КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ТЕМОЗОЛОМИДА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКОВЫХ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и касается кристаллических форм фармацевтического соединения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к кристаллическим формам противоопухолевого лекарственного средства на основе темозоломида и к способу его получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Темозоломид (TMZ) представляет собой алкилирующее противоопухолевое лекарственное средство, содержащее имидазотетразиновое кольцо, обладающее противоопухолевой активностью. Данная химическая структура представлена следующим образом:

.

Темозоломид относится к пролекарству, не обладающему активностью. Обычно его превращают в активное соединение MITC (5-(3-метилтриазен-1-ил)-имидазол-4-карбоксамид) при физиологическом уровне pH посредством неферментативного метаболического пути и далее MITC гидролизуют в активный метаболит, проявляющий свою противоопухолевую активность. Теоретически, противоопухолевая активность MTIC преимущественно достигается посредством алкилирования главной ДНК (метилирование) по 6^-ому атому кислорода гуанина. Также в нем может быть предусмотрено дополнительное алкилирование по 7^-ому атому азота гуанина. Следовательно, последующая цитотоксичность, как полагают, связана с такими аномально-восстановленными метильными соединениями.

Темозоломидные соединения уже были синтезированы. Несмотря на это, в последнее время неоднократно было установлено, что их новые кристаллические формы обладают исключительной медицинской ценностью. Например, в патенте США US5260291 раскрыты полиморфы темозоломида, полученные с применением следующих трех различных систем растворителей: ацетон и вода (3:1), ацетон и вода (1:3) и вода. В Chinese Journal of Pharmaceuticals воспроизведен способ из патента США US5260291 и сообщаются существующие данные; в US 20050187206 раскрыты способы получения различных кристаллических форм темозоломида с применением ряда растворителей, таких как пиридин, этанол, ацетон и т. д.; в WO2008111092 раскрыт моногидрат темозоломида, полученный с помощью растворителя на основе ацетона и воды (3:1); в патенте Китая CN201110201186.3 раскрыт тип кристаллической формы темозоломида, полученный с применением смешанного растворителя на основе ацетона, ацетонитрила и воды.

В вышеизложенных способах возникает проблема, вызванная растворимостью TMZ, то есть большим количеством растворителя, необходимого для растворения, которое в несколько раз или даже в сотни раз превышает количество темозоломида, например, в US20050187206 количество этанола превышает в 270 раз количество темозоломида (объем/вес), а количество применяемого ацетона превышает более чем в 300 раз количество темозоломида (объем/вес). Кроме того, несмотря на то, что объем растворителя более чем в 10 раз превышает количество темозоломида, достигается низкий выход, что, таким образом, является неприемлемым для промышленного производства. К тому же, кристаллические формы, полученные с помощью вышеуказанных способов, являются неустойчивыми, например, в US20050187206 кристаллическую форму I темозоломида преобразовывали в кристаллическую форму II при условии нагревания до примерно 30°С.

Следовательно, необходимо обеспечить устойчивую кристаллическую форму темозоломида для медицинского применения, а именно в виде активного фармацевтического ингредиента (API) в твердом фармацевтическом препарате. К тому же, растворители, применяемые в способах перекристаллизации темозоломида из предшествующего уровня техники, имели недостаток специфичности, так что в полученных кристаллических формах темозоломида содержалось небольшое количество загрязняющих веществ. Что в результате влияло на применение.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

С целью решения вышеуказанных проблем настоящее изобретение предусматривает новый способ получения кристаллических форм темозоломида и кристаллические формы, полученные с помощью данного способа.

В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение предусматривает новый способ получения кристаллических форм темозоломида, характеризующийся тем, что способ включает следующие стадии: растворение темозоломида в диметилсульфоксиде (DMSO), в который добавляют второй органический растворитель для перекристаллизации, посредством чего получают кристаллические формы темозоломида. При этом второй органический растворитель представляет собой спирт, кетон, галогеноуглеводород или сложный эфир. Предпочтительно второй органический растворитель представляет собой этанол, метанол, изопропанол, ацетон, дихлорметан, этилацетат или гликоль.

Способ в соответствии с настоящим изобретением для получения кристаллических форм темозоломида включает следующие стадии, на которых: получают темозоломид, к которому добавляют DMSO в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и DMSO перемешивают и нагревают с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 5-30 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают, охлаждают, кристаллизуют посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм, и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-10 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.

Более конкретно, способ в соответствии с настоящим изобретением для получения кристаллических форм темозоломида включает следующие стадии, на которых: получают темозоломид, к которому добавляют DMSO в количестве в 7-15 раз больше количества темозоломида (объем/вес), смесь темозоломида и DMSO перемешивают и нагревают до 60-140°C с растворением темозоломида, затем добавляют второй органический растворитель в количестве в 7-20 раз больше количества темозоломида (объем/вес), перемешивают в течение 5-15 мин., охлаждают до 10-15°C, кристаллизуют в течение 4 часов посредством перемешивания, фильтруют с получением кристаллических форм, и полученные кристаллические формы промывают с применением второго органического растворителя в количестве в 2-5 раз больше количества темозоломида (объем/вес), и высушивают в вакууме с получением кристаллических форм темозоломида.

Следует отметить, что в способе в соответствии с настоящим изобретением для получения кристаллических форм темозоломида отсутствуют какие-либо конкретные требования в отношении устройства для перемешивания и скорости перемешивания во время образования трех кристаллических форм. Для получения кристаллических форм могут применяться традиционные устройство для перемешивания и скорость перемешивания.

Кристаллические формы, полученные с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, идентифицированы и подтверждены в трех кристаллических формах: форма A, форма B и форма C.

При этом, если второй органический растворитель выбран из этанола или метанола, кристаллические формы идентифицируют как одну и ту же форму и обозначают формой A; если второй органический растворитель выбран из изопропанола, ацетона, дихлорметана или этилацетата, кристаллические формы идентифицируют как одну и ту же форму и обозначают формой B; если второй органический растворитель представляет собой гликоль, кристаллическую форму обозначают формой C.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие конкретные параметры применяют для описания различных кристаллических форм в соответствии с настоящим изобретением. В настоящем изобретении условия рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD), термогравиметрического-дифференциального термического анализа (TG-DTA) и измерения инфракрасного излучения (IR) представляют собой следующие.

XRPD

Аппаратура: рентгеновский дифрактометр типа Savitzkey-Golay, условия испытания: 40 кВ, 100 мА;

щель: DS/SS = 1 °, RS = 0,3 мм; шаг: 0,02; тип мишени: медная мишень, 1,5405Å; диапазон: 3-50°; скорость сканирования: 8°/мин.

TG-DTA

Аппаратура: анализатор Rigaku PTC-10A TG-DTA; диапазон: 7 мг;

температурный диапазон: комнатная температура-300°C; скорость нагревания: 10°C/мин.; диапазон DTA: ±25 мкВ.

IR

Аппаратура: ИК-спектрометр типа FT/IR SHIMADZU FTIR-8400S, волновое число корректировали по пику поглощения инфракрасного излучения для пленки из полистирола; метод: метод с применением таблетки KBr, запись спектра в диапазоне 4000-400 см^-1.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой этанол, полученную кристаллическую форму темозоломида называют типом формы A0, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические дифракционные пики, выраженные в виде 2θ, при 10,74±0,2, 14,54±0,2, 26,40±0,2, 28,66±0,2 и 29,74±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 1 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 1.

Таблица 1. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы A0

Как показано на спектре TG-DTA, форма A0 характеризуется экзотермическим пиком при 206°С (фиг. 8).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма A0 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3423,41, 3388,70, 3114,82, 1755,10, 1728,10, 1681,81, 1452,30, 1265,22 и 948,91 см^-1 (фиг. 15).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой метанол, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой A1, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические дифракционные пики, выраженные в виде 2θ, при 10,72±0,2, 14,58±0,2, 17,90±0,2, 26,44±0,2 и 28,68±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 2 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 2.

Таблица 2. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы A1

Как показано на спектре TG-DTA, форма A1 характеризуется экзотермическим пиком при 202°С (фиг. 9).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма A1 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3423,41, 3388,70, 3112,89, 1755,10, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22 и 948,91 см^-1 (фиг. 16).

В результате сравнения данных порошковой рентгеновской дифракции, данных TG-DTA и данных поглощения инфракрасного излучения формы A0 и формы A1, может быть установлено, что обе из них должны относится к одной и той же кристаллической форме, которая в целом называется кристаллической формой A.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой изопропанол, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B0, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические дифракционные пики, выраженные в виде 2θ, при 7,34±0,2, 14,70±0,2, 22,98±0,2, 23,82±0,2 и 28,10±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 3 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 3.

Таблица 3. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B0

Как показано на спектре TG-DTA, форма B0 характеризуется экзотермическим пиком при 203°С (фиг. 10).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B0 характеризуется тем, что она имеет характеристические пики поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 950,84 и 736,76 см^-1 (фиг. 17).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой ацетон, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B1, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,30±0,2, 14,70±0,2, 18,88±0,2, 23,76±0,2, 28,06±0,2 и 29,42±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 4 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 4.

Таблица 4. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B1

Как показано на спектре TG-DTA, форма B1 характеризуется экзотермическим пиком при 202°С (фиг. 11).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B1 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1728,10, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 952,77 и 736,76 см^-1 (фиг. 18).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой дихлорметан, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B2, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,32±0,2, 14,02±0,2, 14,70±0,2, 22,94±0,2 и 23,78±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 5 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 5.

Таблица 5. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B2

Как показано на спектре TG-DTA, форма B2 характеризуется экзотермическим пиком при 205°С (фиг. 12).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B2 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1735,81, 1731,96, 1677,95, 1452,30, 1265,22, 952,77 и 736,76 см^-1 (фиг. 19).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой этилацетат, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой B3, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 7,36±0,2, 14,06±0,2, 14,74±0,2, 23,00±0,2 и 23,86±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 6 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 6.

Таблица 6. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы B3

Как показано на спектре TG-DTA, форма B3 характеризуется экзотермическим пиком при 200°С (фиг. 13).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма B3 характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3114,82, 1751,24, 1735,81, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22, 952,77, 730,97 и 711,68 см^-1 (фиг. 20).

В результате сравнения порошковой рентгеновской дифракции, данных TG-DTA и данных поглощения инфракрасного излучения кристаллических форм B0, B1, B2 и B3, может быть установлено, что такие четыре формы должны относится к одной и той же кристаллической форме, которая в целом называется кристаллической формой B.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если второй органический растворитель представляет собой гликоль, полученную кристаллическую форму темозоломида называют формой C, характеризующейся спектром рентгеновской порошковой дифракции, содержащим характеристические пики, выраженные в виде 2θ, при 11,46±0,2, 13,20±0,2, 19,64±0,2, 24,58±0,2 и 28,80±0,2. Конкретные данные рентгеновской дифракции показаны в таблице 7 и на дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг. 7.

Таблица 7. Параметры характеристического пика дифракционной рентгенограммы формы C

Как показано на спектре TG-DTA, форма C характеризуется экзотермическим пиком при 201°С (фиг. 14).

Как показано в данных спектра поглощения инфракрасного излучения, форма C характеризуется характеристическими пиками поглощения при 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 и 698,18 см^-1 (фиг. 21).

В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, в частности, твердую фармацевтическую композицию, при этом фармацевтическая композиция содержит любую одну из кристаллических форм темозоломида в соответствии с настоящим изобретением.

API фармацевтической композиции представляет собой любую одну из кристаллических форм темозоломида в соответствии с настоящим изобретением, и его доля в процентах по весу в препаратах может составлять 0,01-99,99%, при этом остальное составляет фармацевтически приемлемый носитель(носители).

Предпочтительно твердая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой фармацевтические композиции для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, пилюли, сухие порошки и т. п.

Применение и дозировку фармацевтических композиций определяют по состоянию пациента, например, 1-3 раза в сутки.

По сравнению с предшествующим уровнем техники настоящее изобретение обладает следующими преимуществами.

(1) Улучшенный уровень выхода: поскольку DMSO относится к апротонному полярному растворителю, а темозоломид характеризуется высокой степенью растворимости в DMSO, для очистки необходимо лишь небольшое количество растворителя. Добавление второго органического растворителя может в значительной степени улучшить уровень выхода продукта.

(2) Повышенная чистота: органические загрязняющие примеси в темозоломиде обладают высокой степенью растворимости во втором органическом растворителе и DSMO, в частности, можно удалять окрашенные аллергические загрязняющие примеси, которые трудно удаляются с помощью других растворителей. Таким образом, чистота продукта значительно повышается.

(3) Чистота и устойчивость кристаллических форм темозоломида, полученных с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, лучше по сравнению с таковыми из предшествующего уровня техники.

Преимущества настоящего изобретения представлены следующими экспериментальными данными.

I. Испытание на растворимость

Следует отметить, что каждая кристаллическая форма формы A, формы B и формы C характеризуется аналогичными свойствами растворимости. Далее в данном документе формы A0, B0 и C выбирали только для иллюстративной цели.

1. Испытание на растворимость кристаллической формы A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1). Свойства растворимости исследовали соответственно с применением DMSO, метанола, воды, ледяной уксусной кислоты, 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и этанола в качестве растворителей. Результаты показаны в таблице 8.

Таблица 8. Результаты испытания на растворимость кристаллической формы A темозоломида

2. Испытание на растворимость кристаллической формы B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6). Свойства растворимости исследовали соответственно с применением DMSO, метанола, воды, ледяной уксусной кислоты, 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и этанола в качестве растворителей. Результаты показаны в таблице 9.

Таблица 9. Результаты испытания на растворимость кристаллической формы B темозоломида

3. Испытание на растворимость кристаллической формы C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14). Свойства растворимости исследовали соответственно с применением DMSO, метанола, воды, ледяной уксусной кислоты, 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и этанола в качестве растворителей. Результаты показаны в таблице 10.

Таблица 10. Результаты испытания на растворимость кристаллической формы C темозоломида

II. Испытание на устойчивость

В следующем испытании сопутствующие вещества определяли следующим образом: применяли метод ВЭЖХ, при этом условия хроматографирования были следующие: колонка C18 с применением октадецилсилан-привитого силикагеля в качестве наполнителя, изократическое элюирование с применением раствора метанола: 0,5% ледяной уксусной кислоты (10:90) в качестве подвижной фазы и при длине волны детектирования 254 нм.

Следует отметить, что каждая кристаллическая форма формы A, формы B и формы C характеризуется аналогичными свойствами устойчивости. Далее в данном документе форму A0, форму B0 и форму C выбирали только для иллюстративной цели.

1. Устойчивость кристаллической формы A темозоломида

1.1 Испытание с применением светового экспонирования

Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) экспонировали при условиях интенсивности светового излучения 4500 ± 500 лк, отбирали образец и анализировали на 5^-ый и 10^-ый день. Результаты показаны в таблице 11.

Таблица 11. Результаты испытания кристаллической формы A темозоломида с применением экспонирования сильного светового излучения

1.2 Испытание при высоких температурах

Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) помещали в инкубатор при 60°С, отбирали образец и анализировали на 5^-ый и 10^-ый день. Результаты показаны в таблице 12.

Таблица 12. Результаты испытания при высоких температурах кристаллической формы A темозоломида

1.3 Испытание при высокой влажности

Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) помещали в инкубатор при 25°С (относительная влажность: 75±5%), отбирали образец и анализировали на 5^-ый и 10^-ый день. Результаты показаны в таблице 13.

Таблица 13. Результаты испытания при высокой влажности для кристаллической формы A темозоломида

1.4 Экспресс-испытание

Кристаллическую форму A темозоломида (форма A0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 1) запечатывали в пакет из полиэтиленовой пленки, помещали в условия при 40±2°С и относительной влажности 75±5% на 6 месяцев, отбирали образец и оценивали в конце 1^-го, 2^-го, 3^-го и 6^-го месяца. Результаты показаны в таблице 14.

Таблица 14. Результаты экспресс-испытания для кристаллической формы A темозоломида

Как показано в результатах, кристаллическая форма A темозоломида была устойчивой в испытании с применением светового экспонирования, испытании при высоких температурах, испытании при высокой влажности и экспресс-испытании, и при этом не наблюдалось изменения внешнего вида и цвета, усыхания, содержания и наличия сопутствующих веществ. Прирост веса при поглощении влаги незначительно повышался в условиях высокой влажности.

2. Устойчивость кристаллической формы B темозоломида

2.1 Испытание с применением светового экспонирования

Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) помещали, экспонировали при условиях интенсивности светового излучения 4500 ± 500 лк, отбирали образец и анализировали на 5^-ый и 10^-ый день. Результаты показаны в таблице 15.

Таблица 15. Результаты испытания кристаллической формы B темозоломида с применением экспонирования сильного светового излучения

2.2 Испытание при высоких температурах

Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) помещали в инкубатор при 60℃, отбирали образец и анализировали на 5^-ый и 10^-ый день. Результаты показаны в таблице 16.

Таблица 16. Результаты испытания при высоких температурах кристаллической формы B темозоломида

2.3 Испытание при высокой влажности

Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) помещали в инкубатор при 25℃ (относительная влажность: 75±5%), отбирали образец и анализировали на 5^-ый и 10^-ый день. Результаты показаны в таблице 17.

Таблица 17. Результаты испытания при высокой влажности для кристаллической формы B темозоломида

2.4 Экспресс-испытание

Кристаллическую форму B темозоломида (форма B0, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 6) запечатывали в пакет из полиэтиленовой пленки и помещали в условия при 40±2℃ и относительной влажности 75±5% на 6 месяцев, отбирали образец и оценивали в конце 1^-го, 2^-го, 3^-го и 6^-го месяца. Результаты показаны в таблице 18.

Таблица 18. Результаты экспресс-испытания для кристаллической формы B темозоломида

Как показано в результатах, кристаллическая форма B темозоломида была устойчивой в испытании с применением светового экспонирования, высоких температур, испытании при высокой влажности и экспресс-испытании, и при этом не наблюдалось изменения внешнего вида и цвета, усыхания, содержания и наличия сопутствующих веществ. Прирост веса при поглощении влаги незначительно повышался в условиях высокой влажности.

3. Устойчивость кристаллической формы C темозоломида

3.1 Испытание с применением светового экспонирования

Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) помещали, экспонировали при условиях интенсивности светового излучения 4500 ± 500 лк, отбирали образец и анализировали на 5^-ый и 10^-ый день. Результаты показаны в таблице 19.

Таблица 19. Результаты испытания кристаллической формы C темозоломида с применением экспонирования сильного светового излучения

3.2 Испытание при высоких температурах

Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) помещали в инкубатор при 60℃, отбирали образец и анализировали на 5^-ый и 10^-ый день. Результаты показаны в таблице 20.

Таблица 20. Результаты испытания при высоких температурах кристаллической формы C темозоломида

3.3 Испытание при высокой влажности

Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) помещали в инкубатор при 25℃ (относительная влажность: 75±5%), отбирали образец и анализировали на 5^-ый и 10^-ый день. Результаты показаны в таблице 21.

Таблица 21. Результаты испытания при высокой влажности для кристаллической формы C темозоломида

3.4 Экспресс-испытание

Кристаллическую форму C темозоломида (форма C, полученная с помощью способа из ПРИМЕРА 14) запечатывали в пакет из полиэтиленовой пленки и помещали в условия при 40±2℃ и относительной влажности 75±5% на 6 месяцев, отбирали образец и оценивали в конце 1^-го, 2^-го, 3^-го и 6^-го месяца. Результаты показаны в таблице 22.

Таблица 22. Результаты экспресс-испытания для кристаллической формы C темозоломида

Как показано в результатах, кристаллическая форма C темозоломида была устойчивой в испытании с применением светового экспонирования, высоких температур, испытании при высокой влажности и экспресс-испытании, и при этом не наблюдалось изменения внешнего вида и цвета, усыхания, содержания и наличия сопутствующих веществ. Прирост веса при поглощении влаги незначительно повышался в условиях высокой влажности.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы A0, полученной с применением этанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 2 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы A1, полученной с применением метанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 3 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B0, полученной с применением изопропанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 4 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B1, полученной с применением ацетона в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 5 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B2, полученной с применением дихлорметана в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 6 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы B3, полученной с применением этилацетата в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 7 представляет собой дифракционную рентгенограмму формы C, полученной с применением гликоля в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 8 представляет собой график TG-DTA формы A0, полученной с применением этанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 9 представляет собой график TG-DTA формы A1, полученной с применением метанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 10 представляет собой график TG-DTA формы B0, полученной с применением изопропанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 11 представляет собой график TG-DTA формы B1, полученной с применением ацетона в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 12 представляет собой график TG-DTA формы B2, полученной с применением дихлорметана в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 13 представляет собой график TG-DTA формы B3, полученной с применением этилацетата в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 14 представляет собой график TG-DTA формы C, полученной с применением гликоля в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 15 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы A0, полученной с применением этанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 16 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы A1, полученной с применением метанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 17 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B0, полученной с применением изопропанола в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 18 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B1, полученной с применением ацетона в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 19 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B2, полученной с применением дихлорметана в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 20 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы B3, полученной с применением этилацетата в качестве второго органического растворителя.

Фиг. 21 представляет собой спектр поглощения инфракрасного излучения формы C, полученной с применением гликоля в качестве второго органического растворителя.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры применяли для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения. Способы в примерах настоящего изобретения представлены лишь с целью иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1 Получение кристаллической формы A темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 200 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 300 мл этанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл этанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A0 темозоломида (16,4 г). Уровень выхода составлял 82%.

ПРИМЕР 2 Получение кристаллической формы A темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 140 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 140℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 140 мл этанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 60 мл этанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A0 темозоломида (16,0 г). Уровень выхода составлял 80%.

ПРИМЕР 3 Получение кристаллической формы A темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 300 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 60℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 400 мл этанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 100 мл этанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A0 темозоломида (16,6 г). Уровень выхода составлял 83%.

ПРИМЕР 4 Получение кристаллической формы A темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 120 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 140℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 100 мл метанола, перемешивали в течение 10 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл метанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A1 темозоломида (16,7 г). Уровень выхода составлял 83,5%.

ПРИМЕР 5 Получение кристаллической формы A темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 160 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 110℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 140 мл метанола, перемешивали в течение 10 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 60 мл метанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы A1 темозоломида (16,0 г). Уровень выхода составлял 80%.

ПРИМЕР 6 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 80 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 110℃ с получением растворенного темозоломида. Добавляли 200 мл изопропанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15℃, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 30 мл изопропанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50℃ с получением кристаллической формы B0 темозоломида (9,45 г). Уровень выхода составлял 94,5%.

ПРИМЕР 7 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 110 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 300 мл изопропанола, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 20 мл изопропанола и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B0 темозоломида (9,21 г). Уровень выхода составлял 92,1%.

ПРИМЕР 8 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 5 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 100 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 60°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 150 мл ацетона, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл ацетона и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B1 темозоломида (4,1 г). Уровень выхода составлял 82%.

ПРИМЕР 9 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 5 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 60 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 70°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 100 мл ацетона, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл ацетона и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B1 темозоломида (4,0 г). Уровень выхода составлял 80%.

ПРИМЕР 10 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 250 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 300 мл дихлорметана, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл дихлорметана и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B2 темозоломида (19,1 г). Уровень выхода составлял 95,5%.

ПРИМЕР 11 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 200 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 80°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 250 мл дихлорметана, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 60 мл дихлорметана и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B2 темозоломида (19,0 г). Уровень выхода составлял 95%.

ПРИМЕР 12 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 80 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 130°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 200 мл этилацетата, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл этилацетата и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B3 темозоломида (8,2 г). Уровень выхода составлял 82%.

ПРИМЕР 13 Получение кристаллической формы B темозоломида

Помещали 10 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 90 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 110°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 150 мл этилацетата, перемешивали в течение 5 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 40 мл этилацетата и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы B3 темозоломида (8,0 г). Уровень выхода составлял 80%.

ПРИМЕР 14 Получение кристаллической формы C темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 150 мл DMSO, смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 120°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 150 мл гликоля, перемешивали в течение 15 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 50 мл гликоля и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы C темозоломида (18 г). Уровень выхода составлял 90%.

ПРИМЕР 15 Получение кристаллической формы C темозоломида

Помещали 20 г темозоломида в реакционную колбу, в которую добавляли 180 мл DMSO, перемешивали смесь темозоломида и DMSO перемешивали и нагревали до 100°С с получением растворенного темозоломида. Добавляли 200 мл гликоля, перемешивали в течение 15 мин. и охлаждали до 10-15°С, кристаллизовали в течение 4 часов посредством перемешивания с получением кристаллической формы. Полученную кристаллическую форму фильтровали, промывали 70 мл гликоля и высушивали в течение 4 часов в вакууме (степень разрежения≤-0,07 МПа) при 45-50°С с получением кристаллической формы C темозоломида (17,6 г). Уровень выхода составлял 88%.

ПРИМЕР 16 Получение фармацевтической композиции в виде капсул, содержащих кристаллическую форму A темозоломида (представленного формой A0, полученной с применением способа из ПРИМЕРА 1)

1. Состав:

Описание: 5 мг

1000 капсул

2. Получение капсул:

Кристаллическую форму A темозоломида, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал загружали в высокоэффективный гранулятор для влажного гранулирования с целью смешивания, в котором в гранулят добавляли 2% этанольный раствор PVP (80%). Полученные влажные гранулы высушивали в псевдоожиженном слое и разделяли по размеру через сито с размером ячейки 18 меш, и в полученные высушенные гранулы добавляли стеарат магния, хорошо перемешивали и загружали в капсулы.

ПРИМЕР 17 Получение фармацевтической композиции в виде капсул, содержащих кристаллическую форму B темозоломида (представленного формой B0, полученной с применением способа из ПРИМЕРА 6)

1. Состав:

Описание: 50 г

1000 капсул

2. Получение капсул:

Кристаллическую форму B темозоломида, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал загружали в высокоэффективный гранулятор для влажного гранулирования с целью смешивания, в котором в гранулят добавляли 2% этанольный раствор PVP (80%). Полученные влажные гранулы высушивали в псевдоожиженном слое и разделяли по размеру через сито с размером ячейки 18 меш, и в полученные высушенные гранулы добавляли стеарат магния, хорошо перемешивали и загружали в капсулы.

ПРИМЕР 18 Получение фармацевтической композиции в виде капсул, содержащих кристаллическую форму C темозоломида (представленного формой C, полученной с применением способа из ПРИМЕРА 14)

1. Состав:

Описание: 50 г

1000 капсул

2. Получение капсул:

Кристаллическую форму C темозоломида, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал и натрия карбоксиметилкрахмал загружали в высокоэффективный гранулятор для влажного гранулирования с целью смешивания, в котором в гранулят добавляли 2% этанольный раствор PVP (80%). Полученные влажные гранулы высушивали в псевдоожиженном слое и разделяли по размеру через сито с размером ячейки 18 меш, и в полученные высушенные гранулы добавляли стеарат магния, хорошо перемешивали и загружали в капсулы.