КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, содержащим фосфолипидные ПАВ. Также раскрываются методы применения композиций.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к водным композициям, пригодным для использования в гигиене полости рта, особенно для очистки полости рта и зубов. В частности, настоящее изобретение относится к улучшенным композициям для ухода за полостью рта, пригодным для использования в качестве ополаскивателей полости рта, средств для чистки зубов, зубных паст, гелей, растворов или полосок, таких как пероксидные или непероксидные полоски для отбеливания зубов и т.п.

Повреждающее действие некоторых поверхностно-активных веществ, используемое для растворения ингредиентов продуктов и/или очистки слизистых оболочек, в частности рта, было предметом интенсивного изучения в течение многих лет, на протяжении которых проводился поиск «мягких» продуктов, которые не только бы растворяли ингредиенты и эффективно очищали, но и оставляли бы приятные ощущения во рту и на зубах, не раздражая или не повреждая десны или слизистую оболочку химически.

Мы неожиданно обнаружили, что за счет выбора конкретных фосфолипидных поверхностно-активных веществ для изменения характеристик растворимости составов продуктов можно получить композиции, которые при использовании способны не только растворять нерастворимые в воде компоненты, такие как нерастворимые в воде антибактериальные агенты, но и поддерживать или повышать их биодоступность. Кроме того, мягкость композиции улучшается, так что она может быть безопасно использована для очищения зубов и слизистых оболочек, в том числе больных или поврежденных десен. Также эта композиция особенно полезна для очистки чувствительных десен, например, при гингивите.

Изложение сущности изобретения

Было обнаружено, что вышеупомянутая цель может быть достигнута с помощью композиций, представленных в настоящем документе. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается композиция для ухода за полостью рта, содержащая:

i. фосфолипидное поверхностно-активное вещество по формуле I

где M⁺ - ион щелочного металла, например, калия или натрия;

X^- - галоген; а

R - независимо представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, состоящую из (или содержащую) менее 17 атомов углерода;

ii. один или более нерастворимых в воде биологически активных агентов; и

iii. по меньшей мере один растворитель, подходящий для перорального применения.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения зубного налета, гингивита или воспаления десен, включающий этап нанесения композиции для полости рта по настоящему изобретению на ткани (например, мягкие и твердые) ротовой полости млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, в количестве, эффективном для уменьшения или предотвращения кариеса и/или уменьшения или предотвращения симптомов, связанных с зубным налетом, гингивитом или заболеваниями десен.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или уменьшения симптомов, связанных с воспаленными тканями, включающим этап нанесения на ткани млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, количества композиции по настоящему изобретению, которое эффективно для уменьшения воспаления, связанного с такими симптомами.

Подробное описание изобретения

Составы в соответствии с настоящим изобретением могут включать, состоять или преимущественно состоять из существенных элементов и признаков изобретения, описанных в этом документе, а также любых дополнительных или используемых по выбору ингредиентов, компонентов или признаков изобретения, описанных в настоящем документе. При использовании в настоящем документе термин «содержащий» (и все его грамматические разновидности) используется в значении, в которое входят понятия «имеющий в своем составе» или «включающий в себя», а не в исключающем значении «состоящий только из».

При использовании в настоящем документе термины «любой» и «данный» считаются охватывающими как единственное, так и множественное число.

Если не указано иное, все цитируемые документы (в соответствующей части) включены в настоящую публикацию путем ссылки; упоминание любого документа не следует толковать как признание его ограничительной частью формулы в отношении настоящего изобретения. Более того, все документы, содержание которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки, включены в нее только в той части, в какой они не противоречат данному описанию.

Фраза «приемлемый для полости рта» означает, что описываемый носитель может быть нанесен на поверхности полости рта или может быть проглочен живым организмом, включая без ограничений млекопитающих и человека, не обладая при этом неуместной токсичностью, несовместимостью, нестабильностью, не вызывая аллергических реакций и т.п.

Под «композицией для ухода за полостью рта» подразумевается продукт, который при обычном применении не проглатывают намеренно в целях системного введения конкретных лекарственных средств, а скорее удерживают в полости рта в течение времени, достаточного для существенного контакта со всеми поверхностями зубов и/или тканей полости рта в целях действия в полости рта. Композиция для ухода за полостью рта может быть представлена в различных формах, включая зубные пасты, средства для чистки зубов, зубные гели, гели для десен, ополаскиватель полости рта, растворы, муссы, пены, продукты для ухода за протезами, спреи для полости рта, леденцы или жевательные таблетки. Композиции для ухода за полостью рта также могут быть нанесены на нити, полоски или пленки для прямого нанесения или прикрепления к ротовым поверхностям или интегрированы в устройство или аппликатор, такие как зубная щетка или валики. Такие аппликаторы могут быть предназначены для однократного или многократного применения.

Фраза «пониженное содержание» спирта обозначает количество одноатомного спирта C2-C4 до 10% по объему включительно (или около 10% по объему), в некоторых случаях до 5% по объему включительно (или около 5% по объему), в некоторых случаях до 1,0% по объему включительно (или около 1,0% по объему), в некоторых случаях до 0,1% по объему включительно (или около 0,1% по объему) от общего объема композиции. В некоторых случаях композиции в соответствии с настоящим изобретением не содержат C2-C4 одноатомных спиртов.

Термин «галоген» обозначает элемент из группы галогенов. Предпочтительные галогеновые составляющие представляют собой фтор, хлор, бром или йод.

Если не указано иное, фраза «масло(а)» или «маслянистые компоненты» обозначает любое гидрофобное, нерастворимое воде соединение.

Термины «гидрофобный», «гидрофобность» или «степень гидрофобности» масла или масляного компонента, составляющего предмет настоящего изобретения, или любой смеси подобных масел или масляных компонентов, количественно представляются коэффициентом распределения н-октанол/вода (K_ow). Коэффициент K_ow представляет собой отношение весовой концентрации масла или масляного компонента в октанольной фазе и весовой концентрации масла или масляного компонента в водной фазе в равновесии при заданной температуре для двухфазной системы н-октанол/вода. Логарифм K_ow называется log P. Экспериментальные величины, используемые для вычисления K_ow, обычно измеряются при температуре от 20°C до 25°C.

Альтернативно для удобства значения log P могут быть рассчитаны в программе «C LOG P», входящей в пакет программного обеспечения, поставляемого компанией Daylight Chemical Information Systems, Inc. Указанная программа также выдает экспериментально полученные значения log P, хранящиеся в базе данных Pomona92. «Расчетное значение log P» (C log P) определяется фрагментарным методом Ханша и Лео (описаны A. Leo в работе Comprehensive Medicinal Chemistry, том 4 и C. Hansch, P.G. Sammens, J.B. Taylor, и C.A. Ramsden в Eds., стр. 295, Pergamon Press, 1990 г., включены в настоящее описание путем ссылки). Упомянутый подход разбиения на фрагменты основан на химической структуре каждого масла или масляного компонента и принимает во внимание число и типы атомов, связность атомов и образуемые химические связи. Значения C log P, которые считаются надежными и широкоиспользуемыми для оценки данной физико-химической характеристики вещества, могут использоваться вместо экспериментального способа измерения значений log P с помощью K_ow.

Чем выше значение log P для некоторого масла или масляного компонента, тем более гидрофобным является данное масло или масляный компонент (или тем выше степень его гидрофобности).

Все процентные концентрации, части и соотношения основаны на полной массе композиции согласно настоящему изобретению, если не задано иное. Если не указано иное, все подобные весовые доли, относящиеся к перечисленным компонентам, основаны на дозировке конкретного упомянутого компонента, а следовательно, не учитывают содержание носителей или побочных продуктов, которые могут быть включены в состав коммерчески доступных материалов.

Композиции по настоящему изобретению могут быть в форме зубного эликсира, ополаскивателей, средств для чистки зубов, зубных паст, гелей, растворов или полос, таких как полоски для отбеливания зубов, не содержащие пероксид водорода и тому подобное.

Фосфолипидное поверхностно-активное вещество

Составы настоящего изобретения содержат фосфолипидное поверхностно-активное вещество формулы I

где M⁺ - ион щелочного металла, например, калия или натрия;

X^- - галоген; а

R - независимо представлен прямой или разветвленной алкильной цепью, состоящей менее чем из 17 атомов углерода, в некоторых случаях (C₁-C₁₅)-алкилом, в некоторых случаях (C₅-C₁₅)-алкилом, в некоторых случаях (C₇-C₁₅)-алкилом, в некоторых случаях (C₉-C₁₅)-алкилом или в некоторых случаях (C₉-C₁₃)-алкилом;

причем фосфолипидное поверхностно-активное вещество имеет степень ненасыщенности менее 1, а в некоторых случаях 0. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой прямую алкильную цепь, состоящую из менее чем 17 атомов углерода.

Примерами подходящих фосфолипидных ПАВ являются, без ограничения, кокамидопропил ПГ-димоний хлорид фосфат; миристамидопропил ПГ-димоний хлорид фосфат; лауромидопропил ПГ-димоний хлорид фосфат и их смеси. В ряде осуществлений используемый фосфолипидный ПАВ выбирают из группы, состоящей из кокамидопропил ПГ-димоний хлорид фосфата; миристамидопропил ПГ-димоний хлорид фосфата и их смесей. В ряде осуществлений фосфолипидным ПАВ является миристамидопропил ПГ-димоний хлорид фосфат.

Фосфолипидное ПАВ может присутствовать в концентрации от около 0,01% (или от около 0,01%) до 10% (или около 10%), в некоторых случаях от 0,1% (или около 0,1%) до 3% (или около 3%) или в некоторых случаях от 0,5% (или от около 0,5%) до 1,5% (или около 1,5%).

Нерастворимые в воде некатионные биологически активные агенты

Составляющие предмет настоящего изобретения композиции дополнительно содержат нерастворимый в воде некатионный биологически активный агент. Характерными примерами таких агентов, используемых в эффективном и безопасном лечении кариеса, зубного налета, гингивита или заболеваний десен (или для уменьшения их симптомов), являются:

I. Противомикробные нерастворимые в воде некатионные биологически активные агенты, такие как:

Галогенизированные дифениловые эфиры

2',4,4'-трихлор-2-гидрокси-дифениловый эфир (Triclosan)

2,2'-дигидрокси-5,5'-дибром-дифениловый эфир.

Галогенизированные салициланилиды

4'5-дибромсалициланилид

3,4',5-трихлорсалициланилид

3,4',5-трибромсалициланилид

2,3,3',5-тетрахлорсалициланилид

3,3',5-тетрахлорсалициланилид

3,5-дибром-3'-трифторметилсалициланилид

5-н-октаноил-3'-трифторметил салициланилид

3,5-дибром-4'-трифторметил салициланилид

3,5-дибром-3'-трифторметил салициланилид (Flurophene).

Бензойные эфиры

Метил-п-гидроксибензойный эфир

Этил-п-гидроксибензойный эфир

Пропил-п-гидроксибензойный эфир

Бутил-п-гидроксибензойный эфир.

Галогенизированные карбанилиды

3,4,4'-трихлоркарбанилид

3-трифторметил-4,4'-дихлоркарбанилид

3,3',4-трихлоркарбанилид.

Фенольные соединения (в том числе фенол и его гомологи, моно- и полиалкильные и ароматические галогены (например, F, Cl, Br, I)-фенолы, резорцин и пирокатехин и их производных и бисфенольные соединения). Такие фенольные соединения представляют собой, кроме прочего:

Фенол и его гомологи

Фенол

2 метил-фенол

3 метил-фенол

4 метил-фенол

4 этил-фенол

2,4-диметил-фенол

2,5-диметил-фенол

3,4-диметил-фенол

2,6-диметил-фенол

4-н-пропил-фенол

4-н-бутил-фенол

4-н-амил-фенол

4-трет-амил-фенол

4-н-гексил-фенол

4-н-гептил-фенол

2-метокси-4-(2-пропенил)фенол (евгенол)

Моно- и полиалкильные и аралкильные галофенолы

метил-п-хлорфенол

этил-п-хлорфенол

н-пропил-п-хлорфенол

н-бутил-п-хлорфенол

н-амил-п-хлорфенол

втор-амил-п-хлорфенол

н-гексил-п-хлорфенол

циклогексил-п-хлорфенол

н-гептил-п-хлорфенол

н-октил-п-хлорфенол

о-хлорфенол

метил-o-хлорфенол

этил-o-хлорфенол

н-пропил-o-хлорфенол

н-бутил-o-хлорфенол

н-амил-o-хлорфенол

трет-амил-o-хлорфенол

н-гексил-o-хлорфенол

н-гептил-o-хлорфенол

п-хлорфенол

o-бензил-п-хлорфенол

o-бензил-м-метил-п-хлорфенол

o-бензил-м,м-диметил-п-хлорфенол

o-фенилэтил-п-хлорфенол

o-фенилэтил-м-метил-п-хлорфенол

3-метил-п-хлорфенол

3,5-диметил-п-хлорфенол

6-этил-3-метил-п-хлорфенол

6-н-пропил-3-метил-п-хлорфенол

6-изо-пропил-3-метил-п-хлорфенол

2-этил-3,5-диметил-п-хлорфенол

6-втор-бутил-3-метил-п-хлорфенол

2-изо-пропил-3,5-диметил-п-хлорфенол

6-диэтилметил-3-метил-п-хлорфенол

6-изо-пропил-2-этил-3-метил-п-хлорфенол

2-втор-амил-3,5-диметил-п-хлорфенол

2-диэтилметил-3,5-диметил-п-хлорфенол

6-втор-октил-3-метил-п-хлорфенол

п-бромфенол

метил-п-бромфенол

этил-п-бромфенол

н-пропил-п-бромфенол

н-бутил-п-бромфенол

н-амил-п-бромфенол

втор-амил-п-бромфенол

н-гексил-п-бромфенол

циклогексил-п-бромфенол

o-бромфенол

трет-амил-п-o-бромфенол

н-гексил-o-бромфенол

н-пропил-м,м-диметил-o-бромфенол

2-фенилфенол

4-хлор-2-метилфенол

4-хлор-3-метилфенол

4-хлор-3,5-диметилфенол

2,4-дихлор-3,5-диметилфенол

3,4,5,6-терабром-2-метилфенол

5-метил-2-пентилфенол

4-изопропил-3-метилфенол

5-хлор-2-гидроксидифенилметан.

Резорцинол и его производные

Резорцин

Метил-резорцин

Этил-резорцин

н-пропил-резорцин

н-бутил-резорцин

н-амил-резорцин

н-гексил-резорцин

н-гептил-резорцин

н-октил-резорцин

н-нонил-резорцин

фенил-резорцин

бензил-резорцин

фенилэтил-резорцин

фенилпропил-резорцин

п-хлорбензил-резорцин

5-хлор-2,4-дигидроксидифенил метан

4'-хлор-2,4-дигидроксидифенил метан

5-бром-2,4-дигидроксидифенил метан

4'-бром-2,4-дигидроксидифенил метан.

Бисфенольные соединения

Бисфенол A

2,2'-метилен бис(4-хлорфенол)

2,2'-метилен бис(3,4,6-трихлорфенол)(гексахлорофен)

2,2'-метилен бис(4-хлор-6-бромфенол)

бис(2-гидрокси-3,5-дихлорфенил)сульфид

бис(2-гидрокси-5-хлорбензил)сульфид.

Примерами других противомикробных нерастворимых в воде некатионных биологически активных агентов являются, без ограничения: соединения жирных кислот, такие как капроновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, миристолеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, линолэлаидиновая кислота, арахидоновая кислота и их смеси; длинноцепочечные жирные спирты, такие как спирты, описанные в патентной заявке США №20110123462, авторов Мордас и др., который включен в этот документ посредством ссылки во всей своей полноте (примеры которых включают, но не ограничиваются ими, 1-децен-3-ол; цис-4-децен-1-ол, транс-2-децен-1-ол, цис-2-нонен-1-ол, цис-4-деценал, транс-2-деценал, цис-7-деценал, цис-5-октен-1-ол, транс-2-октен-1-ол, 1-октен-3-ол, цис-3-нонен-1-ол, транс-2-нонен-1-ол, цис-6-нонен-1-ол, 9-нонен-1-ол, транс-2-ундецен-1-ол, транс-2-додецен-1-ол, транс-2-октенал, транс-2-ноненал, 6-ноненал, цис-2-деценал, транс-2-ундеценал, транс-2-додеценал, цис-3-октен-1-ол, 3-октен-2-ол, 10-ундецен-1-ол, транс-2-тридецен-1-ол, их стереоизомеры и их смеси);

Также в качестве противомикробных нерастворимых в воде некатионных биологически активных агентов используются одно или несколько биологически активных эфирных масел. Неограничивающими примерами таких эфирных масел являются:

Тимол ((CH₃)₂CHC₆H₃(CH₃)OH, также известный как изопропил-м-крезол), слаборастворимый в воде, но растворимый в спирте;

Метила салицилат (C₆H₄OHCOOCH₃, также известный как винтергреневое масло), в дополнение к противомикробному свойству обеспечивает приятный аромат;

Эвкалиптол (C₁₀H₁₈O, также известный как цинеол) представляет собой простой эфир терпенового ряда и обеспечивает холодящий, пряный вкус. При желании в некоторых композициях эвкалиптол можно использовать вместо тимола в той же дозировке; и

Ментол (CH₃C₆H₉(C₃H₇)OH), также известный как гексагидротимол) также слаборастворяемый в спирте и довольно летучий. Помимо антисептических свойств ментол обеспечивает холодящее, покалывающее ощущение.

II. Противовоспалительные и/или анальгетические растворимые в воде некатионные биологически активные агенты, такие как:

ингибитор ядерного вактора «каппа би», такой как замещенные резорцины (например, 4-гексилрезорцин и 4-октилрезорцин), (Е)-3-(4-метилфенилсульфонил)-2-пропеннитрила (например, «Bay 11-7082», поставляемый фирмой Sigma-Aldrich, г. Сент-Луис, штат Миссури), тетрагидрокуркуминоиды (например, Tetrahydrocurcuminoid CG, поставляемый корпорацией Sabinsa Corporation, г. Пискатуэй, штат Нью-Джерси), экстракт Павловния войлочного дерева и их комбинации; экстракт коры бархата амурского (PCE), пиретрум (Tanacetum parthenium), имбирь (Zingiber officinale), гинкго (Ginko Biloba), скумпия (Cotinus coggygria), ягоды годжи (Lycium barbarum), экстракт молочной расторопши (Silybum marianum), жимолость (Lonicera japonica), перуанский бальзам (Myroxylon pereirae), шалфей (Salvia officinalis), экстракт клюквы (Vaccinium oxycoccos), амарантовое масло (Amaranthus cruentus), гранат (Punica granatum), падуб парагвайский (экстракт листьев Ilex paraguariensis), экстракт цветка белой лилии (Lilium Candidum), экстракт оливковых листьев (Olea europaea), флоретин (экстракт яблока), лифенольный экстракт (хмель: Humulus lupulus), ликошалькон (лакричник: ингредиент экстракта Glycyrrhiza inflate), симрелиф (экстракт бисаболола и имбиря), магнолола (экстракт из коры магнолии Houpu (Magnolia officinalis), хонокиол (экстракт из шишек, коры и листьев Magnolia grandifloris) и их смеси; нестероидные противовоспалительные средства, такие как производные салициловой кислоты (например, аспирин), производное параминофенола (например, ацетаминофен), индоловая и инденовая уксусные кислоты (индометацин, сулиндак и этодалак), гетероарильная уксусная кислота (толметина диклофенак и кеторолак), арильные производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, фенопрен, окзапрозин), антраниловая кислота (мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота), еноловые кислоты (пироксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксифентатразон) и их смеси.

Другие полезные нерастворимые в воде некатионные биологически активные агенты могут быть найдены в патентной публикации США №2007/0190080, Дорона Фридмана, которая включена в этот документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Нерастворимый в воде некатионный биоактивный агент присутствует в композиции для полости рта в количестве, эффективном для достижения биологической активности, такой как противовоспалительное, обезболивающее, противокариозное действие, препятствие образованию зубного налета, развития гингивита или уменьшение симптомов болезни десен. Эффективное количество противомикробного водонерастворимого некатионного биоактивного агента составляет от приблизительно 0,01%, в некоторых случаях от приблизительно 0,01% до приблизительно 5%, в некоторых случаях от приблизительно 0,03% до приблизительно 1% или в некоторых случаях от приблизительно 0,03% до приблизительно 0,5% по весу от общего веса композиции. Некатионный биоактивный агент не растворяется в воде или по существу не растворяется в воде, что означает, что его растворимость менее чем приблизительно 1%, в некоторых случаях менее чем приблизительно 0,5% или в некоторых случаях менее чем приблизительно 0,1% по весу в воде при 25°С.

В некоторых вариантах осуществления биоактивные эфирные масла используются в количествах, эффективных для обеспечения противомикробной активности в полости рта. В некоторых вариантах осуществления эфирные масла используются в количествах, эффективных для обеспечения анальгестического или противовоспалительного действия в полости рта. В определенных вариантах осуществления общее количество эфирных масел, присутствующих в описываемых композициях, варьируется от 0,001% (или около 0,001%) до 0,35% (или около 0,35%), либо в некоторых случаях от 0,16% (или около 0,16%) до 0,28% (или около 0,28%) по массе к объему композиции.

В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат биологически активное эфирное масло, выбранное из группы, состоящей из тимола, эвкалиптола, ментола, метилсалицилата или/и их смесей. В некоторых вариантах описываемая композиция содержит все четыре указанных эфирных масла.

В некоторых вариантах осуществления тимол используется в количествах от 0,001% (или около 0,001%) до 0,25% (или около 0,25%) по массе либо в некоторых случаях от 0,04% (или около 0,04%) до 0,07% (или около 0,07%) по массе к объему композиции. В ряде осуществлений эвкалиптол используется в количествах от 0,001% (или приблизительно 0,001%) до 0,11% (или приблизительно 0,11%) вес/об или необязательно от 0,085% (или приблизительно 0,085%) до 0,10% (или приблизительно 0,10%) вес/об композиции. В ряде осуществлений ментол используется в количествах от 0,001% (или приблизительно 0,001%) до 0,25% (или приблизительно 0,25%) вес/об или необязательно от 0,035% (или приблизительно 0,035%) до 0,05% (или приблизительно 0,05%) вес/об композиции. В ряде осуществлений метилсалицилат используется в количествах от 0,001% (или приблизительно 0,001%) до 0,08% (или приблизительно 0,08%) вес/об или необязательно от 0,04% (или приблизительно 0,04%) до 0,07% (или приблизительно 0,07%) вес/об композиции.

Растворители, подходящие для перорального применения

Составляющие предмет настоящего изобретения композиции дополнительно содержат растворитель, подходящий для перорального применения. Растворители, подходящие для перорального применения, включают, среди прочих, воду, C₂-C₄ одноатомные спирты, пропиленгликоль и их смеси. Если они присутствуют, C₂-C₄ одноатомные спирты содержатся на более низком уровне.

Дополнительные компоненты

Антимикробные свойства настоящего изобретения могут быть проиллюстрированы с использованием данных log RLU (относительные световые единицы). Уменьшение log RLU, по сравнению с отрицательным контролем (как правило, стерильная вода), отражает соответствующее уменьшение количества жизнеспособных бактерий, присутствующих в измерительной системе. В ряде осуществлений составляющие предмет настоящего изобретения композиции демонстрируют уменьшение значений log RLU (в зависимости от отрицательного контроля) по меньшей мере 0,5 (или приблизительно 0,5), в некоторых случаях менее 1,0 (или приблизительно 1,0), в некоторых случаях менее 2,0 (или приблизительно 2,0) или в некоторых случаях менее 3,0 (или приблизительно 3,0).

В некоторых других вариантах осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением демонстрирует высокую степень противомикробной активности, измеренной через фактор M, выше 0,5 (или приблизительно 0,5), в некоторых случаях 1,0 (или приблизительно 1,0), в некоторых случаях 2,0 (или приблизительно 2,0) либо в некоторых случаях 3,0 (или приблизительно 3,0), где «фактор M» равен log RLU испытуемой композиции для ополаскивания полости рта. Кроме того, композиции для полоскания полости рта в соответствии с настоящим изобретением представляют собой прозрачные (для невооруженного глаза) и эстетически привлекательные продукты.

Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать дополнительные компоненты (совместно именуемые, как носители или вспомогательные вещества, пригодные для перорального применения), которые описаны в следующих параграфах, а также не ограничивающими примерами. Эти материалы-носители, пригодные для перорального применения, включают в себя одно или несколько совместимых твердых или жидких вспомогательных веществ или разбавителей, пригодных для местного перорального применения. Под «совместимыми» подразумевается, что компоненты композиции могут смешиваться без взаимодействия таким образом, что позволит существенно снизить стабильность композиции и/или ее эффективность. Подходящие носители или вспомогательные вещества хорошо известны в данной области. Их выбор будет зависеть от вторичных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность хранения и т. д. Хотя общий список дополнительных компонентов приведен ниже, более подробное обсуждение подходящих дополнительных компонентов (включая вспомогательные вещества и носители) можно найти в публикации патента США №20110089073 (Baig et al.), полностью включенном в настоящий документ путем ссылки.

Смесь растворителей

В некоторых вариантах осуществления композиции для полоскания рта в соответствии с настоящим изобретением также включают в себя смесь растворителей, содержащую по меньшей мере один многоатомный спирт и по меньшей мере один сахароспирт.

Многоатомный спирт

Полиолы или многоатомные спирты, пригодные для применения в смеси растворителей в соответствии с настоящим изобретением, включают многоатомные алканы (такие как пропиленгликоль, глицерин, бутиленгликоль, гексиленгликоль, 1,3-пропандиол); сложные эфиры многоатомных алканов (дипропиленгликоль, этоксидигликоль); полиалкенгликоли (такие как полиэтиленгликоль, полипропиленглиоль), а также их смеси. В некоторых вариантах осуществления многоатомный спирт может присутствовать в количестве от 1,0% (или около 1,0%) до 30,0% (или около 30,0%) либо в некоторых случаях от 3,0% (или около 3,0%) до 15,0% (или около 15,0%) по массе к объему композиции.

Растворитель из класса сахароспиртов

Вводимый в состав композиции растворитель(и) из класса сахароспиртов может быть выбран из тех соединений с несколькими гидроксигруппами, которые традиционно применяются при производстве продукции для ухода за полостью рта и допустимых к проглатыванию продуктов. В ряде осуществлений используемый сахароспирт(ы) должен (должны) представлять собой не метаболизируемый(е) и не поддающийся(еся) ферментации сахароспирт(ы). В определенных вариантах осуществления сахароспирты включают в себя, помимо прочего, ксилит, сорбит, маннит, мальтит, инозит, аллит, альтрит, дульцит, галактит, глюцит, гексит, идит, пентит, рибит, эритрит, а также их смеси. В некоторых случаях используемый сахароспирт выбирают из группы, состоящей из сорбита и ксилита или их смесей. В некоторых случаях используемый сахароспирт представляет собой сорбит.

В некоторых вариантах осуществления общее количество сахароспирта (сахароспиртов), добавляемого (добавляемых) для эффективного содействия диспергированию или растворению активных ингредиентов, не превышает 30% (или около 30%) по массе к объему композиции. В некоторых случаях общее количество сахароспирта не превышает 20% (или около 20%) по массе к объему композиции. Дозировка сахароспирта может варьироваться от 1,0% (или около 1,0%) до 30,0% (или около 30,0%) по массе к объему либо в некоторых случаях от 10,0% (или около 10,0%) до 20,0% (или около 20,0%) по массе к объему композиции.

В некоторых вариантах осуществления общее количество смеси растворителей, добавляемой для эффективного содействия растворению или диспергированию активных ингредиентов, не превышает 60% (или около 60%) по массе к объему композиции. В некоторых случаях общее содержание смеси растворителей не превышает 25% (или около 25%) по массе к объему композиции. Смесь растворителей может присутствовать в композиции в количестве от 2% (или около 2%) до 60% (или около 60%) по массе к объему либо в некоторых случаях от 10% (или около 10%) до 20% (или около 20%) по массе к объему композиции.

В некоторых вариантах осуществления соотношение дозировки сахароспирта к многоатомному спирту в композиции составляет от 10:1 (или приблизительно 10:1) до 1:10 (или приблизительно 1:10), в некоторых случаях от 5:1 (или приблизительно 5:1) до 1:5 (или приблизительно 1:5), а в некоторых случаях - 1:3 (или приблизительно 1:3) по массе.

Дополнительное ПАВ

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение содержит поверхностно-активное вещество в дополнение к фосфолипидному ПАВ формулы I для содействия в увеличении растворимости эфирных масел, если такие присутствуют, при условии, что такие дополнительные поверхностно-активные вещества не влияют на биодоступность эфирных масел. Соответствующие примеры включают анионные ПАВ, неионогенные ПАВ, амфотерные ПАВ, а также их смеси.

Соответствующие целям настоящего изобретения анионные ПАВ без ограничений включают саркозиновые ПАВ или саркозинаты; таураты, такие как метилкокоилтаурат натрия; алкилсульфаты, такие как тридецетсульфат натрия или лаурилсульфат натрия; лаурилсульфоацетат натрия; лауроилизэтионат натрия; лауреткарбоксилат натрия; додецилбензолсульфонат натрия, а также их смеси. Множество соответствующих анионных ПАВ описано в патенте США №3959458 (авт. Agricola et al.), включенном в настоящую публикацию полностью путем ссылки.

Соответствующие целям настоящего изобретения неионные ПАВ без ограничений включают в себя соединения, получаемые путем конденсации алкиленоксидных групп (имеющих гидрофильную природу) с гидрофобным органическим соединением (алифатическим или алкилированным ароматическим соединением). Примеры соответствующих неионогенных ПАВ включают, помимо прочего, алкилполиглюкозиды; этоксилированные гидрогенизированные касторовые масла, выпускаемые в продажу, например, под торговой маркой CRODURET (компания Croda Inc., г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США), и(или) этоксилаты жирных спиртов; полиэтиленоксидные конденсаты алкилфенолов; продукты, полученные путем конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина; этиленоксидные конденсаты алифатических спиртов; длинноцепочечные оксиды третичных аминов; длинноцепочечные оксиды третичных фосфинов; длинноцепочечные диалкилсульфоксиды, а также их смеси. Также в качестве неионогенных поверхностно-активных веществ используются поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен) блок-сополимеры. Такие сополимеры известны в продаже как полоксамеры и выпускаются в широком диапазоне структур и молекулярных масс с различным содержанием оксида этилена и оксида пропилена. Неионные полоксамеры согласно изобретению являются нетоксичными и приемлемыми в качестве прямых пищевых добавок. Они стабильны и легко диспергируются в водных системах и совместимы с широким спектром ингредиентов, составляющих соединения для пероральных препаратов. Эти поверхностно-активные вещества должны иметь HLB (гидрофильно-липофильный баланс) приблизительно в интервале от 10 до 30, а предпочтительно от 10 до 25.

Таким образом, неионными поверхностно-активными веществами, используемыми в данном изобретении, являются, но не ограничиваются ими, следующие полоксамеры:

105 188 237 334

108 215 238 335

124 217 284 338

184 234 288 407

185 235 333

Как правило, эти поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен) блок-сополимеры должны составлять от приблизительно 0,04% вес/об до приблизительно 6,0% вес/об по весу от общего объема композиции (% вес/об), а в некоторых случаях от 0,1% до 0,3% вес/об. Другим полезным классом неионогенных поверхностно-активных веществ являются сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитановых жирных кислот, например, продаваемые под торговой маркой Tween. Примерами таких материалов являются полиоксиэтилена (20) сорбитанмонолаурат (Tween 20), полиоксиэтилена (20) сорбитанмонопальмитат (Tween 40), полиоксиэтилена (20) сорбитанмоностеарат (Tween 60), полиоксиэтилена (4) сорбитанмоностеарат (Tween 61), полиоксиэтилена (20) сорбитантристеарат (Tween 65), полиоксиэтилена (20) сорбитанмоноолеат (Tween 80), полиоксиэтилена (5) сорбитанмоноолеат (Tween 81) и полиоксиэтилена (20) сорбитантриолеат (Tween 85), а также их смеси. Если используются, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитановых жирных кислот присутствуют в концентрации от приблизительно 0,04% вес/об до приблизительно 6,0% вес/об, а в некоторых случаях от приблизительно 0,2% вес/об до приблизительно 0,8% вес/об.

Соответствующие целям настоящего изобретения амфотерные ПАВ без ограничений включают производные алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может иметь линейную цепь или быть разветвленным и в которых один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 до приблизительно 18 атомов углерода, и один из них содержит анионную группу для обеспечения растворимости в воде, например, карбоксилат, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Примеры соответствующих целям настоящего изобретения амфотерных ПАВ без ограничений включают алкилиминодипропионаты, алкиламфоглицинаты (моно- или ди-), алкиламфопропионаты (моно- или ди-), алкиламфоацетаты (моно- или ди-), N-алкил β-аминопропионовые кислоты, алкилполиаминокарбоксилаты, фосфорилированные имидазолины, алкилбетаины, алкиламидобетаины, алкиламидопропилбетаины, алкилсултаины, алкиламидосултаины, а также их смеси. В ряде осуществлений используемый амфотерный ПАВ выбирают из группы, состоящей из алкиламидопропилбетаинов, амфоацетатов, таких как лауроамфоацетат натрия, а также их смесей. Также могут применяться смеси любых из вышеупомянутых ПАВ. Более подробное описание анионных, неионных и амфотерных ПАВ приведено в патентах США №№7087650 (Lennon); 7084104 (Martin et al.); 5190747 (Sekiguchi et al.) и 4051234 (Gieske, et al.). Каждый из упомянутых патентов полностью включен в настоящий документ путем ссылки.

В некоторых вариантах дополнительным ПАВ является поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен) блок-сополимерные ПАВ. В определенных вариантах осуществления поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен) блок-сополимерный ПАВ представляет собой полоксамер 407, обладающий HLB приблизительно 22. Такие полимеры продаются под торговой маркой Pluronic F-127® (BASF-WYANDOTTE).

Другие необязательные компоненты

Композиции по настоящему изобретению могут также содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, в том числе, помимо прочего, загуститель, увлажнители, хелатирующие агенты, отбеливающие агенты и добавки, такие как ароматизаторы, консерванты, агенты, регулирующие рН и тому подобное. В композициях настоящего изобретения величина pH в некоторых случаях поддерживается в диапазоне до 5 (или приблизительно 5); в некоторых случаях до 4,5 (или приблизительно 4,5) или в некоторых случаях от 4,4 (или приблизительно 4,4) до 3 (или приблизительно 3); или в некоторых случаях в диапазоне от 3,5 (или приблизительно 3,5) до 4,2 (или приблизительно 4,2).

Коммерчески доступные загустители, которые способны придавать соответствующую вязкость составам, пригодны для использования в настоящем изобретении. Примерами подходящих загустителей являются, без ограничения: моно- или диэфиры 1) полиэтиленгликоля формулы: HO-(CH₂CH₂O)_zH, в которой z представляет собой целое число от 3 до 200; и 2) жирные кислоты, содержащие от 16 до 22 атомов углерода; эфиры жирных кислот этоксилированных полиолов; этоксилированные производные моно- и диэфиров жирных кислот и глицерина; гидроксиалкилцеллюлоза; алкилцеллюлоза; гидроксиалкил-алкилцеллюлоза, а также их смеси. К числу предпочтительных загустителей относятся эфир полиэтиленгликоля и более предпочтительно дистеарат PEG-150, который можно приобрести в компании Stepan Company, Нортфилд, штат Иллинойс, или в компании Comiel, S. p. A., Болонья, Италия, под торговым наименованием «PEG 6000 DS».

Примеры подходящих хелатирующих агентов включают в себя агенты, которые способны защищать и сохранять композиции, составляющие предмет настоящего изобретения. В качестве хелатирующего агента предпочтительно используют этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) и более предпочтительно - тетранатриевую соль ЭДТА компании Dow Chemical Company (г. Мидленд, штат Мичиган), доступную в продаже под торговой маркой Versene 100XL, которая присутствует в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 0,5% или от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,25%, исходя из общей массы композиции.

Подходящие консерванты включают бензойно-кислый натрий и полисорбат и присутствуют в составе в количестве, основанном на общем весе состава и составляющем приблизительно от 0 до 0,2% и предпочтительно от 0,05% до 0,10%.

В ряде осуществлений композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, не содержат или по существу не содержат соединений, влияющих на биодоступность. Термин «соединение, влияющее на биодоступность», означает соединения, которые негативно влияют на биодоступность каких-либо включенных эфирных масел, например, путем связывания эфирных масел или иной инактивации эфирных масел. Термин «отсутствие содержания», используемое по отношению к соединениям, влияющим на биодоступность, определяется как составы, имеющие менее 5% (или приблизительно 5%), в некоторых случаях 3% (или приблизительно 3%), в некоторых случаях 1% (или приблизительно 1%) или в некоторых случаях 0,1 или в некоторых случаях 0,01% (или приблизительно 0,01%) по массе (вес/об) от общего состава соединения, оказывающего влияние на биодоступность. В ряде осуществлений упомянутые соединения, влияющие на биодоступность, без ограничений включают блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, такие как полоксамеры; циклодекстрины; полисорбаты, например, Tween, а также их смеси. Дополнительно или в качестве альтернативы соединение, влияющее на биодоступность, может содержать масло или масляный компонент, причем упомянутое масло или масляный компонент представляет собой любое масло или масляный компонент или смесь подобных масел или масляных компонентов, такую, что упомянутое масло или масляный компонент имеет меньшую гидрофобность (или степень гидрофобности), чем упомянутый, нерастворимый в воде некатионный биологически активный агент. В ряде осуществлений значение log P упомянутого масла или масляного компонента составляет не более чем или менее чем 2,1 (или приблизительно 2,1), необязательно 2,0 (или приблизительно 2,0). В ряде осуществлений масло или масляный компонент, влияющий на биодоступность, представляет собой или содержит по меньшей мере одну органическую кислоту. Такие органические кислоты без ограничений содержат следующие кислоты: аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту, лимонную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту и уксусную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту, фенолсульфоновую кислоту, янтарную кислоту и их смеси; в некоторых случаях органическую кислоту выбирают из группы, состоящей из бензойной кислоты, сорбиновой кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты и их смесей, а в некоторых случаях органическая кислота представляет собой бензойную кислоту.

Масло или масляный компонент, в случае их включения в композиции по настоящему изобретению для сведения к минимуму свойств воздействия на биодоступность, могут включаться в виде предварительно приготовленной смеси, как описано в патентной публикации США №2012/0003162, авторы Мордас и др., включенной в данное описание путем ссылки во всей своей полноте.

Описанные выше композиции могут быть получены путем объединения необходимых компонентов в подходящей емкости и смешивания их в условиях окружающей среды любым обычным средством перемешивания, хорошо известным в данной области техники, таким как пропеллерная механическая мешалка, мешалка с лопастью и тому подобное. Порядок смешивания не является критически важным.

Изобретение, иллюстративно описываемое в настоящем документе, можно применять без любого компонента, ингредиента или стадии, конкретно не указанной в настоящем документе Ниже приведено несколько примеров с целью дополнительного иллюстрирования сущности изобретения и способа его осуществления. Вместе с тем приведенные примеры ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.

ПРИМЕРЫ

Представленные ниже примеры приводятся исключительно с целью иллюстрации и ни в коей мере не призваны ограничить настоящее изобретение каким бы то ни было образом. Специалисты в данной области определят, что возможны различные варианты, соответствующие сущности и объему представленных ниже пунктов формулы изобретения.

Пример I

Эксперимент в пробирке I по одноштаммовой биопленке

Семь, основанных на эфирных маслах составов для полоскания полости рта получали (то есть составы примеров А-G, представленные в таблице 1) включением различных фосфолипидных ПАВ, которые утверждены для использования в продуктах ухода за полостью рта и проверены при помощи модели одного вида S. Mutans биопленки в пробирке. 24-часовую биопленку S. mutans выращивали на полистирольной пластинке со стержнями (96 стержней, N=6 на каждую испытуемую группу). Стержни последовательно обрабатывали в течение тридцати секунд каждой из композиций A-G, а также положительным и отрицательным контролем. Обработка применялась как одноразовая 30-секундная обработка. В качестве положительного контроля использовался выпускаемый в продажу ополаскиватель для полости рта с эфирными маслами. В качестве отрицательного контроля использовалась стерилизованная вода.

После обработки биопленку нейтрализовали и промывали. Биопленку собирали с помощью ультразвука с использованием ультразвукового жидкостного процессора Misonix (Фармингдейл, штат Нью-Йорк). При помощи набора для быстрого обнаружения Celsis Rapid Detection RapiScreen (производства компании Celsis International PLC, г. Чикаго, США) бактерии лизировали агентом лизиса Celsis Luminex, а затем измеряли количество аденозинтрифосфата (АТФ), выделенное из лизированных бактерий, при помощи биолюминесцентного маркера LB960 Microplate Luminometer, поставляемого компанией Berthold (Вильдбад, Германия). Данные указаны в log RLU (относительных световых единицах), при этом уменьшение значений log RLU является показателем снижения количества жизнеспособных бактерий, оставшихся на биопленочном субстрате.

В таблице 1 представлены рецептуры восьми композиций, а также результаты испытания на уничтожение микроорганизмов S. mutans на биопленке, выраженные в log RLU. Значение log RLU для стерильной воды (отрицательный контроль) составляет 7,69, а значение log RLU для ополаскивателей для полости рта на основе коммерчески доступных эфирных масел (положительный контроль) составляет 5,98. Определили, что pH конечных композиций составила приблизительно 4,2 (±0,1). Композиции из таблицы 1 были получены с использованием традиционной технологии смешивания.

В таблице 1 показана биоцидная активность (в виде значений фактора М) в пределах от 1,46 до 2,24 (значения log RLU от 5,45 до 6,23), в зависимости от наличия и идентичности фосфолипидного ПАВ. В частности, фосфолипидные ПАВ, в которых R (в формуле I) представляет собой алкил, содержащий менее 17 атомов углерода, проявляют максимальную активность (значения фактора М более чем 1,95 (значения log RLU ниже 5,98)).

Пример II

Оценка присутствия системы растворителей и ПАВ Tween

Два, основанных на эфирных маслах состава для полоскания полости рта получали (т. е. примеры композиций Н и I в таблице 2) включением фосфолипидных ПАВ, продаваемых под торговой маркой Arlasilk PTC, но без добавления системы спиртовых растворителей полиол/сахар. Tween 20 использовался только в примере I.

Полученные композиции проверили in vitro с использованием модели одноштаммовой биопленки S. mutans. 24-часовую биопленку S. mutans выращивали на полистирольной пластинке со стержнями (96 стержней, N=6 на каждую испытуемую группу). Стержни последовательно обрабатывали в течение тридцати секунд каждой из композиций H и I, а также положительным и отрицательным контролем. Обработка применялась как одноразовая 30-секундная обработка. В качестве положительного контроля использовался выпускаемый в продажу ополаскиватель для полости рта с эфирными маслами. В качестве отрицательного контроля использовалась стерилизованная вода.

После обработки биопленку нейтрализовали и промывали. Биопленку собирали с помощью ультразвука с использованием ультразвукового жидкостного процессора Misonix (Фармингдейл, штат Нью-Йорк). При помощи набора для быстрого обнаружения Celsis Rapid Detection RapiScreen (производства компании Celsis International PLC, г. Чикаго, США) бактерии лизировали агентом лизиса Celsis Luminex, а затем измеряли количество аденозинтрифосфата (АТФ), выделенное из лизированных бактерий, при помощи биолюминесцентного маркера LB960 Microplate Luminometer, поставляемого компанией Berthold (Вильдбад, Германия). Данные указаны в log RLU (относительных световых единицах), при этом уменьшение значений log RLU является показателем снижения количества жизнеспособных бактерий, оставшихся на биопленочном субстрате.

В таблице 2 представлены рецептуры двух композиций, а также результаты испытания на уничтожение микроорганизмов S. mutans на биопленке, выраженные в log RLU. Значение log RLU 7,56±0,09 (95% доверительный интервал) применяли в качестве отрицательного контроля, представляющего в среднем log RLU стерильной воды. Это среднее значение было определено путем оценки log RLU 52 различных образцов стерильной воды с помощью метода, описанного в данном примере. Аналогично значение log RLU 5,48±0,11 (95% доверительный интервал) используется в качестве положительного контроля, представляющего собой среднее значение log RLU для образцов, имеющих формулу, приведенную в качестве примера композиции эфирного масла (ЭМ) в таблице 2. Это среднее значение log RLU журнала была определена путем оценки log RLU 66 различных образцов, имеющих формулу, приведенную в примере композиции ЭМ в таблице 2, с использованием метода, описанного в данном примере.

Окончательные составы, приведенные в таблице 2, в том числе различные образцы композиций ЭМ, использованные для определения среднего значения log RLU для положительного контроля, доводили до рН 4,2 (±0,1) с помощью 1 М HCl или NaOH при необходимости. Композиции из таблицы 2 были получены с использованием традиционной технологии смешивания.

В таблице 2 показано, что составы, содержащие фосфолипидный ПАВ без дополнительной смеси спиртовых растворителей полиол/сахар, демонстрируют уменьшенную биоцидную активность в присутствии Tween 20, что указывает на меньшую биоцидную активность в отношении Tween 20, содержащего пример I (log RLU=7,75), по сравнению с более высокой биоцидной активностью в примере Н, не содержащем Tween (log RLU=6,06).

Пример III

Способ исследования множественной обработки статической биопленки

Дополнительно композиции по настоящему изобретению, не содержащие этанол (например, примеры J-Q в таблице 3), испытывали методом множественной обработки статической биопленки. Препараты были приготовлены с использованием обычных технологий смешения. Определили, что pH конечных композиций составила приблизительно 4,2 (±0,1). 24-часовую биопленку на основе слюны выращивали на полистирольной пластинке со стержнями (96 стержней, N=16 на каждую испытуемую группу). Стержни последовательно обрабатывали в течение тридцати секунд каждой из композиций J-Q, а также положительным и отрицательным контролем. Обработку проводили ежедневно два раза в день - всего пять обработок. В качестве положительного контроля использовался выпускаемый в продажу ополаскиватель для полости рта с эфирными маслами. В качестве отрицательного контроля использовалась стерилизованная вода.

После обработки биопленку нейтрализовали и промывали. Биопленку собирали с помощью ультразвука с использованием ультразвукового жидкостного процессора Misonix (Фармингдейл, штат Нью-Йорк). При помощи набора для быстрого обнаружения Celsis Rapid Detection RapiScreen (производства компании Celsis International PLC, г. Чикаго, США) бактерии лизировали агентом лизиса Celsis Luminex, а затем измеряли количество аденозинтрифосфата (АТФ), выделенное из лизированных бактерий, при помощи биолюминесцентного маркера LB960 Microplate Luminometer, поставляемого компанией Berthold (Вильдбад, Германия). Данные указаны в log RLU (относительных световых единицах), при этом уменьшение значений log RLU является показателем снижения количества жизнеспособных бактерий, оставшихся на биопленочном субстрате.

Как показано в таблице 3, каждый из примеров J-Q по этому изобретению демонстрирует дополнительное улучшение биоцидного действия (т. е. более высокие значения фактора М), демонстрируя значения фактора М 2,97 и выше (т. е. значения log RLU 4,25 и ниже).