадия А: 1-формил-7-метоксинафталин-2-ил метансульфонат

К раствору соединения, полученного на Стадии А Примера 1 (300 мг; 1.485 ммоль), в дихлорметане (5 мл) добавляют триэтиламин (250 мкл; 1.782 ммоль) и мезил хлорид (120 мкл). После перемешивания в течение одного часа, растворитель испаряют, и остаток поглощают смесью этилацетат/вода. Органическую фракцию промывают дважды водой и затем солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Испарение растворителя приводит к чистому титульному продукту (416 мг; 95%) без необходимости для очистки.

¹Н ЯМР-спектроскопический анализ (CDCl₃, δ в млн.д.) 10.74 (s, 1Н); 8.72 (d, J=2.4 Гц, 1H); 8.03 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.75 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.36 (d, J=8.9 Гц, 1H); 7.22 (dd, J=8.9 и 2.4 Гц, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.32 (s, 3H).

¹³C ЯМР-спектроскопический анализ (CDCl₃, δ в млн.д.) 190.4 (d); 161.6 (s); 153.2 (s); 136.8 (d); 133.1 (s); 130.0 (d); 128.0 (s); 121.6 (s); 120.3 (d); 118.2 (d); 104.0 (d); 55.7 (q); 38.5 (q).

Стадия В: 7-метоксинафталин-1-карбальдегид

Титульный продукт (84%) получают согласно способу, описанному в Стадии С Примера 1, начиная с продукта вышеуказанной Стадии А и со времени реакции 4 часа при 90°С вместо 1.5 часа.

Точка плавления: 65-67°С.

¹Н ЯМР-спектроскопический анализ (CDCl₃, 300.13 МГц, δ в млн.д.) 10.29 (s, 1Н); 8.75 (d, J=2.6 Гц, 1Н); 7.99 (d, J=8.1 Гц, 1Н); 7.9 (d, J=7.1 Гц, 1H); 7.77 (d, J=8.9 Гц, 1Н); 7.45 (dd, J=8.1 и 7.1 Гц, 1H); 7.23 (dd, J=8.9 и 2.6 Гц, 1Н); 3.98 (s, 3Н).

¹³C ЯМР-спектроскопический анализ (CDCl₃, 75.5 МГц, δ в млн.д.) 194.1 (d); 160.7 (s); 138.3 (d); 135.1 (d); 132.2 (s); 130.2 (s); 129.9 (d); 129.3 (s); 122.5 (d); 119.8 (d); 103.6 (d); 55.6 (q).

ПРИМЕР 3: 7-метоксинафталин-1-карбальдегид

Гидрид натрия (60%; 17 мг; 0.415 ммоль) добавляют, несколькими порциями, к раствору 7-метокси-нафталин-2-ола (70 мг; 0.35 ммоль) в обезвоженном диметилформамиде (1 мл), в сосуд, очищенный аргоном. После перемешивания в течение 30 минут при температуре окружающей среды, затем, несколькими порциями, добавляют тозил хлорид (190.5 мг; 0.36 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов при температуре окружающей среды добавляют 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (7.1 мг; 0.017 ммоль), ацетат палладия (3.9 мг; 0.073 ммоль), триэтиламин (192 мкл; 1.38 ммоль) и муравьиную кислоту (150 мкл; 4 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 1.5 часа. После охлаждения, смесь перегоняют с этилацетатом и органическую фазу промывают 1М водным раствором соляной кислоты и затем солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. После испарения растворителя, неочищенный продукт фильтруют над нейтральным оксидом алюминия (элюент: этилацетат), чтобы получить титульный продукт (61.6 мг; 95%).

Точка плавления: 65-67°С.