×
10.01.2013
216.012.1764

ТВЕРДЫЕ ИЛИ ПОЛУЖИДКИЕ ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002471480
Дата охранного документа
10.01.2013
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к медицине и касается твердой или полужидкой фармацевтической дозированной формы, содержащей нестероидное противовоспалительное лекарственное соединение, а именно производное пропионовой кислоты - ибупрофен, вместе со вторым активным ингредиентом, имеющим более короткое время нахождения терапевтически эффективной концентрации в плазме, а именно фенилэфрином; и способа ее введения. Изобретение обеспечивает увеличение терапевтического эффекта, в частности снятие боли вместе с устранением застойных явлений в течение более продолжительного периода времени. 6 н. и 19 з.п. ф-лы, 9 табл., 15 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу с модифицированным высвобождением, подходящему для твердых или полужидких дозированнных форм для введения, по меньшей мере, двух активных ингредиентов. Более конкретно, высвобождение активных ингредиентов из дозированной формы происходит при такой скорости, которая обеспечивает фармацевтически подходящие концентрации в плазме всех активных ингредиентов, содержащихся в дозированной форме, за аналогичный отрезок времени.

Предпосылки изобретения

Терапевтические агенты для снятия болевых ощущений, воспаления и лихорадки включают анальгетики, противовоспалительные средства и антипиретики. Одним типом таких терапевтических средств являются нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС). Они включают производные пропионовой кислоты, производные уксусной кислоты, производные фенаминовой кислоты, производные бифенилкарбоновой кислоты, оксикамы и НПВС, избирательно действующие на циклооксигеназу-2(СОХ-2).

Производные пропионовой кислоты включают, например, ибупрофен, напроксен и кетопрофен. В частности, ибупрофен представляет собой широко используемое НПВС, обладающее анальгезирующими и жаропонижающими свойствами. Этот препарат коммерчески доступен в различных лекарственных формах для безрецептурного отпуска. Химическое название ибупрофена - 2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота.

НПВС немедленного высвобождения обычно вводят примерно каждые 4-6 часов. Обычно дневная доза НПВС варьирует от примерно 50 до примерно 2000 миллиграммов, предпочтительно, от примерно 100 до примерно 1600 миллиграммов и, наиболее предпочтительно, от примерно 200 до примерно 1200 миллиграммов.

Многие другие активные ингредиенты вводят более часто из-за их относительно более короткого времени действия. Например, терапевтически эффективная концентрация в плазме противоотечного фенилэфрина гидрохлорида составляет примерно 2,5±0,7 часа, и, поэтому, его обычно принимают каждые 2-4 часа.

Для введения одного продукта, содержащего НПВС и другой активный ингредиент, у которого фармацевтически подходящая концентрация в плазме поддерживается в течение более короткого времени, необходимо модифицировать высвобождение последнего. Хорошо известно уменьшение скорости высвобождения лекарственного соединения или другого активного ингредиента из лекарственной формы в жидкостях желудочно-кишечного тракта пациента, особенно для того, чтобы обеспечить продолжительное действие лекарственного соединения в организме.

Скорость, с которой перорально принимаемое лекарственное соединение достигает своего места действия, зависит от ряда факторов, включающих скорость и эффективность всасывания лекарственного соединения в кровь через слизистую желудочно-кишечного тракта. Однако перед тем как лекарственное соединение может всосаться в кровь, оно сначала должно раствориться в жидкостях желудочно-кишечного тракта. Для многих лекарственных соединений всасывание через мембраны желудочно-кишечного тракта происходит относительно быстрее их растворения в жидкостях желудочно-кишечного тракта, что, в свою очередь, делает скорость растворения лекарственного соединения лимитирующей стадией при всасывании лекарственного соединения. Поэтому разработчик рецептур может эффективно контролировать скорость всасывания лекарственного соединения в кровь, модифицируя скорость растворения лекарственного соединения.

Поскольку начало и продолжительность терапевтического действия лекарственных соединений сильно варьирует, так же, как, соответственно, и их всасывание, распределение в организме, метаболизм и выведение из организма, известно, что можно модифицировать высвобождение различных лекарственных соединений различными способами, или обеспечить немедленное высвобождение первого лекарственного соединения из лекарственной формы, тогда как высвобождение второго лекарственного соединения будет происходить «модифицированным» образом, например, или отсроченным, или регулируемым.

Хорошо известные механизмы, с помощью которых дозированное соединение поставляется из лекарственной формы с различной скоростью (например, длительное, пролонгированное, удлиненное или замедленное высвобождение), включают диффузию, эрозию и осмос. Для того чтобы получить наиболее оптимальный модифицированный профиль высвобождения конкретного активного ингредиента, часто удобно создавать такие дозированные формы, в которых используется комбинация вышеперечисленных механизмов.

Недостатком является то, что во многих вариантах модифицированного высвобождения используются твердые дозированные формы большого размера и веса. Введение таких дозированных форм представляет собой проблему, особенно для тех пациентов, которые испытывают проблемы с глотанием, таких как дети и пожилые люди. Поэтому, также желательно, чтобы такие лекарственные препараты с модифицированным высвобождением представляли собой или жевательную, или распадающуюся во рту твердую форму, или представляли собой жидкую форму.

В течение многих лет пероральные жидкие формы широко использовали для доставки лекарственных препаратов немедленного высвобождения. См., например, патенты США №№ 5374659; 4788220; 4975465; и 5183829. Однако включение в жидкую дозированную форму с модифицированным высвобождением представляет значительные сложности при составлении рецептуры. В частности, для введения части лекарственного препарата (с модифицированным высвобождением) обычно используют покрытые оболочной или химически сшитые частицы. Например, в патенте США № 5980882 раскрыто применение комплекса лекарственного соединения со смолой вместе с хелатирующим агентом для задержки скорости высвобождения лекарственного соединения. В патенте США № 4847077 раскрыто применение водопроницаемой диффузионной барьерной оболочки на частицах комплекса лекарственного соединения со смолой для обеспечения пролонгированного постоянного высвобождения лекарственного соединения.

Свойства таких частиц, так же, как и свойства окружающих их матриц или суспензионной среды, должны быть совместимы для однородного распределения частиц. Одной из задач является предупреждение преждевременного высвобождения лекарственного соединения из частиц в матрицу или суспензионную среду при хранении дозированной формы до приема пациентом. При составлении рецептуры продукта с модифицированным высвобождением для перорального приема дополнительными задачами также являются поддержание желаемого профиля растворения, а также поддержание желаемой однородности дозировки дозированной формы при хранении. Например, оболочка для модифицированного высвобождения частиц лекарственного соединения может быть нарушена различными способами, включая физическое воздействие при сжатии, или химическую несовместимость с другим ингредиентом, т.е. активным ингредиентом или вспомогательным веществом. К сожалению, эти проблемы часто встречаются при составлении рецептуры продукта, например, содержащего ибупрофен быстрого высвобождения и второй активный ингредиент с модифицированным высвобождением, такой как фенилэфрин, вследствие известного в данной области взаимодействия между ибупрофеном и веществами оболочки для модифицированного высвобождения. Химическая несовместимость двух веществ в дозированной форме может дополнительно усилиться в неблагоприятных условиях, таких как высокая влажность. Эти условия имитируются в ускоренных исследованиях стабильности, требуемых для лекарственных продуктов регулирующими органами, такими как Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA).

В патентной заявке США 2006 0057205 раскрыты жидкие дозированные формы, содержащие фенилэфрин и, по меньшей мере, второе лекарственное соединение, такое как анальгетик, в которых дозированная форма содержит частицы комплекса двух лекарственных соединений с ионообменной смолой и в которых частицы покрыты оболочкой для модифицированного высвобождения, такой как полиметакрилатная оболочка. Однако авторы изобретения обнаружили, что не покрытые оболочкой производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, могут взаимодействовать с полупроницаемыми оболочками для модифицированного высвобождения, такими как оболочки, содержащие этилцеллюлозу и полиметакрилат. Проблемой является то, что это взаимодействие часто нарушает скорость высвобождения и планируемые характеристики модифицированного высвобождения покрытого оболочной лекарственного соединения.

В одновременно рассматриваемой патентной заявке Соединенных Штатов № 60/860260 раскрыты жидкие лекарственные дозированные формы, содержащие первый активный ингредиент, такой как НПВС, и частицы ионообменной смолы, с которыми связан второй активный ингредиент, образуя частицы комплекса лекарственного соединения со смолой. Частицы комплекса лекарственного соединения со смолой сначала покрыты полупроницаемым слоем оболочки, а затем покрыты защитным слоем оболочки. Эта дозированная форма позволяет высвобождение второго активного ингредиента модифицированным образом, так что продолжительность терапевтического эффекта второго активного ингредиента практически одинакова с продолжительностью терапевтического эффекта первого активного ингредиента.

В патентах США № 6228398 и № 7157100 раскрыты твердые дозированные формы, в которых активные ингредиенты высвобождаются как быстрым высвобождением, так и модифицированным высвобождением. Однако раскрытые в этих патентах дозированные формы не всегда эффективны для предупреждения взаимодействия между активным ингредиентом в части немедленного высвобождения и оболочками на части с модифицированным высвобождением.

Поэтому, было бы желательно получить твердую или полужидкую дозированную форму с модифицированным высвобождением, содержащую первый активный ингредиент, такой как ибупрофен, и частицы с модифицированным высвобождением другого активного ингредиента, такого как фенилэфрин; которая была бы не только приятна на вкус, но также представляла собой стабильную форму, гарантирующую требуемый профиль высвобождения после введения. В частности, желательно, чтобы такой твердый или полужидкий анальгезирующий продукт обеспечивал потребителю как немедленное высвобождение дозы ибупрофена, так и модифицированное высвобождение дозы второго активного ингредиента, без взаимодействия между ибупрофеном и оболочкой для модифицированного высвобождения.

Краткое описание сущности изобретения

Изобретение относится к твердой или полужидкой фармацевтической дозированной форме, такой как дозированная форма, подходящая для введения НПВС, и способам ее ведения, заявленным в настоящем описании.

Подробное описание изобретения

Полагают, что специалист в данной области на основании изложенного описания может использовать настоящее изобретение в полном объеме. Нижеследующие конкретные варианты осуществления изобретения следует толковать только как иллюстративные, а не ограничивающие каким бы то ни было образом остальную часть описания изобретения.

Если не указано иное, то все используемые в настоящем описании технические и научные термины имеют такое же значение, какое обычно понимает под этими терминами средний специалист в области знаний, к которой принадлежит изобретение. Также, все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем описании, включены в него путем ссылки. Используемые в настоящем описании все процентные соотношения являются весовыми, если не указано иное. В дополнение, все диапазоны, указанные в настоящем описании, подразумевают включение любой комбинации значений между двумя крайними точками, включительно.

Используемый в настоящем описании термин «кристаллическая форма» должен обозначать неаморфную форму активного ингредиента, которая проявляет кристаллоподобные свойства, включая, но не ограничиваясь, способность к дифракции видимого света. Определение «кристаллический» также может быть использовано для описания активного ингредиента в его чистой форме, т.е., например, без добавления к нему других вспомогательных веществ.

Используемый в настоящем описании термин «совместно гранулированные частицы» должен обозначать частицы кристаллического активного ингредиента, которые совместно перерабатывались с другими пищевыми или фармацевтически приемлемыми вспомогательными вещества, включающими, но не ограниченными, наполнители, разрыхлители, отдушки, подсластители, подкислители и агенты для модифицированного высвобождения. Совместное гранулирование ингредиентов частиц обычно проводят для изменения размера частиц активного ингредиента.

Используемый в настоящем описании термин «по существу покрывает» или «по существу сплошное» означает, что покрытие в общем сплошное и обычно покрывает всю поверхность ядра или нижележащего слоя, так что активный ингредиент или нижележащий слой практически или совсем не остается открытым.

Используемый в настоящем описании «СТПДДНВ» должен обозначать «среднюю терапевтическую продолжительность действия эффективной дозы немедленного высвобождения» конкретного активного ингредиента. Например, обычная продолжительность действия, т.е. период терапевтического эффекта, дозы немедленного высвобождения ибупрофена или кетопрофена составляет от примерно 4 до примерно 6 часов. Соответственно, СТПДДНВ для ибупрофена или кетопрофена составляет 5 часов. Обычная продолжительность действия дозы немедленного высвобождения напроксена составляет от примерно 8 до примерно 12 часов. Поэтому, СТПДДНВ для напроксена составляет 10 часов. Обычная продолжительность действия дозы немедленного высвобождения фенилэфрина составляет от примерно 2 до примерно 4 часов. Поэтому, СТПДДНВ для фенилэфрина составляет 3 часа. Терапевтическую продолжительность действия конкретного активного ингредиента можно легко определить из инструкции по дозировке на маркировке для продуктов немедленного высвобождения, содержащих этот конкретный активный ингредиент.

Используемый в настоящем описании термин «модифицированное высвобождение» должен применяться к измененному высвобождению или растворению активного ингредиента в среде для растворения, такой как например жидкости желудочно-кишечного тракта. Активный ингредиент или ингредиенты, которые могут высвобождаться модифицированным образом, могут содержаться внутри, например, лекарственных форм, оболочек или частиц, или в любой их части, такой как, например, частицы, диспергированные в жидкой суспендирующей среде. Типы модифицированного высвобождения включают: 1) длительное высвобождение; 2) отсроченное высвобождение. В общем, лекарственные формы с модифицированным высвобождением составляют так, чтобы активный ингредиент (активные ингредиенты) были доступны в течение увеличенного периода времени после приема, что, тем самым, позволяет снизить частоту приема по сравнению с приемом того же активного ингредиента (активных ингредиентов) в обычной дозированной форме. Дозированные формы с модифицированным высвобождением также позволяют использовать комбинации активного ингредиента, в котором продолжительность действия одного активного ингредиента может отличаться от длительности действия другого активного ингредиента.

Под «длительным высвобождением» подразумевается, что после введения активный ингредиент высвобождается из дозированной формы по существу непрерывным, регулируемым образом, а время полного высвобождения активного ингредиента, т.е. истощения лекарственной формы, больше, чем время высвобождения того же лекарственного соединения из дозированной формы немедленного высвобождения. Типы длительного высвобождения включают контролируемое, длительное, пролонгированное высвобождение, высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, пульсирующее высвобождение и т.п.

Под «отсроченным высвобождением» подразумевается, что после введения существует, по меньшей мере, один период времени, когда активный ингредиент не высвобождается из дозировнной формы, т.е. высвобождение активного ингредиента (активных ингредиентов) не происходит немедленно после перорального введения.

Используемый в настоящем описании термин «среда для растворения» должен означать любую подходящую жидкость, в которой можно растворить суспензионную дозированную форму по настоящему изобретению, такую как, например, среда для растворения in vitro, используемая для тестирования продукта, или жидкости желудочно-кишечного тракта. Подходящая среда для растворения in vitro, используемая для тестирования растворения активного ингредиента или активных ингредиентов из суспензионной дозированной формы по настоящему изобретению, включает среды, описанные на странице 786 USP (Фармакопеи США) 23 (1995), которая включена в настоящее описание путем ссылки.

Используемый в настоящем описании термин «по существу покрытый оболочкой» должен обозначать, что меньше примерно 20%, например, меньше примерно 15% или меньше примерно 1,0% площади поверхности частицы открыто, т.е. не покрыто желаемой оболочкой.

«Кишечнорастворимый» должен означать способность растворяться при рН выше примерно 5,0 или выше примерно 5,5, или выше примерно 6,0 или при кишечном рН.

«Твердые дозированные формы» должны обозначать лекарственные дозированные формы, которые по существу являются твердыми при комнатной температуре и имеют плотность, по меньшей мере, примерно 0,5 г/см3. Твердые дозированные формы могут включать, не ограничиваясь, агломерированные таблетки, капсулоподобные лекарственные препараты, заполненные порошком или гранулами капсулы, заполненные порошком или гранулами саше, прессованные таблетки, покрытые оболочкой таблетки, жевательные дозированные формы и быстрорастворимые дозированные формы.

«Полужидкие дозированные формы» должны обозначать дозированные формы, которые имеют высокую вязкость или некоторые характеристики жидкостей, включающие, но не ограниченные, (1) способность по существу принимать форму чего-либо, прикладывающего давление к ним и вызывающего изменение их формы; и (2) отсутствие текучести, подобной текучести жидкости. Полужидкие дозированные формы также разделяют некоторые свойства твердых веществ, включающие, но не ограниченные, высокую плотность и определенную форму. Полужидкие лекарственные формы могут включать (неисключительно) гели, жевательные лекарственные формы, жевательные лекарственные формы на основе пектина, кондитерские жевательные лекарственные формы, формованные лекарственные формы на основе желатина.

«Жидкие лекарственные формы» могут включать (неисключительно) суспензии или эликсиры, в которых один или несколько активных ингредиентов находятся в растворенном, частично растворенном или в нерастворенном или суспендированном состоянии.

Используемый в настоящем описании «комплекс лекарственного соединения со смолой» должен обозначать связанную форму любого из активных ингредиентов, включая, но не ограничиваясь, фармацевтически активные ингредиенты и ионообменную смолу. Комплекс лекарственного соединения со смолой в данной области также называют «резинатом».

Используемый в настоящем описании термин «немедленное высвобождение» означает, что характеристики растворения, по меньшей мере, одного активного ингредиента соответствуют спецификации USP для таблеток немедленного высвобождения, содержащих активный ингредиент. Активный ингредиент, обладающий свойствами немедленного высвобождения, может растворяться в содержимом желудочно-кишечного тракта без задержки или пролонгирования растворения активного ингредиента. Например, для таблеток ацетаминофена, USP 24 указывает, что в фосфатном буфере с рН 5,8 при использовании прибора №2 USP (лопастного) для тестирования растворимости при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ацетаминофена, содержащегося в дозированной форме, высвобождается из нее в течение 30 минут после приема; а для таблеток ибупрофена USP 24 указывает, что в фосфатном буфере с рН 7,2 при использовании прибора №2 USP (лопастного) для тестирования растворимости при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ибупрофена, содержащегося в дозированной форме, высвобождается из нее в течение 60 минут после приема. См. USP 24, 2000 Version, 19-20 and 856 (1999). Дополнительно, анализ растворения суспензии ибупрофена можно проводить с использованием ацетатного буфера с рН 5,6, используя прибор №2 USP (лопастной) для тестирования растворимости при 50 об/мин, в котором, по меньшей мере, 80% ибупрофена, содержащегося в дозированной форме, высвобождается из нее в течение 60 минут после приема для дозы немедленного высвобождения.

Используемый в настоящем описании термин «скорость высвобождения» лекарственного соединения относится к количеству лекарственного соединения, высвобождаемому из дозированной формы в единицу времени, например миллиграммы лекарственного соединения, высвобождаемые за час (мг/ч). Скорость высвобождения лекарственного соединения вычисляют при условиях теста растворения дозированной формы in vitro, известных в данной области. Используемая в настоящем описании скорость высвобождения лекарственного соединения, полученная в определенное время «после введения», относится к скорости высвобождения лекарственного соединения in vitro, полученной в определенное время после начала соответствующего теста растворения, т.е. теста, указанного в USP 24.

Используемый в настоящем описании термин «терапевтический эффект» должен обозначать любой эффект или действие активного ингредиента, предназначенного для диагностики, воздействия, лечения, ослабления или предупреждения заболевания, или для влияния на структуру или функции организма.

Используемое в настоящем описании определение «полупроницаемая» должно обозначать, что вода может проходить через мембрану, а другие молекулы, включая соли и активные ингредиенты, описанные в настоящем документе, могут медленно диффундировать через такую мембрану при контакте мембраны с соответствующей средой для растворения, например с жидкостями желудочно-кишечного тракта или средой для растворения in vitro.

Используемое в настоящем описании определение «водонерастворимая» должно обозначать композиции, которые являются по существу нерастворимыми, практически нерастворимыми или слаборастворимыми в воде, как определено в 24-й редакции фармакопеи США. Для полного растворения эти композиции требуют, по меньшей мере, 100 частей растворителя на одну часть указанной композиции.

Используемое в настоящем описании определение «эродируемая» должно обозначать, что растворение композиции происходит в результате эрозии поверхности при контакте композиции с соответствующей средой для растворения.

Используемый в настоящем описании термин «защитная оболочка» должен обозначать оболочку, которая не вступает в реакции с другими частицами или другими активными ингредиентами в сухом носителе, например, в матрице, дозированной формы, или с жидкой средой-носителем в жидких лекарственной формах.

Используемый в настоящем описании термин «фенилэфрин» означает 3-гидрокси-α-[(метиламино)метил]бензолметанол и включает, но не ограничен, его фармацевтически приемлемые соли, простые эфиры, изомеры или их производные.

Используемый в настоящем описании термин «частица» представляет собой кристалл, гранулу, покрытый оболочкой кристалл, совместно гранулированный и необязательно покрытый оболочной активный ингредиент, агломерат или любой нерастворенный твердый материал.

Один вариант осуществления настоящего изобретения направлен на модифицированное высвобождение, твердую или полужидкую фармацевтическую дозированную форму, подходящую для введения активных ингредиентов, содержащую: а) первую часть немедленного высвобождения, например, часть, содержащую, по меньшей мере, один активный ингредиент, который немедленно высвобождается из дозированной формы; и (б) вторую часть с модифицированным высвобождением, например, часть, содержащую, по меньшей мере, один активный ингредиент, который высвобождается в кровоток по существу непрерывно в течение измененного периода времени.

В одном варианте осуществления изобретения после контакта дозированной формы со средой для растворения активный ингредиент высвобождается из второй части модифицированным образом, так что продолжительность терапевтического эффекта второго активного ингредиента с модифицированным высвобождением при высвобождении из второй части дозированной формы по существу одинакова с продолжительностью терапевтического эффекта первого активного ингредиента немедленного высвобождения. Фраза «по существу одинакова с продолжительностью терапевтического эффекта первого активного ингредиента немедленного высвобождения» должна означать, что продолжительность терапевтического эффекта второго активного ингредиента одинакова с продолжительностью терапевтического эффекта первого активного ингредиента, или разница находится в пределах примерно 1 часа, т.е., например, в пределах примерно ½ часа или в пределах примерно 15 минут, или в пределах примерно 10 минут. В другом варианте осуществления изобретения терапевтический эффект второго активного ингредиента с модифицированным высвобождением при высвобождении из второй части дозированной формы может составлять, например, по меньшей мере, от примерно 4 часов до примерно 6 часов, или от примерно 4 часов до примерно 8 часов, или от примерно 4 часов до примерно 12 часов после первоначального введения дозированной формы.

Часть немедленного высвобождения может содержать один или несколько активных ингредиентов, диспергированных на молекулярном уровне, например, расплавленных или растворенных в лекарственной форме, или активный ингредиент может представлять собой частицы, которые, в свою очередь, могут быть покрыты или не покрыты оболочкой. В вариантах осуществления изобретения, когда активный ингредиент представляет собой частицы, средний размер частиц (покрытых или не покрытых оболочкой) обычно составляет от примерно 1 микрона до примерно 2000 микрон. В одном варианте осуществления изобретения такие частицы являются кристаллическими со средним размером частицы от примерно 1 микрона до примерно 300 микрон. В другом варианте осуществления изобретения частицы представляют собой гранулы или шарики, имеющие средний размер частиц от примерно 25 микрон до примерно 2000 микрон, например, от примерно 25 микрон до примерно 1000 микрон, или от примерно 25 микрон до примерно 400 микрон.

Часть с модифицированным высвобождением содержит, по меньшей мере, один активный ингредиент в множестве частиц с модифицированными характеристиками высвобождения. В одном варианте осуществления изобретения содержащие активный ингредиент частицы в части с модифицированным высвобождением могут содержать активный ингредиент в чистой кристаллической форме с размером частиц от примерно 1 микрона до примерно 500 микрон, т.е., например, от примерно 10 микрон до примерно 200 микрон, которые по существу покрыты оболочкой из композиции для модифицированного высвобождения. В качестве альтернативы, ядро частиц активного ингредиента может включать смесь гранул, содержащих один или несколько активных ингредиентов, с необязательными ингредиентами, такими как связующие вещества, вспомогательные вещества и т.п., известные в данной области, и такие гранулы также по существу покрыты оболочкой из композиции для модифицированного высвобождения.

В одном варианте осуществления изобретения растворимость активного ингредиента, содержащегося в части с модифицированным высвобождением, может по существу быть выше растворимости активного ингредиента немедленного высвобождения.

В одном варианте осуществления изобретения частицы, содержащие активный ингредиент (активные ингредиенты), можно получить, сначала покрывая поверхность частиц подходящего субстрата слоем одного или нескольких активных ингредиентов. Примеры подходящих субстратов включают, без ограничения этим, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, лубриканты, способствующие скольжению вещества и т.п., и их смеси. Средний диаметр частиц субстрата может составлять от примерно 20 микрон до примерно 1000 микрон, т.е., например, от примерно 50 микрон до примерно 200 микрон. Активный ингредиент (активные ингредиенты) можно растворить или ресуспендировать в растворе для наслаивания активного ингредиента, который, необязательно, может содержать связующее вещество; затем полученную смесь наносят распылением на желаемые частицы субстрата. Процесс нанесения материала на частицы распылением хорошо известен в данной области и описан, например, в патенте США № 6149943. В одном варианте осуществления изобретения слой активного ингредиента можно нанести из раствора или суспензии, которые, необязательно, содержат связующее вещество, способствующее адгезии активного ингредиента к субстрату. Связующее вещество может содержаться в количестве от примерно 0,5% до примерно 10%от общего веса покрытой слоем активного ингредиента частицы до нанесения оболочки. Хотя концентрация активного ингредиента в растворе для наслаивания не является критичной, опытный специалист в данной области поймет, для того чтобы получить достаточную однородность желаемого количества активного ингредиента в конечной лекарственной форме, необходимо использовать достаточное количество активного ингредиента.

Раствор для наслаивания содержит растворитель в количестве, достаточном для растворения или ресуспендирования желаемого количества и типа активного ингредиента (активных ингредиентов), и может включать, без ограничения, воду. В одном варианте осуществления изобретения раствор для наслаивания может содержать, от общего сырого веса раствора для наслаивания, от примерно 0,1% до примерно 50%, т.е., например, от примерно 0,5% до примерно 25% активного ингредиента (активных ингредиентов); от примерно 40% до примерно 99,9%, т.е., например, от примерно 50% до примерно 99% растворителя; и от примерно 0,01% до примерно 20%, т.е., например, от примерно 0,5% до примерно 10% связующего вещества.

Толщина нанесенного с помощью распыления высушенного слоя активного ингредиента на поверхности частицы субстрата обычно составляет от примерно 0,5 микрона до примерно 50 микрон, например, от примерно 1 микрона до примерно 25 микрон или от примерно 1 микрона до примерно 20 микрон. Количество нанесенного распылением слоя активного ингредиента составляет, от сухого веса частицы с нанесенным распылением слоем активного ингредиента, от примерно 0,5% до примерно 60%, например, от примерно 1% до примерно 50% или от примерно 10% до примерно 40%.

В другом варианте осуществления изобретения частицы, содержащие активный ингредиент (активные ингредиенты), можно изготовить совместным гранулированием активного ингредиента (активных ингредиентов) с подходящими частицами субстрата с использованием одного из способов гранулирования, известных в данной области. Примеры таких способов гранулирования включают, без ограничения, влажное гранулирование с высоким усилием сдвига и гранулирование в псевдоожиженном слое, такое как роторное гранулирование в псевдоожиженном слое, подробное описание которых дано в «The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd edition», Chapter 11, Lachman, Leon et. al, 1986.

Перед совместным гранулированием частицы субстрата могут иметь средний диаметр от примерно 20 микрон до примерно 1000 микрон, т.е., например, от примерно 50 микрон до примерно 200 микрон. После совместного гранулирования количество активного ингредиента в полученных совместного гранулированных частицах (от сухого веса совместно гранулированных частиц) составляет от примерно 1% до примерно 99,5%, например, от примерно 10% до примерно 99% или от примерно 20% до примерно 95%.

Наполнители, подходящие для изготовления ядер частиц, включают, без ограничения, водорастворимые прессуемые углеводы, такие как, например, сахара, которые включают, без ограничения, декстрозу, сахарозу, мальтозу, лактозу и их смеси; сахарные спирты, которые включают, без ограничения, маннит, сорбит, лактит, эритрит, ксилит и их смеси; крахмалы; целлюлозы, которые включают, без ограничения, микрокристаллическую целлюлозу; и их смеси.

Связующие вещества, подходящие для изготовления ядер частиц, включают, без ограничения, сухие связующие вещества, такие как, например, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и т.п., и их смеси; влажные связующие вещества, такие как, например, водорастворимые полимеры, включая гидроколлоиды; поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры и т.п.; и их производные и смеси. Примеры подходящих гидроколлоидов включают, без ограничения, аравийскую камедь, альгинаты, агар, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагинан, карбоксиметилцеллюлозу, камедь семян Caesalpinia spinosa, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантан, геллан, желатин, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, ламинарин, склероглюкан, инулин, велан, рамзан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан и их смеси.

Разрыхлители, подходящие для изготовления ядер частиц, включают, без ограничения, натриевый гликолят крахмала, перекрестно сшитый поливинилпирролидон, натриевую кроскармеллозу, перекрестно сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмалы и т.п. Смазки, подходящие для изготовления ядер частиц, включают, без ограничения, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота; тальк; глицериды; воски; и их смеси.

Способствующие скольжению вещества, подходящие для изготовления ядер частиц, включают, без ограничения, коллоидную окись кремния и т.п.

По настоящему изобретению частицы, содержащие активные ингредиенты, по существу покрыты полупроницаемой оболочкой. Под «по существу покрытыми» понимается, что оболочкой покрыто примерно 80%, например, примерно 85% или примерно 99% поверхности частиц.

Примеры подходящих полупроницаемых оболочек включают, без ограничения, полимеры, такие как ацетат целлюлозы, этилцеллюлоза, полиметакрилаты, растворимость которых не зависит от рН, и сополимеры и их смеси. Примеры полиметакрилатов, растворимость которых не зависит от рН, включают, без ограничения, поли(этилакрилат, метилметакрилат) в соотношении 2:1, коммерчески доступный от компании Rohm Pharma под торговым наименованием «EUDRAGIT NE»; поли(метилакрилат, метилметакрилат, метакриловая кислота) в соотношении 7:3:1, который коммерчески доступен от компании Rohm Pharma под торговым наименованием «EUDRAGIT FS»; поли(этилакрилат, метилметакрилат, триэтиламмонийэтилметакрилата хлорид) в соотношении 1:2:0,2, который коммерчески доступен от компании Rohm Pharma под торговым наименованием «EUDRAGIT RL»; поли(этилакрилат, метилметакрилат, триэтиламмонийэтилметакрилата хлорид) в соотношении 1:2:0,1, который коммерчески доступен от компании Rohm Pharma под торговым наименованием «EUDRAGIT RS», и сополимеры и их смеси. Ацетат целлюлозы, известный в данной области под общими названиями ацетилцеллюлоза, диацетат целлюлозы и триацетат целлюлозы, коммерчески доступен от компании Eastman Chemical Company. Этилцеллюлоза, которая также известна в данной области как этиловый эфир целлюлозы, коммерчески доступна от компании Dow Corporation под торговым наименованием «ETHOCEL». В одном варианте осуществления изобретения полупроницаемую оболочку можно выбрать из ацетата целлюлозы, этилцеллюлозы и их смеси.

Покрытые активным ингредиентом ядра частиц затем по существу покрыты защитной оболочкой. Под «по существу покрыты» понимается, что примерно 80%, например, примерно 85% или примерно 99% покрытой активным ингредиентом поверхности частицы затем покрыто слоем защитной оболочки.

Примеры подходящих защитных оболочек включают оболочки, содержащие кишечнорастворимые полимеры, гастросолюбильные полимеры (растворяются при рН меньше 5), липиды, воски, эластичные оболочки и сополимеры и их смеси. Подходящие кишечнорастворимые полимеры включают, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (также известный как гипромеллозы фталат), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, целлюлозы ацетат фталат, поливинилацетата фталат, шеллак, кишечнорастворимые полимеры на основе полиметакрилатов и их сополимеры и смеси. Примеры подходящих кишечнорастворимых полимеров на основе полиметакрилатов включают, без ограничения, поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) в соотношении 1:2, который коммерчески доступен от компании Rohm Pharma GmbH под торговым наименованием полимер «EUDRAGIT S»; поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) в соотношении 1:1, который коммерчески доступен от компании Rohm Pharma GmbH под торговыми наименованиями «EUDRAGIT L-100, L-30D, L 12.5 и L12.5 P»; и поли(метакриловая кислота, этилакрилат) в соотношении 1:1, который коммерчески доступен от компании Rohm Pharma под торговыми наименованиями «EUDRAGIT L30-D 55 и L-100-55», от компании Eastman Chemical под торговым наименованием «Eastacryl 30D», от компании Colorcon Corporation под торговым наименованием «Acryl-EZE» и от компании BASF Fine Chemicals под торговым наименованием «Kollicoat MAE 30D». В одном варианте осуществления изобретения кишечнорастворимый полимер можно выбрать из неакрилатных соединений, таких как гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, целлюлозы ацетат фталат, поливинилацетата фталат, шеллак и их сополимеры и смеси. В другом варианте осуществления изобретения гастросолюбильный полимер представляет собой поли(бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат) в соотношении 1:2:1, который коммерчески доступен от компании Rohm Pharma под торговым наименованием «Eudragit E-100» в гранулированной форме и «Eudragit EPO» в виде тонкоизмельченного порошка.

Используемый в настоящем описании термин «эластичные оболочки» означает оболочки, которые без добавления пластификатора к пленке удлиняются при разрыве, по меньшей мере, на примерно 70% при проведении независимого тестирования образцов пленки каждого слоя в соответствии с методом тестирования D882 Американского Общества Тестирования Материалов (ASTM). В соответствии с этим методом образец пленки заливают и отрезают или вырезают, используя форму для штамповки ASTM D1708, затем помещают в пресс, такой как штамповальный пресс, модель В № 8463, производимый Naef Corporation. Образец пленки затем помещают между двумя захватами на анализаторе текстуры, таком как модель TA-XT2i (HR), коммерчески доступная от Texture Technologies Corporation, который вытягивает пленку с двух концов и определяет процент удлинения при разрыве. Примеры эластичных оболочек, которые подходят для применения в качестве защитной оболочки, включают, без ограничения, поли(этилакрилат, метилметакрилат) в соотношении 2:1, коммерчески доступен от компании Rohm Pharma под торговым наименованием «EUDRAGIT NE-30D», и его сополимеры и смеси.

Защитная оболочка может также состоять из липидов, таких как сложный эфир жирной кислоты, воск или их смеси. Примеры подходящих сложных эфиров жирных кислот включают, без ограничения, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот; моно-, ди- и триглицериды; глицерилбегенат; глицерилпальмитостеарат; глицерилтристеарат; глицерилтрилаурилат (глицерилтрилаурилсульфат); глицерилмиристат; GLYCOWAX-932; лауроил макрогол-32 глицериды; стеароил макрогол-32 глицерид; сложные эфиры жирных кислот, такие как эфиры, имеющие длину цепи жирной кислоты от примерно С10 до примерно С40 остатков углерода; и их смеси.

Примеры подходящих восков включают, без ограничения, воск карнауба, спермацетовый воск, пчелиный воск, канделильский воск, шеллак, карнаубский воск, микрокристаллический воск и парафиновый воск и т.п., и их смеси.

Необязательно, полупроницаемая оболочка и/или защитная оболочка могут включать пластификатор. Примеры подходящих пластификаторов включают, без ограничения, полиэтиленгликоль; полипропиленгликоль; глицерин; сорбит; триэтилцитрат; трибутилцитрат; дибутилсебекат; растительные масла, такие как касторовое масло, рапсовое масло, оливковое масло и кунжутное масло; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты, натрия лаурилсульфат и натрия диоктилсульфосукцинат; моноацетат глицерина; диацетат глицерина; триацетат глицерина; природные камеди; триацетин; ацетилтрибутилцитрат; диэтилоксалат; диэтилмалат; диэтилфумарат; диэтилмалонат; диоктилфталат; дибутилсукцинат; глицерина трибутират; глицерина моностеарат; гидрированное касторовое масло; замещенные триглицериды и глицериды; и их смеси.

В одном варианте осуществления изобретения подходящий пластификатор можно использовать в количестве (от общего сухого веса полупроницаемой оболочки) от примерно 0,1% до примерно 40%, например, от примерно 1% до примерно 30% или от примерно 5% до примерно 20%.

В одном варианте осуществления изобретения подходящий пластификатор можно использовать в количестве (от общего сухого веса защитной оболочки) от примерно 0,1% до примерно 40%, например, от примерно 1% до примерно 30% или от примерно 5% до примерно 20%.

В одном варианте осуществления изобретения весовое соотношение слоя полупроницаемой оболочки к слою защитной оболочки в частицах с модифицированным высвобождением составляет от примерно 10:90 до примерно 90:10 или от примерно 20:80 до примерно 80:20.

В одном варианте осуществления изобретения частицы с модифицированным высвобождением по существу свободны от кишечнорастворимых полимеров, т.е., например, частицы с модифицированным высвобождением содержат (от общего веса частиц с модифицированным высвобождением) меньше примерно 1% или меньше примерно 0,25% кишечнорастворимых полимеров.

В одном варианте осуществления изобретения активный ингредиент с модифицированным высвобождением может быть связан с ионообменной смолой. Например, комплекс лекарственного соединения со смолой можно обработать сольватирующим или импрегнирующим агентом, который добавляют при смешивании активного ингредиента и смолы или после связывания активного ингредиента со смолой. Примеры подходящих импрегнирующих агентов включают, без ограничения, сорбит, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль, маннит, лактит, лактозу, метилцеллюлозу и их смеси. Импрегнирующий агент может присутствовать в количестве от примерно 5 частей до примерно 50 частей от веса сухой смолы.

В одном варианте осуществления изобретения для стабилизации комплекса лекарственного соединения со смолой (путем ингибирования окисления комплекса лекарственного соединения со смолой) к лекарственной форме можно добавить хелатирующий агент. Подходящие хелатирующие агенты включают, без ограничения, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТУК) и соли ЭДТУК, включающие, но не ограниченные, динатрий-кальциевую соль ЭДТУК, тринатриевую соль ЭДТУК, динатриевую соль ЭДТУК и натриевую соль ЭДТУК. Хелатирующий агент может присутствовать в количестве от примерно 0,005% до примерно 10% от веса конечной лекарственной формы.

Включающие активный ингредиент ядра частиц, которые дополнительно содержат слой первой полупроницаемой оболочки под слоем второй защитной оболочки, дают композицию с модифицированным высвобождением, содержащую (от общего сухого веса такой композиции с модифицированным высвобождением) от примерно 1% до примерно 99%, например, от примерно 5% до примерно 80%, слоя первой полупроницаемой оболочки; от примерно 5% до примерно 99%, например, от примерно 10% до примерно 90%, слоя второй защитной оболочки; и от примерно 5% до примерно 95% ядра частицы, например, от примерно 20% до примерно 80% ядра частицы.

Толщина каждого из двух слоев оболочки может варьировать в зависимости от желаемых свойств модифицированного высвобождения, выбранного активного ингредиента и т.п., но обычно находится в диапазоне от примерно 0,01 микрона до примерно 500 микрон, например, от примерно 0,1 микрона до примерно 100 микрон.

Сухой вес на площадь поверхности для слоя первой оболочки частиц составляет от примерно 0,1 мг/см2 до примерно 10 мг/см2, т.е., например, от примерно 0,5 мг/см2 до примерно 5 мг/см2. Сухой вес на площадь поверхности для слоя второй оболочки частиц составляет от примерно 0,1 мг/см2 до примерно 10 мг/см2, т.е., например, от примерно 0,5 мг/см2 до примерно 8 мг/см2.

Увеличение веса ядер частиц активного ингредиента после добавления слоя первой полупроницаемой оболочки к ним составляет (от сухого веса не покрытых оболочкой ядер частиц активного ингредиента) от примерно 1% до примерно 200%, например, от примерно 20% до примерно 150%. Увеличение веса ядер частиц активного ингредиента после добавления слоя второй защитной оболочки к ним составляет (от сухого веса покрытых слоем первой полупроницаемой оболочки ядер частиц активного ингредиента) от примерно 25% до примерно 400%, например, от примерно 40% до примерно 400%.

Полупроницаемую оболочку и слой защитной оболочки можно наносить на ядра частиц активного ингредиента с помощью любого подходящего способа, известного в данной области. Подходящие способы нанесения оболочки включают гранулирование с высоким усилием сдвига, гранулирование в псевдоожиженном слое, например роторное гранулирование, нанесение оболочки в псевдоожиженном слое, нанесение оболочки в аппарате Вюрстера, коацервацию, сушку распылением, отвердевание при распылении и т.п., и описаны, например, в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 3, edited by Herbert A. Lieberman and Leon Lachman, Chapters 2,3, and 4 (1982).

В одном варианте осуществления изобретения, ядра частиц активного ингредиента можно сначала покрыть полупроницаемым слоем с помощью метода нанесения оболочки в псевдоожиженном слое в аппарате Вюрстера, затем нанести кишечнорастворимый защитный слой с помощью того же метода. Материалы оболочки можно нанести на частицы распылением раствора или дисперсии, содержащих растворители, включающих, но не ограниченных, воду, этанол, метанол, ацетон, гексан, циклогексан, метиленхлорид, изопропанол и их смеси. См., например, патент США 4847077.

В одном варианте осуществления изобретения средний диаметр частиц активного ингредиента без оболочки составляет от примерно 20 микрон до примерно 400 микрон или от примерно 20 микрон до примерно 300 микрон. В одном варианте осуществления изобретения средний диаметр частиц активного ингредиента, покрытых слоем первой оболочки, составляет от примерно 20 микрон до примерно 800 микрон, например, от примерно 50 микрон до примерно 400 микрон, а средний диаметр частиц активного ингредиента, покрытых слоями первой и второй оболочек, составляет от примерно 50 микрон до примерно 1000 микрон, например, от примерно 100 микрон до примерно 400 микрон.

Дозированная форма по настоящему изобретению содержит один или несколько активных агентов или ингредиентов. Подходящие активные ингредиенты ориентировочно включают, например, лекарственные препараты, минеральные вещества, витамины и другие нутрицевтики, агенты для ухода за полостью рта, отдушки и их смеси, противовоспалительные агенты, противоартритические агенты, анестетики, антигистамины, противокашлевые агенты, антибиотики, противоинфекционные агенты, противовирусные агенты, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические агенты, противорвотные агенты, антифлатуленты, противогрибковые агенты, спазмолитики, подавляющие аппетит агенты, бронхолитики, сердечно-сосудистые агенты, воздействующие на центральную нервную систему агенты, стимулирующие центральную нервную систему агенты, антиконгестанты, оральные контрацептивы, диуретики, отхаркивающие средства, желудочно-кишечные агенты, препараты против мигрени, средства против укачивания в транспорте, муколитические агенты, мышечные релаксанты, средства против остеопороза, полидиметилсилоксаны, респираторные агенты, снотворные, агенты, воздействующие на мочевыводящие пути, и их смеси.

Подходящие отдушки включают ментол, перечную мяту, мятные отдушки, фруктовые отдушки, шоколад, ванилин, отдушки с ароматом «жевательной резинки», кофейные отдушки, ликерные отдушки и комбинации, и т.п.

Примеры подходящих желудочно-кишечных агентов включают антациды, такие как карбонат кальция, гидроксид магния, оксид магния, карбонат магния, гидроксид алюминия, бикарбонат натрия, дигидроксиалюминия натрия карбонат; слабительные, такие как бисакодил, Cascara sagrada, дантрон, сенну, фенолфталеин, алое, касторовое масло, рицинолеиновая кислота и дегидрохолиновая кислота и их смеси; антагонисты Н2-рецепторов, такие как фамотадин, ранитидин, циметидин, назатидин, ингибиторы протоновых насосов, такие как омепразол или лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторы, такие как сукралфат и мизопростол; желудочно-кишечные прокинетики, такие как прукалоприд, антибиотики против H. pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как дифеноксилат и лоперамид; гликопирролат; противорвотные средства, такие как ондансетрон, анальгетики, такие как мезаламин.

Примерами подходящих полидиметилсилоксанов, которые включают, без ограничения, диметикон и симетикон, являются вещества, раскрытые в патентах США №№ 4906478, 5275822 и 6103260, содержание которых прямо включено в настоящее описание путем ссылки. Используемый в настоящее описание термин «симетикон» относится к более широкому классу полидиметилсилоксанов, включающему, без ограничения, симетикон и диметикон.

В одном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один активный ингредиент можно выбрать из бисакодила, албутерола, фамотадина, ранитидина, циметидина, прукалоприда, дифеноксилата, лоперамида, лактазы, мезаламина, висмута, антацидов и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и их смесей.

В другом варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один активный ингредиент выбран из анальгетиков, противовоспалительных средств и жаропонижающих средств, например, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), включающих а) производные пропионовой кислоты, например, ибупрофен, напроксен, кетопрофен и т.п.; б) производные уксусной кислоты, например, индометацин, диклофенак, сулиндак, толметин и т.п.; в) производные фенаминовой кислоты, например, мефенаминовую кислоту, меклофенаминовую кислоту, флуфенаминовую кислоту и т.п.; г) производные бифенилкарбоновой кислоты, например, дифлунизал, флуфенизал и т.п.; д) оксикамы, например, пироксикам, судоксикам, изоксикам, мелоксикам и т.п.; е) НПВС, избирательно действующие на циклооксигеназу-2 (СОХ-2); ж) аспирин и з) фармацевтически приемлемые соли вышеперечисленных соединений.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один активный ингредиент выбран из НПВС - производных пропионовой кислоты, которые представляют собой фармацевтически приемлемые анальгетики/нестероидные противовоспалительные средства, имеющие свободную -CH(CH3)COOH или -CH2CH2COOH группу или ее фармацевтически приемлемую соль, такую как -CH(CH3)COO-Na+ или CH2CH2COO-Na+, которые обычно присоединены напрямую или через карбонильный остаток к кольцевой системе, предпочтительно, ароматической кольцевой системе.

Примеры пригодных производных пропионовой кислоты включают ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, напроксена натриевую соль, фенбуфен, флурбипрофен, фенопрофен, фенопрофена кальциевую соль, флурбипрофен, тиапрофеновую кислоту, оксапрозин, фенбупрофен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрофен, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли, производные и их комбинации.

В одном варианте осуществления изобретения производное пропионовой кислоты выбрано из ибупрофена, кетопрофена, флубипрофена и фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.

В другом варианте осуществления изобретения производным пропионовой кислоты является ибупрофен, 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, такая как аргининовая, лизиновая или гистидиновая соль ибупрофена. Другие фармацевтически приемлемые соли ибупрофена описаны в патентах США №№ 4279926, 4873231, 5424075 и 5510385, содержание которых включено путем ссылки.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один активный ингредиент может быть выбран из ацетаминофена, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, диклофенака, циклобензаприна, мелоксикама, рофекоксиба, целекоксиба и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и их смесей.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один активный ингредиент может быть выбран из псевдоэфедрина, фенилэфрина, фенилпропаноламина, хлорфенирамина, декстрометорфана, дифенгидрамина, клофедианола, астемизола, терфенадина, фексофенадина, лоратадина, дезлоратадина, цетиризина, и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и их смесей.

В конкретном варианте осуществления изобретения активный ингредиент в части с модифицированным высвобождением выбран из фенилэфрина, псевдоэфедрина, декстрометорфана, дифенгидрамина, хлорфенирамина и их смесей.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, один активный ингредиент представляет собой НПВС или его фармацевтически приемлемые соли, а другой активный ингредиент в части с модифицированным высвобождением представляет собой фенилэфрин и/или псевдоэфедрин.

В другом конкретном варианте осуществления изобретения растворимость в воде активного ингредиента в части с модифицированным высвобождением выше примерно 5 мг/мл, а растворимость в воде активного ингредиента в части немедленного высвобождения меньше примерно 5 мг/мл.

В одном варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество активного ингредиента или активных ингредиентов может присутствовать в «объеме стандартной дозы», которая может представлять собой, например, порошок. Используемое в настоящем описании «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество активного ингредиента, которое дает желаемый терапевтический ответ при пероральном введении. Опытный специалист в данной области может легко определить «терапевтически эффективное количество» активного ингредиента для данного пациента, учитывая факторы, такие как, например, конкретный вводимый активный ингредиент; характеристики биодоступности активного ингредиента; желаемую схему дозирования; возраст и вес пациента; и т.п. Используемый в настоящем описании термин «стандартная доза» может представлять собой любое удобное количество (т.е. одна-две таблетки) для перорального введения пациенту дозы данного продукта.

В этом варианте осуществления изобретения «стандартная доза» обычно сопровождается рекомендацией по дозированию, в которой содержится инструкция для пациента принимать количество активного ингредиента, которое может составлять несколько стандартных доз в зависимости от, например, возраста или веса пациента. Обычно стандартная доза будет содержать количество активного ингредиента, которое обладает терапевтической эффективностью для пациента наименьшего веса, например одну таблетку.

По изобретению млекопитающее, нуждающееся в лечении, в частности нуждающееся в снятии болевых ощущений, может получать лекарственную форму, содержащую НПВС, однократным введением, обеспечивающим высвобождение активного ингредиента в кровь в течение увеличенного периода времени, например, на протяжении примерно 4 часов или примерно 6 часов. В нулевой временной точке начальная доза НПВС обеспечивается, т.е. вводится, млекопитающему через активный ингредиент (активные ингредиенты) в части немедленного высвобождения. Затем второй активный ингредиент высвобождается в кровь в течение примерно следующих 4-6 часов от первоначального введения содержащего активный ингредиент состава через активный ингредиент (активные ингредиенты) в части с модифицированным высвобождением. Другими словами, состав еще сохраняет нерастворенный второй активный ингредиент после примерно 4 или примерно 6 часов от первоначального введения.

При осуществлении настоящего изобретения на практике дозированная форма может содержать (от общего веса активного ингредиента) от примерно 0,01% до примерно 80%, т.е., например, от примерно 5% до примерно 70% или от примерно 1% до примерно 50% части первого активного ингредиента в виде частиц с быстрым высвобождением дозы; и от примерно 0,01% до примерно 30%, т.е. от примерно 0,01% до примерно 15% части покрытого двойной оболочкой второго активного ингредиента с модифицированным высвобождением дозы. Используемый в настоящем описании термин «часть» должен обозначать количество определенного активного ингредиента вместе с любыми необязательными компонентами, но этот термин не должен включать матрицу или другой сухой носитель, с которым можно объединить частицы с быстрым высвобождением дозы. Дозированная форма может содержать (от общего веса дозированная формы) от примерно 1% до примерно 99%, т.е., например, от примерно 10% до примерно 90%, матрицы.

Дозированная форма может содержать (от общего веса лекарственной формы) от примерно 0,01% до примерно 90%, т.е., например, от примерно 1% до примерно 80%, первого активного ингредиента; и от примерно 0,005% до примерно 20%, т.е., например, от примерно 0,01% до примерно 10%, второго активного ингредиента.

Часть с быстрым высвобождением дозы и часть с модифицированным высвобождением дозы можно объединить в подходящих эксципиентах матрицы, известных в данной области, для того чтобы получить дозированные формы по настоящему изобретению, такие как, например: 1) сухая смесь, которую можно ресуспендировать непосредственно перед приемом, когда это необходимо; или 2) твердая или полужидкая дозированная форма. В одном варианте осуществления изобретения с эксципиентом матрицы объединяют сначала или частицы активного ингредиента с быстрым высвобождением, или покрытые двойной оболочкой частицы активного ингредиента с модифицированным высвобождением, а затем к смеси добавляют частицы оставшегося активного ингредиента. В вариантах осуществления изобретения, в которых дозированные формы изготавливаются прессованием, подходящие эксципиенты матрицы включают наполнители, связующие вещества, разрыхлители, лубриканты, способствующие скольжению вещества и т.п., и их смеси, известные в данной области и указанные выше. В общем, порядок добавления компонентов не является критичным.

В одном варианте осуществления изобретения часть с модифицированным высвобождением и часть с быстрым высвобождением по существу гомогенно распределены в матрице дозированной формы. В другом варианте осуществления изобретения дозированная форма представляет собой многослойную таблетку с одним слоем, содержащим часть с модифицированным высвобождением, и с вторым слоем, содержащим часть с быстрым высвобождением. Способы изготовления многослойных дозированных форм в общем известны в данной области и раскрыты, например, в патенте США № 6254886.

Подходящие необязательные ингредиенты в матрице дозированной формы могут включать без ограничений: антиоксиданты, поверхностно-активные вещества; сахара; буферные вещества, такие как лимонная кислота и цитрат натрия, глицин и гидрохлорная кислота, фосфат натрия и фосфат калия; консерванты и бактериостатические агенты, такие как эфиры п-гидроксибензойной кислоты; красители; различные отдушки и подсластители, обычно используемые в фармацевтических препаратах, и их смеси.

Примеры подходящих подсластителей включают, без ограничения, любой известный подсластитель, такой как сахара, сахарные спирты, высокоинтенсивные подсластители, и их смеси. Подходящие сахара включают, без ограничения, сахарозу, декстрозу, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы и мальтозу. Подходящие сахарные спирты включают, без ограничения, сорбит, ксилит и маннит. Подходящие высокоинтенсивные подсластители включают, без ограничения, сукралозу, аспартам, сахарин и ацесульфам К.

В одном варианте осуществления изобретения дозированная форма может необязательно содержать противомикробные консерванты, имеющие активность в желаемом диапазоне рН дозированной формы. Консерванты, пригодные для таких фармацевтических суспензий, включают, без ограничения, бензоат натрия, сорбат калия, соли ЭДТУК (соли этиледиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУК), такие как динатриевая соль ЭДТУК) и парабены (такие как метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфиры п-гидроксибензойной кислоты). Перечисленные выше в настоящем описании консерванты являются иллюстративными, но для каждого консерванта в каждом составе необходимо проводить эмпирическую оценку, для того чтобы гарантировать совместимость и эффективность консерванта. Способы оценки эффективности консервантов в фармацевтических составах известны опытным специалистам в данной области.

В некоторых необязательных вариантах осуществления изобретения в дозированной форме по изобретению для облегчения дисперсии некоторых гидрофобных активных агентов в качестве увлажняющего агента можно использовать поверхностно-активное вещество. В некоторых других вариантах осуществления изобретения дозированная форма по изобретению может по существу быть свободной от поверхностно-активного вещества. Используемый в настоящем описании термин «по существу свободна от поверхностно-активного вещества» должен означать, что ядро дозированной формы содержит меньше примерно 0,1%, например, меньше примерно 0,05% поверхностно-активного вещества. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают, без ограничения, сложные эфиры сорбитана и олеиновой кислоты, такие как полиоксиэтилен-сорбитана моноолеат, также известный как полисорбат-80.

В альтернативном варианте осуществления изобретения, в котором дозированная форма изготавливается прессованием и дополнительно обеспечивает модифицированное высвобождение содержащегося в ней не покрытого оболочкой активного ингредиента, матрица может дополнительно содержать прессуемое вспомогательное вещество, модифицирующее высвобождение. Количество прессуемого вспомогательного вещества, модифицирующего высвобождение, будет зависеть от, например, типа и количества, выбранного второго активного ингредиента, желаемого модифицированного высвобождения и т.п., но обычно будет находиться в пределах (от общего сухого веса дозированной формы) от примерно 0,5% до примерно 80%, т.е., например, от примерно 1% до примерно 30%.

Примеры подходящих прессуемых вспомогательных веществ, модифицирующих высвобождение, включают, без ограничения, набухающие эродируемые гидрофильные материалы, нерастворимые пригодные в пищу материалы, рН-зависимые полимеры и т.п., и их смеси.

Набухающие эродируемые гидрофильные материалы, подходящие для применения в качестве модифицирующих высвобождение прессуемых вспомогательных веществ, включают, без ограничения, набухающие в воде производные целлюлозы, полиалкиленгликоли, термопластичные полиалкиленоксиды, акриловые полимеры, гидроколлоиды, глины, желирующие крахмалы и набухающие перекрестно-сшитые полимеры и их производные, сополимеры и комбинации. Примеры подходящих набухающих в воде производных целлюлозы включают, без ограничения, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, перекрестно-сшитую гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксиизопропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, гидроксифенилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), гидроксипентилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилбутилцеллюлозу и гидроксипропилэтилцеллюлозу. Примеры подходящих полиалкиленгликолей включают, без ограничения, полиэтиленгликоль. Примеры подходящих термопластичных полиалкиленоксидов включают, без ограничения, поли(этиленоксид). Примеры подходящих акриловых полимеров включают, без ограничения, калиевый метакрилат-дивинилбензоловый сополимер, полиметилметакрилат, высокомолекулярные перекрестно-сшитые гомополимеры и сополимеры акриловой кислоты, коммерчески доступные от компании Noveon Chemicals под торговым наименованием "CARBOPOL," который при дисперсии в основном растворе имеет вязкость выше примерно 50000 сантипуаз при тестировании на вискозиметре RVT от компании Brookfield при 25°С с использованием шпинделя № 7, и т.п. Примеры подходящих гидроколлоидов включают, без ограничения, альгинаты, агар, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каппа-каррагинан, йота-каррагинан, камедь семян Caesalpinia spinosa, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантановую камедь, геллановую камедь, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, ламинарин, склероглюкан, гуммиарабик, инулин, пектин, желатин, велан, рамзан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан и их смеси. Примеры подходящих глин включают, без ограничения, смектиты, такие как бетонит, каолин и лапонит; трисиликат магния; алюмосиликат магния; и т.п., и их производные и смеси. Примеры подходящих желирующих крахмалов включают, без ограничения, гидролизованные кислотой крахмалы, набухающие крахмалы, такие как натриевый гликолят крахмала, и их производные. Примеры подходящих набухающих перекрестно-сшитых полимеров включают перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, перекрестно-сшитый агар и перекрестно-сшитую натриевую карбоксиметилцеллюлозу.

Подходящие нерастворимые съедобные материалы включают, без ограничения, водонерастворимые полимеры, легкоплавкие гидрофобные материалы и их сополимеры и смеси. Примеры подходящих водонерастворимых полимеров включают, без ограничения, этилцеллюлозу, поливиниловые спирты, поливинилацетат, поликапролактоны, ацетат целлюлозы и его производные, акрилаты, метакрилаты, сополимеры акриловой кислоты и т.п., и их производные, сополимеры и комбинации. Подходящие легкоплавкие гидрофобные материалы включают, без ограничения, жиры, сложные эфиры жирных кислот, фосфолипиды и воски. Примеры подходящих жиров включают, без ограничения, гидрированные растительные масла, такие как, например, масло какао, гидрированное масло из ядер плодов пальмы, гидрированное масло из семян хлопчатника, гидрированное подсолнечное масло и гидрированное соевое масло; и свободные жирные кислоты и их соли. Примеры подходящих сложных эфиров жирных кислот включают, без ограничения, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, моно-, ди- и триглицериды, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, глицерилтристеарат, глицерилтрилаурилат, глицерилмиристат, GlycoWax-932, лауроил макрогол-32 глицериды и стеароил макрогол-32 глицериды. Примеры подходящих фосфолипидов включают фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит и фосфатидную кислоту. Примеры подходящих восков включают, без ограничения, воск карнауба, спермацетовый воск, пчелиный воск, канделильский воск, шеллак, микрокристаллический воск и парафиновый воск; жиросодержащие смеси, такие как шоколад; и т.п.

рН-зависимые полимеры, подходящие для применения в качестве модифицирующих высвобождение вспомогательных веществ, включают, без ограничения, кишечнорастворимые производные целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, целлюлозы ацетат фталат; природные смолы, такие как шеллак и зеин; кишечнорастворимые ацетатные производные, такие как поливинилацетат фталат, целлюлозы ацетат фталат, ацетальдегид-диметилцеллюлозы ацетат; и кишечнорастворимые акрилатные производные, такие как, например, полимеры на основе полиметакрилатов, такие как поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) в соотношении 1:2, который коммерчески доступен от компании Rohm Pharma GmbH под торговым наименованием «EUDRAGIT S», и поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) в соотношении 1:1, который коммерчески доступен от компании Rohm Pharma GmbH под торговым наименованием «EUDRAGIT L» и т.п., и их производные, соли, сополимеры и комбинации.

Таблетки, содержащие частицы по настоящему изобретению, можно изготовить, любыми способами, известными в данной области. Обычные способы получения таблеток включают прямое прессование («сухое смешивание»), сухое гранулирование с последующим прессованием и влажное гранулирование с последующей сушкой и прессованием. Другие способы включают применение валковой технологии прессования, например, с использованием чилсонатора или валкового пресса, или технологий формования, заливки или экструзии. Все эти способы хорошо известны в данной области и подробно описаны в, например, Lachman, et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy," Chapter 11, (3rd Ed. 1986), которая включена в настоящее описание путем ссылки.

В одном варианте осуществления изобретения, в котором таблетки получают способом прямого прессования, смесь покрытых двойной оболочкой ядер активного ингредиента, второго активного ингредиента, компонентов матрицы и любых других подходящих активных ингредиентов прессуется напрямую. После смешивания определенным объемом частиц заполняют полость матрицы роторного таблеточного пресса, который непрерывно вращается как часть «матричного стола» от позиции для заполнения до позиции для прессования. Частицы прессуются между верхним и нижним пуансонами до позиции для выталкивания, на которой полученная таблетка выталкивается из полости матрицы нижним пуансоном и направляется на лоток для сбрасывания с помощью неподвижной сбрасывающей планки.

В вариантах осуществления изобретения, в которых желательно получение жевательных таблеток, степень сжатия частиц регулируют таким образом, чтобы получаемые таблетки были относительно мягкими, т.е. их твердость составляла до примерно 15 кгс/см2, например, от примерно 1 кгс/см2 до примерно 10 кгс/см2 или от примерно 2 кгс/см2 до примерно 6 кгс/см2. «Твердость» представляет собой термин, используемый в данной области для описания усилия разрыва по поперечному сечению, измеряемому с помощью стандартного оборудования для измерения прочности фармацевтических препаратов, такого как прибор для тестирования твердости от компании Schleuniger. Для сравнения значений между таблетками разного размера усилие разрыва нормализовали на площадь разрыва (которую можно усреднить как диаметр таблетки, умноженный на толщину). В данной области это нормализованное значение, выраженное в кгс/см2, иногда называют пределом прочности таблетки. Общее обсуждение тестирования прочности таблеток можно найти в Leiberman et al., 2 Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, 213-217, 327-329 (2nd Ed. 1990) (далее «Lieberman»).

В одном варианте осуществления изобретения дозированная форма представляет собой твердую или полужидкую композицию и содержит (от общего веса твердой или полужидкой композиции) от больше примерно 0% до примерно 30%, например, от примерно 0,01% до примерно 20% или от примерно 0,5% до примерно 10%, или от примерно 0,5% до примерно 5% первого активного ингредиента; и от больше примерно 0% до примерно 10%, например, от примерно 0,01% до примерно 10% или от примерно 0,03% до примерно 5% второго активного ингредиента с модифицированным высвобождением, который покрыт двумя упомянутыми выше слоями оболочки.

В другом варианте осуществления изобретения, в котором активный ингредиент немедленного высвобождения представляет собой ибупрофен, количество первого активного ингредиента в части немедленного высвобождения дозированной формы составляет (от общего веса дозированной формы) от примерно 10% до примерно 80%, т.е. от примерно 20% до примерно 60%; а вторым активным ингредиентом (с модифицированным высвобождением) является фенилэфрин или псевдоэфедрин, количество второго активного ингредиента в части с модифицированным высвобождением лекарственной формы составляет (от общего веса дозированной формы) от примерно 0,005% до примерно 20%, т.е., например, от примерно 0,01% до примерно 10%.

Один вариант осуществления настоящего изобретения направлен на твердую или полужидкую дозированной форму, содержащую (от общего веса лекарственной формы) от примерно 0,1% до примерно 80%, т.е., например, от примерно 1% до примерно 60% первой части немедленного высвобождения; от примерно 0,01% до примерно 30%, т.е., например, от примерно 0,01% до примерно 15% второй части с модифицированным высвобождением; и от примерно 1% до примерно 99%, например, от примерно 10% до примерно 90% матрицы.

В одном варианте осуществления изобретения вторая часть с модифицированным высвобождением дозированной формы содержит (от общего сухого веса второй части) от примерно 5% до примерно 80%, например, от примерно 5% до примерно 70% слоя первой полупроницаемой оболочки; от примерно 10% до примерно 90%, например, от примерно 10% до примерно 80% слоя второй защитной оболочки; и от примерно 1% до примерно 90%, например, от примерно 1% до примерно 80% ядер частиц активного ингредиента.

По настоящему изобретению дозированная форма содержит (от общего веса дозированной формы) от 0,1% до примерно 90%, например, например, от примерно 1,0% до примерно 80% первого активного ингредиента немедленного высвобождения; и от примерно 0,005% до примерно 20%, т.е., например, от примерно 0,01% до примерно 10%, второго активного ингредиента с модифицированным высвобождением.

Дозированные формы по настоящему изобретению предназначены для доставки эффективного количества первого активного ингредиента, такого как НПВС, которое имеет СТПДДНВ примерно 5, в одной дозированной форме с эффективным количеством второго активного ингредиента, такого как фенилэфрин или псевдоэфедрин, которые имеют СТПДДНВ примерно 3, за один прием, так что оба активных ингредиента могут высвобождаться из дозированной формы в течении более длительного периода СТПДДНВ.

В некоторых вариантах осуществления изобретения дозированная форма может по существу быть покрыта необязательным слоем предварительной оболочки, затем по существу покрыта наружным слоем. В дозированных формах, имеющих предварительную оболочку, дозированная форма может содержать предварительную оболочку в количестве (от веса покрытого предварительной оболочкой лекарственной формы) от примерно 0,1% до примерно 10%, т.е., например, от примерно 0,5% до примерно 8%или от примерно 1% до примерно 7%. Использование предварительных оболочек хорошо известно в данной области, и раскрыто в, например, патенте США № 3185626, включенном в настоящее описание путем ссылки. По настоящему изобретению в качестве предварительной оболочки можно использовать любую композицию, подходящую для оболочки в виде пленки. Примеры подходящих предварительных оболочек раскрыты в патентах США №№ 4683256, 4543370, 4643894, 4828841, 4725441, 4802924, 5630871 и 6274162, которые все включены в настоящее описание путем ссылки. Дополнительные подходящие предварительные оболочки включают один или несколько из следующих ингредиентов: простые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза; полиуглеводы, такие как ксантановая камедь, крахмал и мальтодекстрин; пластификатор, включающий, но не ограниченный, глицерин, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, дибутилсебекат, трибутилцитрат, растительные масла, такие как касторовое масло; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат-80, натрия лаурилсульфат и натрия диоктилсульфосукцинат; полиуглеводы, пигменты и вещества, придающие непрозрачность.

В одном варианте осуществления изобретения предварительная оболочка может содержать (от общего веса покрытой предварительной оболочкой лекарственной формы) от примерно 2% до примерно 8%, например, от примерно 4% до примерно 6% водорастворимого простого эфира целлюлозы и от примерно 0,1% до примерно 1% касторового масла, как подробно описано в патенте США № 5658589, включенном в настоящее описание путем ссылки. В другом варианте осуществления предварительная оболочка может содержать (от общего веса предварительной оболочки) от примерно 20% до примерно 50%, например, от примерно 25% до примерно 40% ГПМЦ; от примерно 45% до примерно 75%, например, от примерно 50% до примерно 70% мальтодекстрина; и от примерно 1% до примерно 10%, например, от примерно 5% до примерно 10% ПЭГ-400.

Слой внешней оболочки дозированной формы может представлять собой модифицирующую высвобождение оболочку или оболочку для немедленного высвобождения. В дозированных формах, имеющих оболочку для немедленного высвобождения, дозированная форма может содержать оболочку для немедленного высвобождения в количестве (от веса конечной дозированной формы) от примерно 0,1% до примерно 20%, т.е., например, от примерно 0,5% до примерно 15% или от примерно 0,5% до примерно 5%. В дозированных формах, имеющих внешнюю оболочку, модифицирующую высвобождение, дозированная форма может содержать модифицирующую высвобождение оболочку в количестве (от веса конечной дозированной формы) от примерно 5% до примерно 60%, т.е., например, от примерно 10% до примерно 50% или от примерно 15% до примерно 40%.

Примеры подходящих оболочек, модифицирующих высвобождение, включают пленкообразующие полимеры, такие как, например, любой из упомянутых выше водонерастворимых материалов, рН-зависимых полимеров, гидрофильных материалов и их сополимеров и смесей.

Примеры подходящих оболочек для немедленного высвобождения включают, без ограничения, оболочки, состоящие из пленкообразующих водорастворимых полимеров, подходящих гидроколлоидов, пленкообразующих белков и их сополимеров и комбинаций.

Подходящие пленкообразующие водорастворимые полимеры включают, без ограничения, водорастворимые виниловые полимеры, такие как поливиниловый спирт (ПВС); водорастворимые полиуглеводы, такие как гидроксипропилкрахмал, гидроксиэтилкрахмал, пуллулан, метилэтилкрахмал, карбоксиметилкрахмал, прежелатинизированные крахмалы и пленкообразующие модифицированные крахмалы; набухающие в воде производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), метилцеллюлоза (МЦ), гидроксиэтилметилцеллюлоза (ГЭМЦ), гидроксибутилметилцеллюлоза (ГБМЦ), гидроксиэтилэтилцеллюлоза (ГЭЭЦ) и гидроксиэтилгидроксипропилметилцеллюлоза (ГЭГПМЦ); водорастворимые сополимеры, такие как сополимеры метакриловой кислоты и метакрилатных эфиров, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, полиэтиленоксид и поливинилпирролидон и сополимеры; и их производные и смеси.

Подходящие пленкообразующие белки включают те белки, которые могут быть модифицированы в природе или химическим путем, и включают, без ограничения, белки молочной сыворотки, миофибриллярные белки, способные к коагуляции белки, такие как альбумин, казеин, казеинаты и казеиновые изоляты, белки сои и соевые белковые изоляты, зеин, и их полимеры, производные и смеси.

Примеры подходящих гидроколлоидов включают, без ограничения, альгинаты, агар, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагинан, камедь семян Caesalpinia spinosa, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантан, геллан, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, ламинарин, склероглюкан, гуммиарабик, инулин, пектин, желатин, велан, рамзан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан. Примеры желирующих крахмалов включают гидролизованные крахмалы, и их производные и смеси.

В одном варианте осуществления изобретения материал оболочки для немедленного высвобождения содержит желатин, представляющий собой смесь белков-производных класса альбуминов, который обычно растворяется в теплой воде. Обычно используют два типа желатина - тип А и тип В. Желатин типа А является производным обработанных кислотой сырых материалов. Желатин типа В является производным обработанных щелочью неочищенных материалов. Содержание влаги в желатине, а также его прочность по Блуму, композиция и исходные условия обработки желатина определяют его температуру перехода между жидким и твердым состоянием. Метод Блума является стандартным измерением прочности желатинового геля и, в общем, коррелирует с молекулярным весом. Прочность по Блуму определяют как вес в граммах, требуемый, для того чтобы вдвинуть пластиковый плунжер диаметром в ½ дюйма на 4 мм в 6,67% желатиновый гель, который выдерживали при 10°С в течение 17 часов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения жидкий материал представляет собой водный раствор, содержащий 20% желатина из свиной кожи (275 по Блуму), 20% костного желатина (250 по Блуму) и приблизительно 60% воды.

В одном варианте осуществления изобретения можно добавить слой третьей оболочки, в котором полученные покрытые оболочкой частицы содержат первую полупроницаемую оболочку, вторую кишечнорастворимую оболочку и третью внешнюю рН-независимую эластичную оболочку для предупреждения разрыва слоев первых двух оболочек в ходе сжатия.

В другом варианте осуществления изобретения, в котором слой внешней оболочки покрытой двойной оболочкой частицы является кишечнорастворимым, дозированная форма может представлять собой суспензию. В этом варианте суспензия может содержать не покрытое оболочкой НПВС в комбинации со вторым активным ингредиентом, покрытым двойной оболочкой. Суспензионный носитель может включать носители, хорошо известные в данной области, включающие, но не ограниченные, глицерин, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, пропиленгликоль; структурирующие и ресуспендирующие агенты, такие как, но не ограниченные этим, гидроколлоиды, ксантановая камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагинан, крахмал и модифицированный крахмал; поверхностно-активные вещества, такие как, но не ограниченные этим, полисорбат-80; подсластители, такие как сукралоза, аспартам, ацесульфам калия, сахарин; отдушки; подкислители, рН-модификаторы и консерванты, такие как, но не ограниченные этим, сорбат калия и парабены.

В одном варианте осуществления изобретения дозированная форма представляет собой композицию водной фармацевтической суспензии и содержит (как общий вес активного ингредиента на объем (w/v или г/100 мл) водной фармацевтической суспензии) от больше примерно 0% до примерно 30%, например, от примерно 0,05% до примерно 20% или от примерно 0,5% до примерно 10%, или от примерно 0,5% до примерно 5% первого активного ингредиента; и от больше примерно 0% до примерно 10%, например, от примерно 0,01% до примерно 10% или от примерно 0,03% до примерно 5% второго активного ингредиента с модифицированным высвобождением.

В другом варианте осуществления изобретения, в котором первым активным ингредиентом является ибупрофен, количество первого активного ингредиента в части немедленного высвобождения суспензионной дозированной формы составляет (как общий вес первого активного ингредиента на объем (w/v) водной суспензионной дозированной формы) от примерно 25 мг до примерно 400 мг, т.е., например, от примерно 50 мг до примерно 200 мг, на чайную ложку водной суспензионной лекарственной формы. В одном варианте осуществления изобретения, в котором вторым активным ингредиентом является фенилэфрин или псевдоэфедрин, количество второго активного ингредиента в части суспензионной дозированной формы с модифицированным высвобождением составляет (как общий вес второго активного ингредиента на объем (w/v) водной суспензионной дозированной формы) от примерно 1 мг до примерно 20 мг, т.е., например, от примерно 1 мг до примерно 10 мг, на чайную ложку водной суспензионной дозированной формы.

Один вариант осуществления настоящего изобретения направлен на жидкую дозируемую суспензионную композицию, которая включает (от общего веса суспензии): а) от примерно 0,05% до примерно 40% первого активного ингредиента немедленного высвобождения; б) от примерно 20% до примерно 80% воды; в) от примерно 0,1% до примерно 10% суспендирующей системы; г) от примерно 0% до примерно 40%, например, от примерно 20% до примерно 40% подсластителя; д) от примерно 0% до примерно 0,5% вспомогательных веществ; и от примерно 0,01% до примерно 10% второй части из частиц с модифицированным высвобождением.

В одном варианте осуществления изобретения суспензионная дозированная форма включает часть немедленного высвобождения, содержащую как ибупрофен, так и фенилэфрин, и часть с модифицированным высвобождением, содержащую дополнительное количество фенилэфрина. В этом варианте доза ибупрофена немедленного высвобождения может находиться в диапазоне от примерно 25 мг/5 мл до 200 мг/5 мл суспензии, т.е., например, от примерно 50 мг/5 мл до примерно 200 мг/5 мл суспензии; а доза фенилэфрина немедленного высвобождения может находиться в диапазоне от примерно 2,5 мг до примерно 15 мг фенилэфрина немедленного высвобождения/5 мл суспензии, т.е., например, от примерно 2,5 мг до примерно 10 мг фенилэфрина немедленного высвобождения/5 мл суспензии. В этом варианте доза фенилэфрина с модифицированным высвобождением может находиться в диапазоне от примерно 2,5 мг до примерно 20 мг фенилэфрина с модифицированным высвобождением/5 мл суспензии, т.е., например, от примерно 5 до примерно 15 мг фенилэфрина с модифицированным высвобождением/5 мл суспензии.

В некоторых вариантах осуществления изобретения суспензионная дозированная форма может включать любые суспендирующие системы, известные в данной области, такие как системы, обычно включающие один или несколько структурирующих агентов и/или один или несколько набухающих агентов. В одном варианте осуществления изобретения дозированная форма содержит (от общего веса жидкой суспензионной дозированной формы) от примерно 0,1% до примерно 10% суспендирующей системы. Подходящие суспендирующие системы включают системы, описанные, например, в патентах США №№ 5374659, 5621005 и 5409907, которые полностью включены в настоящее описание путем ссылки.

Структурирующие агенты, которые подходят для применения в суспензионной дозированной форме, включают гидрофильные полимеры, такие как гидроколлоиды. Примеры подходящих гидроколлоидов включают альгинаты, агар, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагинан, камедь семян Caesalpinia spinosa, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантан, геллан, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, ламинарин, склероглюкан, гуммиарабик, инулин, камедь карайи, велан, рамзан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурирующим агентом является ксантановая камедь.

Набухающий агент под воздействием соответствующего водного окружения увеличивается в размерах, не образуя сетевую систему. Прежелатинизированный крахмал представляет собой подходящий набухающий агент. Прежелатинизированный крахмал, также известный как «набухший» крахмал, получают в результате предварительной обработки, так что он набухает и начинает загустевать немедленно после добавления к холодной воде. Один особенно подходящий прежелатинизированный крахмал получают из модифицированного, стабилизированного и воскообразного пищевого кукурузного крахмала, и он коммеречески доступен от National Starch Company как «INSTANT STARCH, ULTRASPERSE-M». Другие подходящие набухающие агенты включают, без ограничения, микрокристаллическую целлюлозу и/или гидроксипропилметилцеллюлозу.

В одном варианте осуществления изобретения суспендирующая система содержит структурирующий агент ксантановую камедь с набухающим агентом прежелатинизированным крахмалом. В другом варианте осуществления изобретения суспендирующая система содержит (от общего веса жидкой суспензионной дозированной формы) от примерно 0,01% до примерно 1% или от примерно 0,05% до примерно 0,40% ксантановой камеди и от примерно 1% до примерно 10% или от примерно 0,5% до примерно 3,0% прежелатинизированного крахмала, такого как коммерчески доступный от National Starch Company под торговым наименованием «INSTANT STARCH, ULTRASPERSE-M».

В вариантах, в которых дозированная форма представляет собой жидкую форму, например, суспензию или эликсир, рН жидкой дозированной формы должен быть оптимизирован для минимизации растворимости и максимального увеличения химической стабильности любого содержащегося в ней активного ингредиента, не покрытого оболочкой. В вариантах, в которых не покрытый оболочкой активный агент имеет кислотные свойства, как, например, ибупрофен, рН лекарственной формы может быть как можно ближе к значению на 2 единицы ниже рКа этого кислотного не покрытого оболочкой активного агента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых ибупрофен применяется в качестве не покрытого оболочкой активного агента, рН дозированной формы может находиться в диапазоне от примерно 1,0 до примерно 5,0, например, от примерно 1,0 до примерно 4,0.

Для поддержания рН суспензии в желаемом диапазоне в суспензионную дозированную форму можно добавить известные буферные агенты для подведения рН. Подходящие агенты для подведения рН могут присутствовать в дозированной форме в количестве, достаточном для обеспечения желаемого рН. Агенты для подведения рН обычно будут присутствовать в диапазоне от примерно 0 до примерно 1 грамма на 100 мл дозированной формы.

В варианте суспензии, содержащей ибупрофен в качестве не покрытого оболочкой активного агента и суспендирующую систему, имеющую щелочные полимеры, как например, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, агент для подведения рН можно выбрать из слабых органических кислот, таких как лимонная кислота, яблочная кислота, глутаминовая кислота и т.п., имеющих приемлемые вкусовые характеристики для использования в маскирующих вкус пероральных суспензиях.

В одном варианте осуществления изобретения слой второй внешней оболочки или слой третьей внешней оболочки имеет удлинение при разрыве, по меньшей мере, примерно 50% при независимом тестировании образцов этой пленки в соответствии с методом тестирования D882 Американского Общества Тестирования Материалов (ASTM). В соответствии с этим методом образец пленки заливают и отрезают или вырезают, используя форму для штамповки ASTM D1708, затем помещают в пресс, такой как штамповальный пресс, модель В № 8463, производимый Naef Corporation. Образец пленки затем помещают между двумя захватами на анализаторе текстуры, таком как модель TA-XT2i (HR), коммерчески от Texture Technologies Corporation, который вытягивает пленку с двух концов и определяет процент удлинения при разрыве.

«Эффективным количеством» анальгетика является такое количество, которое обеспечивает избавление пациента от боли. Например, обычная доза ибупрофена для взрослых может находиться в диапазоне от примерно 2,9 до примерно 12 мг/кг веса пациента при приеме каждые 4-6 часов, в результате обычная дневная доза находится в диапазоне от примерно 11,6 до примерно 72 мг/кг/день. Поэтому, введение эффективного количества ибупрофена стандартному пациенту с весом 70 кг может включать однократный или двукратный прием таблетки или нескольких таблеток, содержащих от примерно 200 мг до примерно 2400 мг состава по настоящему изобретению, в котором одна таблетка содержит, например, примерно 200 мг ибупрофена. Типичная детская доза ибупрофена может находиться в диапазоне от примерно 5 до примерно 10 мг/кг при приеме каждые 4-6 часов, в результате чего типичная дневная доза находится в диапазоне от примерно 20 до примерно 60 мг/кг/день. Введение эффективного количества ибупрофена обычному ребенку весом 15 кг может включать однократный или двукратный прием таблетки или нескольких таблеток, содержащих от примерно 100 до примерно 600 мг состава по настоящему изобретению, в котором одна таблетка содержит, например, примерно 100 мг ибупрофена.

«Эффективным количеством» противоотечного средства является такое количество, которое эффективно снимает застойные явления, т.е. устраняет заложенность, например, носовых ходов и/или носовых пазух путем уменьшения отека. Например, обычная взрослая доза фенилэфрина может находиться в диапазоне от примерно 0,14 до примерно 0,29 мг/кг веса пациента при приеме каждые 6 часов, или от примерно 10 мг до примерно 20 мг при приеме каждые 6 часов для типичного взрослого с типичной дневной дозой, находящейся в диапазоне от примерно 0,60 до примерно 1,0 мг/кг/день, или примерно 0,86 мг/кг/день, или примерно 60 мг фенилэфрина в день для типичного взрослого. Поэтому, введение эффективного количества фенилэфрина типичному взрослому весом 70 кг может включать от одного до четырех приемов в день одной или нескольких таблеток, где каждая таблетка содержит от примерно 7,5 мг до примерно 30 мг состава по настоящему изобретению и где одна таблетка может содержать, например, примерно 15 мг фенилэфрина. Обычная детская доза фенилэфрина может находиться в диапазоне от примерно 0,25 до примерно 0,75 мг/кг при приеме каждые 2-4 часа, или от примерно 3,75 мг до примерно 11,25 мг при приеме каждые 6 часов для типичного ребенка с типичной дневной дозой, находящейся в диапазоне от примерно 1,0 до примерно 2,7 мг/кг/день или составляющей примерно 2 мг/кг/день, или примерно 30 мг фенилэфрина в день для типичного ребенка. Введение эффективного количества фенилэфрина типичному ребенку весом 15 кг может включать от одного до четырех приемов в день одной или нескольких таблеток, где каждая таблетка содержит от примерно 3,75 мг до примерно 15 мг состава по настоящему изобретению и где одна таблетка может содержать, например, примерно 3,75 мг фенилэфрина.

В одном варианте осуществления изобретения пероральное введение дозированных форм по настоящему изобретению обеспечивает пользователя первым активным ингредиентом, таким как НПВС, в дозе с модифицированным высвобождением, которая продолжает высвобождать второй активный ингредиент из лекарственной формы, так что продолжительность его терапевтического эффекта сравнима с продолжительностью терапевтического эффекта первого активного ингредиента.

В одном варианте осуществления изобретения твердая или полужидкая дозированная форма включает часть немедленного высвобождения, содержащую и ибупрофен, и фенилэфрин, и часть с модифицированным высвобождением, содержащую дополнительное количество фенилэфрина. В этом варианте осуществления изобретения дозированная форма может содержать (от общего веса дозированной формы) от примерно 25 мг до примерно 400 мг, т.е., например, от примерно 50 мг до примерно 200 мг дозы ибупрофена немедленного высвобождения, и от примерно 2,5 мг до примерно 15 мг, т.е., например, от примерно 5 мг до примерно 10 мг дозы фенилэфрина немедленного высвобождения, и от примерно 2,5 мг до примерно 20 мг, т.е., например, от примерно 5 мг до примерно 15 мг дозы фенилэфрина с модифицированным высвобождением.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения направлен на способ ослабления заложенности носа и дыхательных путей у нуждающихся в этом людей с помощью перорального введения псевдоэфедрина или фенилэфрина, а также облечения ассоциированных состояний, таких как головная боль, боль в суставах, водянистые выделения из носа, слезотечение из глаз, заложенность и боль в носовых пазухах, кашель, избыточное выделение слизи и бронхит, путем введения таким людям лекарственных форм по настоящему изобретению.

В одном конкретном варианте осуществления изобретения дозированная форма содержит дозу ибупрофена немедленного высвобождения, дозу цетиризина немедленного высвобождения и часть с модифицированным высвобождением антиконгестанта, такого как фенилэфрин или псевдоэфедрин. В этом варианте осуществления изобретения в дозированной форме может находиться количество цетиризина в диапазоне от примерно 5 мг до примерно 10 мг.

В одном варианте осуществления изобретения активный ингредиент может доставляться в наполненной жидким или полужидким наполнителем дозированной форме, такой как капсула. В этом варианте осуществления изобретения, покрытые оболочкой частицы активного ингредиента с модифицированным высвобождением содержат (от общего веса наполнителя капсулы) от примерно 0,1% до примерно 20%, т.е., например, от примерно 0,1% до примерно 10%, а активный ингредиент немедленного высвобождения содержит (от общего веса наполнителя капсулы) от примерно 1% до примерно 60%, т.е., например, от примерно 5% до примерно 50%. Материалы наполнителя капсулы могут содержаться в количестве (от общего веса наполнителя) от примерно 20% до примерно 80%, т.е., например, от примерно 30% до примерно 70%. В этом варианте осуществления изобретения можно использовать материалы, подходящие для наполнения капсулы, включающие, без ограничения, подщелачивающие агенты, подходящие растворители или солюбилизаторы и их смеси.

Примеры растворителей и солюбилизаторов, подходящих для применения в качестве наполняющих вспомогательных веществ, включают, без ограничения, растительные масла; нейтральные масла и триглицериды; полиэтиленгликоль; полиоксиэтиленстеараты; очищенный лецитин; глицериновые эфиры жирных кислот; лецитин, соединенный с пропиленгликолем; каприл-капроил-макрогол-8-глицерид; капроил-капроил-макрогол-8-глицериды; полиэтоксилированное гидрированное касторовое масло; и их смеси.

Примеры подходящих растворителей и солюбилизаторов включают химический класс растительных масел, включающих, без ограничения, триглицериды растительных масел и триацилглицерины, и, конкретно, например, кукурузное масло.

Подходящие растворители и солюбилизаторы также включают химический класс полигликолизированных глицеридов, которые включают, без ограничения, лаурил-макрогол-32 глицериды и стеароил-макрогол-32 глицериды, такие как продаются под торговыми наименованиями «Gelucire® 44/14» и «Gelucire® 50/13», доступными от Gattefosse Corporation; а также химический класс сложных эфиров глицерина и жирных кислот, таких как продаваемые под наименованиями «Gelucire® 33/01», «Gelucire® 39/01» и «Gelucire® 43/01», доступными от Gattefosse Corporation; и их смеси.

Подходящие растворители и солюбилизаторы дополнительно включают химический класс нейтральных масел и триглицеридов, включающих, без ограничения, триглицериды со средней длиной цепей, фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой и капроновой кислот, такие как продаются под торговым наименованием «Miglyol® 812», доступный от Condea Vista Corporation, и их смеси.

Подхоящие растворители и солюбилизаторы дополнительно включают химический класс стеаратов полиэтиленгликоля и полиэтиленоксида, который включает, без ограничения, полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат, продаваемый под торговым наименованием «Solutol® HS 15» компанией BASF Corporation, и их смеси.

Подходящие растворители и солюбилизаторы также включают химический класс очищенного растительного, соевого и яичного лецитина, который включает, без ограничения, фосфатидилхолин, 1,2-диацил-sn-глицеро-S-фофосфорилхолин, такой как продаваемый под торговым наименованием «Phospholipon® 90 G» компанией American Lecithin Company, и их смеси. Подходящие растворители и солюбилизаторы также включают химический класс лецитина, объединенного с пропиленгликолем, который включает, без ограничения, стандартизированные смеси фосфатидилхолина, пропиленгликоля, моно- и ди-глицеридов, этанола, соевых жирных кислот и аскорбилпальмитата, такие как продаваемые под торговым наименованием «Phosal® 50 PG» компанией American Lechitin Coporation.

Подходящие растворители и солюбилизаторы также включают химический класс каприл-капроил-макрогол-8-глицерида и капроил-капроил-макрогол-8-глицеридов, таких как продаваемый под торговым наименованием «Labrasol®» компанией Gattefosse Corporation, и их смеси.

Подходящие растворители и солюбилизаторы также включают химический класс полиэтоксилированного гидрированного касторового масла, который включает, без ограничения, глицерин-полиэтиленгликоль-оксистеарат, такой как продаваемый под торговым наименованием «Cremophor® RH 40» компанией BASF Corporation, и их смеси.

Подходящие подщелачивающие агенты включают, без ограничения, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия и их смеси.

В одном конкретном варианте капсул с жидким или полужидким наполнителем ибупрофен может присутствовать в солюбилизированной форме (т.е., например, растворенный в материалах наполнителя капсулы), а частицы с модифицированным высвобождением, содержащие антиконгестант, могут присутствовать в диспергированном виде (т.е., например, суспендированные в материалах наполнителя капсулы).

Полезным эффектом является то, что авторы неожиданно обнаружили эффективный способ стабилизации характеристик высвобождения части с модифицированным высвобождением твердой или полужидкой дозированной формы в течение срока хранения продукта и в течение срока лечения. Конкретнее, авторами была решена проблема предупреждения высвобождения активного ингредиента из частиц продукта до приема внутрь, в то же время позволяя модифицированное высвобождение активного ингредиента из тех же частиц в жидкости желудочно-кишечного тракта.

Авторы изобретения дополнительно обнаружили способ увеличения продолжительности терапевтического эффекта второго покрытого оболочкой активного агента до продолжительности действия не покрытого оболочкой первого активного агента путем ликвидации взаимодействия между первым активным агентом и полупроницаемой оболочкой на втором агенте.

Преимуществом является то, что составы по настоящему изобретению можно использовать во многих форматах, включая, например, (i) сухие составы с точно отмеренной стандартной дозой; (ii) мультидозовые гранулированные составы, имеющие значительную гибкость дозирования, получаемую отмериванием различного количества гранул для ресуспендирования по мере необходимости; (iii) заполненные жидкостью капсулы; (iv) заполненные порошком или гранулами капсулы; (v) жевательные твердые формы; (vi) заполненные полужидким наполнителем капсулы; (vii) покрытые оболочкой таблетки; (viii) капсулоподобные лекарственные препараты и (ix) суспензии или эликсиры.

Дополнительно, поскольку состав удобен для введения и проглатывания, а также уменьшено число дневных доз активного ингредиента, то достигается общее соблюдение пациентом схемы лечения. Дополнительные преимущества предполагаются при применении в педиатрии вследствие легкости проглатывания и введения.

Далее изобретение проиллюстрировано следующими примерами, которые никоим образом не подразумевают ограничение изобретения.

Пример 1: Получение ядер частиц с наслоенным фенилэфрином

Часть А: Получение раствора для наслаивания фенилэфрина:

Раствор для наслаивания готовят, растворяя 1440,0 г фенилэфрина гидрохлорида в 1600 г очищенной воды в емкости из нержавеющей стали объемом 5 л при перемешивании на лабораторной мешалке со скоростью 50 об/мин в течение, по меньшей мере, 30 мин.

Часть Б: Получение ядер частиц фенилэфрина:

5760 г модифицированного крахмала, коммерчески доступного от компании Grain Processing Corporation под торговым наименованием «Instant Pure-Cote®» и 800 г карнаубского воска помещают в установку псевдоожиженного слоя GPCG-5/9 от компании Glatt. После распыления раствора для наслаивания из стадии А на крахмальный субстрат в течение приблизительно 40 минут при температуре на входе 47°С и скорости распыления примерно 55 г/мин полученные ядра частиц высушивают при 28°С. Полученные сухие ядра частиц содержат приблизительно 18,0% фенилэфрина и имеют средний размер частиц приблизительно 300 микрон.

Пример 2: Получение раствора этилцеллюлозы для нанесения полупроницаемой первой оболочки

Раствор для нанесения оболочки получают, растворяя 350 г этилцеллюлозы, коммерчески доступной от Dow Chemical Corporation под торговым наименованием «Ethocel 10 CPS», и 87,5 г дибутилсебеката (DBS) в растворителе, включающем (от общего веса растворителя) 1531,25 г ацетона и 1531,25 г изопропилового спирта (смесь 50/50) при комнатных условиях и перемешивании с использованием лабораторной мешалки со скоростью 75 об/мин в течение, по меньшей мере, 60 минут.

Полученный раствор для нанесения оболочки содержит (от общего веса неочищенного раствора для нанесения оболочки) примерно 10% этилцеллюлозы, примерно 2,5% DBS, примерно 43,75% ацетона и примерно 43,75% изопропилового спирта. Полученный раствор для нанесения оболочки содержит примерно 12,5% сухого вещества, включающего (от общего веса высушенного раствора для нанесения оболочки) примерно 80% этилцеллюлозы и примерно 20% DBS.

Пример 3: Получение раствора для нанесения рН-независимой защитной второй оболочки

Раствор для нанесения защитной оболочки получают, диспергируя 1000,0 г дисперсии этилакрилатных-метилметакрилатных сополимеров (30% сухого вещества), коммерчески доступной от Rohm Pharma под торговым наименованием «Eudragit NE-30D», в 745,0 г очищенной воды при перемешивании со скоростью 25 об/мин при комнатных условиях в течение 5 минут. Затем к дисперсии последовательно прибавляют (при перемешивании со скоростью 50 об/мин в течение, по меньшей мере, 30 минут) 3,1 г эмульсии симетикона (которая представляет собой разбавляемую неионную эмульсию, коммерчески доступную от Dow Corporation как «Q7-2587», и которая содержит 30% симетикона), 2,6 г полисорбата-80 и 60,0 г стеарата кальция.

Полученный раствор для нанесения защитной оболочки содержит (от общего неочищенного веса раствора для нанесения оболочки) примерно 55% Eudragit NE-30D (30% которого представляет собой сухое вещество), примерно 0,17% симетиконовой эмульсии, примерно 0,14% полисорбата-80, примерно 3% стеарата кальция и примерно 41% очищенной воды.

Относительное количество сухого вещества составляет (от общего веса высушенного раствора для нанесения защитной оболочки) примерно 82% Eudragit NE-30D, примерно 0,9% симетиконовой эмульсии, примерно 0,7% полисорбата-80 и примерно 16,4% стеарата кальция.

Пример 4: Получение частиц фенилэфрина, покрытых одним слоем полупроницаемой этилцеллюлозной оболочки

1000,0 г ядер частиц фенилэфрина из примера 1 помещали в установку псевдоожиженного слоя GPCG-1/3 от компании Glatt, затем покрывали их этилцеллюлозной полупроницаемой оболочкой, используя раствор для нанесения, полученный по примеру 2, путем распыления со скоростью примерно 16,0 г/мин при температуре продукта примерно 38-40°С с давлением воздуха для распыления приблизительно 2 бар. Полученные покрытые оболочкой фенилэфриновые гранулы содержат (от общего сухого веса покрытых оболочкой фенилэфриновых гранул) примерно 30% полупроницаемой оболочки. Полученные покрытые оболочкой частицы имеют средний размер частиц приблизительно 430 микрон.

Пример 5: Получение частиц фенилэфрина, покрытых слоем полупроницаемой оболочки и слоем рН-независимой внешней защитной оболочки

1000,0 г покрытых оболочкой частиц фенилэфрина, полученных по примеру 4, помещали в установку псевдоожиженного слоя GPCG-1/3 от компании Glatt и наносили раствор защитной оболочки Eudragit NE-30D, полученный по примеру 3, путем распыления со скоростью примерно 9,0 г/мин при температуре продукта примерно 23-24°С с давлением воздуха для распыления приблизительно 2 бар. Полученные покрытые оболочкой фенилэфриновые гранулы содержат (от общего сухого веса покрытых двойной оболочкой фенилэфриновых гранул) примерно 27% внешней защитной оболочки. Количество ингредиентов в конечных высушенных покрытых двойной оболочкой частицах приведено в таблице 1.

Таблица 1
Состав высушенных покрытых оболочкой частиц
Ингредиенты Торговое наименование Содержание (весовые %)
Фенилэфрина HCl 8,2
Быстрорастворимый крахмал Pure-cote 36,6
Воск карнауба 5,1
Этилцеллюллоза 10 CPS Ethocel 17,8
Дибутилсебекат 4,3
Этилакрилат-метилметакрилат Eudragit NE-30D 22,0
Симетиконовая эмульсия 0,2
Полисорбат-80 Tween-80 0,2
Стеарат кальция 4,4
ВСЕГО 100,0

Пример 6: Получение смеси таблеточной массы и прессованных таблеток, содержащих ибупрофен немедленного высвобождения и покрытый оболочкой фенилэфрин

Все материалы, указанные в таблице 2 (за исключением покрытого оболочкой фенилэфрина и ибупрофена) вручную просеивали через сито 30 меш. Затем просеянные материалы, покрытый оболочкой фенилэфрин и ибупрофен помещали в V-образный смеситель объемом 4 кварты, смешивали в течение 5 минут и выгружали, что давало конечную смесь, указанную в таблице 2.

Таблица 2
Компоненты смеси таблеточной массы
Ингредиенты Содержание (весовые %) мг/на таблетку
Покрытый оболочкой фенилэфрин (содержание активного вещества - 9,2%)* 32,94 217,93
Ибупрофен, 115 мкм, качество которого соответствует требованиям Фармакопеи США 30,30 200,00
Кросповидон 0,75 4,95
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH) 5,00 33,00
Лактоза 30,26 199,72
Стеарат магния 0,78 4,95
ВСЕГО 100,0 660,0
* Соответствует 20 мг дозы фенилэфрина; покрытые оболочкой частицы фенилэфрина получены по примеру 5.

Полученную смесь затем удаляли из смесителя и прессовали на роторном таблеточной прессе со скоростью 60 об/мин с использованием 7/16-дюймового сильно вогнутого пресс-инструмента для получения таблеток с весом 660 мг и твердостью в диапазоне от примерно 3 до примерно 7 кгс, определенной в тесте на твердость, описанном в Lieberman, и с толщиной от примерно 0,300 до примерно 0,310 дюйма.

Пример 7: Получение раствора для нанесения кишечнорастворимого внешнего защитного слоя (для использования в качестве слоя второй защитной оболочки)

Раствор для нанесения оболочки готовят, диспергируя 1947,3 г дисперсии метакрилатного сополимера (30% сухого вещества), коммерчески доступной под торговым наименованием «Eudragit L30D-55» от Rohm Pharma, в 1112,7 г очищенной воды при перемешивании со скоростью 25 об/мин при комнатных условиях в течение 5 минут. Затем к раствору добавляют 23,5 г моностеарата глицерина и 58,9 г триэтилцитрата при перемешивании со скоростью 50 об/мин в течение, по меньшей мере, 30 минут.

Полученный раствор для нанесения оболочки содержал (от общего сырого веса раствора для нанесения оболочки) примерно 62% Eudragit L30D-55 (30% которого составляло сухое вещество), примерно 0,8% моностеарата глицерина, примерно 0,9% триэтилцитрата и примерно 35,4% очищенной воды.

Относительное количество сухого вещества в растворе для нанесения оболочки составляет (от общего веса высушенного раствора для нанесения оболочки) примерно 88% Eudragit L30D-55, 4% моностеарата глицерина и 1,9% триэтилцитрата.

Пример 8: Получение частиц фенилэфрина, покрытых слоем полупроницаемой оболочки и слоем внешней кишечнорастворимой защитной оболочки

1000,0 г покрытых оболочкой частиц фенилэфрина, полученных по примеру 4, помещали в установку псевдоожиженного слоя GPCG-1/3 от компании Glatt и наносили раствор защитной оболочки Eudragit L-30D-55, полученный по примеру 7, путем распыления со скоростью примерно 15,0 г/мин при температуре продукта от примерно 54°С до примерно 71°С с давлением воздуха для распыления приблизительно 2 бар. Полученные покрытые оболочкой фенилэфриновые гранулы содержат (от общего сухого веса покрытых двойной оболочкой фенилэфриновых гранул) примерно 40% внешней защитной кишечнорастворимой оболочки.

Количество ингредиентов в конечных высушенных покрытых двойной оболочкой частицах приведено в таблице 3.

Таблица 3
Состав высушенных покрытых оболочкой частиц
Ингредиенты Торговое наименование Содержание (весовые %)
Фенилэфрина HCl 7,5
Быстрорастворимый крахмал Pure-cote 30,1
Воск карнауба 4,2
Этилцеллюллоза 10 CPS Ethocel 14,6
Дибутилсебекат 3,6
Метакрилатный сополимер (кишечнорастворимый) Eudragit L30D55 35,1
Моностеарат глицерина 1,4
Триэтилцитрат 3,5
ВСЕГО 100,0

Пример 9: Получение смеси таблеточной массы и прессованных таблеток, содержащих ибупрофен немедленного высобождения и покрытый оболочкой фенилэфрин (с слоем кишечнорастворимой внешней оболочки)

Все материалы, указанные в таблице 4 (за исключением покрытого оболочкой фенилэфрина и ибупрофена) вручную просеивали через сито 30 меш. Затем просеянные материалы, покрытый оболочкой фенилэфрин и ибупрофен помещали в V-образный смеситель объемом 4 кварты, смешивали в течение 5 минут и выгружали, что давало конечную смесь, указанную в таблице 4.

Таблица 4
Компоненты смеси таблеточной массы
Ингредиенты Содержание (весовые %) мг/на таблетку
Покрытый оболочкой фенилэфрин (содержание активного вещества - 7,5%)* 40,0 266,67
Ибупрофен, 115 мкм, качество которого соответствует требованиям Фармакопеи США 30,30 200,00
Кросповидон 0,75 4,95
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH) 5,00 33,00
Лактоза 22,79 150,43
Стеарат магния 0,75 4,95
ВСЕГО 100,0 660,0
* Соответствует 20 мг дозы фенилэфрина; покрытые оболочкой частицы фенилэфрина получены по примеру 8.

Полученную смесь прессовали на роторном таблеточном прессе со скоростью 60 об/мин с использованием 7/16-дюймового сильно вогнутого пресс-инструмента для получения таблеток с весом 660 мг и твердостью в диапазоне от примерно 3 до примерно 7 кгс, определенной в тесте на твердость, описанном в Lieberman, и с толщиной от примерно 0,300 до примерно 0,310 дюйма.

Пример 10: Получение частиц фенилэфрина, покрытых слоем полупроницаемой оболочки, слоем второй кишечнорастворимой оболочки и слоем внешней эластичной защитной оболочки

1000,0 г покрытого оболочкой фенилэфрина, полученного по примеру 8, покрывали слоем защитной рН-независимой оболочки, приготовленной по примеру 3, что давало частицы, покрытые 3 слоями оболочки: этилцеллюлозным полупроницаемым внутренним слоем, кишечнорастворимым промежуточным слоем Eudragit L-30D и эластичным рН-независимым внешним слоем Eudragit NE30D, как указано ниже.

Покрытый оболочкой фенилэфрин, полученный по примеру 3, помещали в установку псевдоожиженного слоя GPCG-1/3 от компании Glatt и наносили слой рН-независимой эластичной оболочки Eudragit NE30D, путем распыления со скоростью примерно 9,0 г/мин при температуре продукта от примерно 23-24°С с давлением воздуха для распыления приблизительно 2 бар. Полученные покрытые оболочкой фенилэфриновые гранулы содержат (от общего сухого веса покрытых оболочкой гранул) примерно 27% внешней защитной рН-независимой оболочки. Количество ингредиентов в конечных высушенных покрытых тройной оболочкой частицах приведено в таблице 5.

Таблица 5
Состав высушенных покрытых оболочкой частиц
Ингредиенты Торговое наименование Содержание (весовые %)
Фенилэфрина HCl 5,5
Быстрорастворимый крахмал Pure-cote 22,0
Воск карнауба 3,1
Этилцеллюллоза 10 CPS Ethocel 10,7
Дибутилсебекат 2,6
Метакрилатный сополимер (кишечнорастворимый) Eudragit L30D55 25,7
Моностеарат глицерина 1,0
Триэтилцитрат 2,6
Этилакрилат-метилметакрилат Eudragit NE-30D 22,0
Симетиконовая эмульсия 0,2
Полисорбат-80 Tween-80 0,2
Стеарат кальция 4,4
ВСЕГО 100,0

Пример 11: Получение смеси таблеточной массы и прессованных таблеток, содержащих ибупрофен немедленного высвобождения и покрытый тройной оболочкой фенилэфрин

Все материалы, указанные в таблице 6 (за исключением покрытого оболочкой фенилэфрина и ибупрофена), вручную просеивали через сито 30 меш. Затем просеянные материалы, покрытый оболочкой фенилэфрин и ибупрофен помещали в V-образный смеситель объемом 4 кварты, смешивали в течение 5 минут и выгружали, что давало конечную смесь.

Таблица 6
Компоненты смеси таблеточной массы
Ингредиенты Содержание (весовые %) мг/на таблетку
Покрытый оболочкой фенилэфрин (содержание активного вещества - 5,5%)* 55,10 363,63
Ибупрофен, 115 мкм, качество которого соответствует требованиям Фармакопеи США 30,30 200,00
Кросповидон 0,75 4,95
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH) 5,00 33,00
Лактоза 8,10 53,47
Стеарат магния 0,75 4,95
ВСЕГО 100,0 660,0
* Соответствует 20 мг дозы фенилэфрина. Покрытые оболочкой частицы фенилэфрина получены по примеру 10.

Полученную смесь прессовали на роторном таблеточном прессе со скоростью 60 об/мин с использованием 7/16-дюймового сильно вогнутого пресс-инструмента для получения таблеток с весом 660 мг и твердостью в диапазоне от примерно 3 до примерно 7 кгс, определенной в тесте на твердость, описанном в Lieberman, и с толщиной от примерно 0,300 до примерно 0,310 дюйма.

Пример 12: Получение раствора для нанесения гастросолюбильной защитной оболочки

Раствор для нанесения оболочки готовили, растворяя 600 г поли(бутилметакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата, метилметакрилата) в соотношении 1:2:1, доступного в продаже под торговым наименованием «Eudragit E100» от Rohm Pharma, в 6000 г ацетона при перемешивании со скоростью 25 об/мин при комнатных условиях в течение 5 минут. Затем к раствору добавляли 66,67 г триэтилцитрата при перемешивании со скоростью 50 об/мин, в течение, по меньшей мере, 30 минут.

Полученный раствор для нанесения оболочки содержит (от общего веса сырого раствора для нанесения оболочки) примерно 9% Eudragit E100, примерно 1% триэтилцитрата и примерно 90% ацетона.

Пример 13: Получение частиц фенилэфрина, покрытых слоем полупроницаемой оболочки и слоем внешней гастросолюбильной защитной оболочки

1000,0 г покрытых оболочкой частиц фенилэфрина, полученных по примеру 4, помещали в установку псевдоожиженного слоя GPCG-1/3 от компании Glatt и наносили раствор защитной оболочки Eudragit E-100, полученный по примеру 12, путем распыления со скоростью примерно 20,0 г/мин при температуре продукта от примерно 28°С до примерно 35°С и с давлением воздуха для распыления приблизительно 2 бар. Полученные покрытые оболочкой фенилэфриновые гранулы содержат (от общего сухого веса покрытых двойной оболочкой фенилэфриновых гранул) примерно 40% внешней защитной гастросолюбильной оболочки.

Количество ингредиентов в конечных высушенных покрытых двойной оболочкой частиц приведено в таблице 7.

Таблица 7
Состав высушенных покрытых оболочкой частиц
Ингредиенты Торговое наименование Содержание (весовые %)
Фенилэфрина HCl 7,5
Быстрорастворимый крахмал Pure-cote 30,1
Воск карнауба 4,2
Этилцеллюллоза 10 CPS Ethocel 14,6
Дибутилсебекат 3,6
Метакрилатный сополимер (гастросолюбильный) Eudragit 36,0
Триэтилцитрат 4,0
ВСЕГО 100,0

Пример 14: Получение капсул с полужидким наполнителем, содержащих солюбилизированный ибупрофен и покрытый оболочкой фенилэфрин

Общее количество 200 мг смеси материала для наполнения капсул готовили, нагревая полиэтиленгликоль 400 и полиэтиленгликоль 3350 в количествах, приведенных в таблице 8, до 60°С в подходящем стакане из нержавеющей стали с ручным перемешиванием до получения прозрачного раствора. Затем к раствору добавляли гидроксид калия и ибупрофен и перемешивали до растворения. Затем при ручном перемешивании к раствору добавляли покрытый оболочкой фенилэфрин, полученной смесью заполняли замыкающиеся оболочки твердых желатиновых капсул, и запечатывали капсулы.

Таблица 8
Компоненты смеси полужидкого наполнителя капсул
Ингредиенты Содержание (весовые %) мг/на таблетку
Покрытый оболочкой фенилэфрин (содержание активного вещества - 7,5%)* 28,63 266,67
Ибупрофен, 70 мкм, качество которого соответствует требованиям Фармакопеи США 22,22 200,00
Полиэтиленгликоль 3350 41,67 375,00
Полиэтиленгликоль 400 4,81 43,33
Порошковый гидроксид калия 1,88 15,00
ВСЕГО 100,0 900,0
* Покрытый оболочкой фенилэфрин получен по примеру 13 и соответствует 20 мг фенилэфрина гидрохлорида.

Пример 15: Получение капсул с полужидким наполнителем, содержащих суспендированный ибупрофен и покрытый оболочкой фенилэфрин

Общее количество 200 мг смеси материала для наполнения капсул готовили, смешивая вручную кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы в количестве, приведенном в таблице 9, в подходящем стакане из нержавеющей стали, затем при ручном перемешивании к раствору добавляли ибупрофен и покрытый оболочкой фенилэфрин. Полученной смесью заполняли замыкающиеся оболочки твердых желатиновых капсул и запечатывали капсулы.

Таблица 9
Компоненты смеси полужидкого наполнителя капсул
Ингредиенты Содержание (весовые %) мг/на таблетку
Покрытый оболочкой фенилэфрин (содержание активного вещества - 7,5%)* 29,63 266,67
Ибупрофен, 70 мкм, качество которого соответствует требованиям Фармакопеи США 22,22 200,00
Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы 48,14 433,3
ВСЕГО 100,0 900,0
* Покрытый оболочкой фенилэфрин получен по примеру 8 и соответствует 20 мг фенилэфрина гидрохлорида.

Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 90.
10.01.2013
№216.012.1752

Гигиеническая прокладка, включающая обращенные к телу выступы для предотвращения бокового протекания и наклонно расположенные рельефные каналы

Изобретение относится к гигиенической прокладке, включающей защитный слой, барьерный слой, адсорбирующую сердцевину, расположенную между ними, а также первый и второй рельефные рисунки, включающие первые и вторые расположенные на расстоянии части. Каждая из первой и второй частей первого...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471462
Дата охранного документа: 10.01.2013
20.01.2013
№216.012.1b4a

Гигиеническая прокладка с выступами на внешней стороне и изогнутыми рельефными каналами

Изобретение относится к абсорбирующим гигиеническим прокладкам, в частности к гигиеническим прокладкам с улучшенными параметрами впитывания по продольному направлению изделия. Гигиеническая прокладка включает первый рельефный узор, который включает первое и второе множество изогнутых каналов, и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472480
Дата охранного документа: 20.01.2013
10.03.2013
№216.012.2dc9

Узловязальное устройство

Группа изобретений относится к устройству и способу для завязывания узлов на конце шнура. Устройство для завязывания узлов содержит фиксированную пластину узловязателя, основную пластину узловязателя и дополнительную пластину узловязателя, устройство натяжения шнура и устройства протягивания...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477252
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.07.2013
№216.012.5342

Композиции для нанесения покрытия способом погружения, включающие крахмал с высоким содержанием амилозы

Изобретение характеризует способ получения таблеток с покрытием путем погружения ядра, содержащего активное вещество, в жидкое покрытие и высушивания упомянутого ядра с нанесенным на него покрытием до образования наружного слоя покрытия на ядре. Жидкое покрытие включает по меньшей мере один вид...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486917
Дата охранного документа: 10.07.2013
20.09.2013
№216.012.6a43

Производство быстрорастворимых/распадающихся пленок, содержащих большое количество активных веществ

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно представляет собой быстрорастворимый или быстрораспадающийся препарат на основе пленки, содержащей большое количество (т.е., по меньшей мере, примерно 40%) активного(ых) вещества(в), и способам его получения. Изобретение представляет собой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492854
Дата охранного документа: 20.09.2013
27.10.2013
№216.012.7855

Композиции, пригодные для отбеливания зубов

Группа изобретений относится к композициям для отбеливания зубов в жидкокристаллической или микроэмульсионной форме и способам их использования. Композиция содержит средство для отбеливания зубов в количестве, в котором оно эффективно для отбеливания зубов, гидрофильную фазу, содержащую воду,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002496467
Дата охранного документа: 27.10.2013
10.11.2013
№216.012.7c47

Устройство теплового лечения

Настоящее изобретение относится к терапевтическим устройствам для купирования боли. Портативное устройство теплового лечения содержит термический резервуар, содержащий термический состав, включающий железный порошок, обеспечивающий контраст температур по меньшей мере 10 градусов Цельсия по...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497488
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.12.2013
№216.012.8829

Камера охлаждения

Изобретение касается способа производства прочного и гибкого листового материала, используемого в производстве впитывающих изделий. Способ включает следующие этапы: нанесение воскообразной композиции на ткань для получения вощеной ткани; протягивание вощеной ткани через по меньшей мере один...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002500539
Дата охранного документа: 10.12.2013
10.02.2014
№216.012.9da7

Схема уплотнения для оболочки тампона

Изобретение относится к оболочкам для индивидуальных впитывающих изделий, например для тампонов. В частности, изобретение относится к уплотнениям для оболочек тампонов, не препятствующим работе механизма вскрытия, размещенного по всему периметру впитывающего изделия. Тампоны упакованы в по...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002506067
Дата охранного документа: 10.02.2014
27.02.2014
№216.012.a5b2

Устройство доставки для местного применения, содержащее две аэрозольные камеры

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при необходимости доставки терапевтических композиций для местного применения, в том числе и для местной обезболивающей терапии. Для этого предложено устройство, содержащее емкость, имеющую первую камеру, вмещающую...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002508133
Дата охранного документа: 27.02.2014
Показаны записи 1-10 из 70.
10.01.2013
№216.012.1752

Гигиеническая прокладка, включающая обращенные к телу выступы для предотвращения бокового протекания и наклонно расположенные рельефные каналы

Изобретение относится к гигиенической прокладке, включающей защитный слой, барьерный слой, адсорбирующую сердцевину, расположенную между ними, а также первый и второй рельефные рисунки, включающие первые и вторые расположенные на расстоянии части. Каждая из первой и второй частей первого...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471462
Дата охранного документа: 10.01.2013
20.01.2013
№216.012.1b4a

Гигиеническая прокладка с выступами на внешней стороне и изогнутыми рельефными каналами

Изобретение относится к абсорбирующим гигиеническим прокладкам, в частности к гигиеническим прокладкам с улучшенными параметрами впитывания по продольному направлению изделия. Гигиеническая прокладка включает первый рельефный узор, который включает первое и второе множество изогнутых каналов, и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472480
Дата охранного документа: 20.01.2013
10.03.2013
№216.012.2dc9

Узловязальное устройство

Группа изобретений относится к устройству и способу для завязывания узлов на конце шнура. Устройство для завязывания узлов содержит фиксированную пластину узловязателя, основную пластину узловязателя и дополнительную пластину узловязателя, устройство натяжения шнура и устройства протягивания...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477252
Дата охранного документа: 10.03.2013
10.07.2013
№216.012.5342

Композиции для нанесения покрытия способом погружения, включающие крахмал с высоким содержанием амилозы

Изобретение характеризует способ получения таблеток с покрытием путем погружения ядра, содержащего активное вещество, в жидкое покрытие и высушивания упомянутого ядра с нанесенным на него покрытием до образования наружного слоя покрытия на ядре. Жидкое покрытие включает по меньшей мере один вид...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486917
Дата охранного документа: 10.07.2013
20.09.2013
№216.012.6a43

Производство быстрорастворимых/распадающихся пленок, содержащих большое количество активных веществ

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно представляет собой быстрорастворимый или быстрораспадающийся препарат на основе пленки, содержащей большое количество (т.е., по меньшей мере, примерно 40%) активного(ых) вещества(в), и способам его получения. Изобретение представляет собой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492854
Дата охранного документа: 20.09.2013
27.10.2013
№216.012.7855

Композиции, пригодные для отбеливания зубов

Группа изобретений относится к композициям для отбеливания зубов в жидкокристаллической или микроэмульсионной форме и способам их использования. Композиция содержит средство для отбеливания зубов в количестве, в котором оно эффективно для отбеливания зубов, гидрофильную фазу, содержащую воду,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002496467
Дата охранного документа: 27.10.2013
10.11.2013
№216.012.7c47

Устройство теплового лечения

Настоящее изобретение относится к терапевтическим устройствам для купирования боли. Портативное устройство теплового лечения содержит термический резервуар, содержащий термический состав, включающий железный порошок, обеспечивающий контраст температур по меньшей мере 10 градусов Цельсия по...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497488
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.12.2013
№216.012.8829

Камера охлаждения

Изобретение касается способа производства прочного и гибкого листового материала, используемого в производстве впитывающих изделий. Способ включает следующие этапы: нанесение воскообразной композиции на ткань для получения вощеной ткани; протягивание вощеной ткани через по меньшей мере один...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002500539
Дата охранного документа: 10.12.2013
10.02.2014
№216.012.9da7

Схема уплотнения для оболочки тампона

Изобретение относится к оболочкам для индивидуальных впитывающих изделий, например для тампонов. В частности, изобретение относится к уплотнениям для оболочек тампонов, не препятствующим работе механизма вскрытия, размещенного по всему периметру впитывающего изделия. Тампоны упакованы в по...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002506067
Дата охранного документа: 10.02.2014
27.02.2014
№216.012.a5b2

Устройство доставки для местного применения, содержащее две аэрозольные камеры

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при необходимости доставки терапевтических композиций для местного применения, в том числе и для местной обезболивающей терапии. Для этого предложено устройство, содержащее емкость, имеющую первую камеру, вмещающую...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002508133
Дата охранного документа: 27.02.2014
+ добавить свой РИД