×
13.09.2018
218.016.8716

Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-3-(АМИНОМЕТИЛ)-5-МЕТИЛГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЗ ХЛОРГИДРАТА

Вид РИД

Изобретение

Аннотация: Изобретение относится к способу получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I из ее хлоргидрата. Способ осуществляют в соответствии с приведенной ниже схемой путем растворения хлоргидрата II в изопропаноле с последующей обработкой полученного раствора эквивалентным количеством органического основания и отделением осадка (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты I фильтрованием. Способ характеризуется тем, что в качестве органического основания используют диэтиламин. Предлагаемый способ позволяет получать (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту с количественным выходом и при этом является эффективным и экологически безопасным. 3 пр.

Изобретение относится к способу получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I

из хлоргидрата путем растворения хлоргидрата в изопропаноле с последующей обработкой полученного раствора эквивалентным количеством органического основания и отделением осадка (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты фильтрованием, отличающемуся тем, что в качестве органического основания используется диэтиламин.

(S)-3-(Аминометил)-5-метилгексановая кислота используется в терапии ряда нейропатических заболеваний и расстройств, в том числе нейропатических болей, эпилепсии, фибромиалгии, мигрени, синдрома беспокойных ног, нарушений сна и др. (Silverman R.B., Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169(B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment (датапубликации 19.03.2002); Forster E.R., Koppiker N.P. Pat. MY 138266 (A) Treatment of neuropathy (датапубликации 29.05.2009); Meergans D., Paetz J. Pat. WO 2012016683 (A2) Oral dosage form of pregabalin (датапубликации 09.02.2012); Kusuki N., Hiroshi O. Pat. KR 20120067783 (A) Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia (датапубликации 26.06.2012)).

Большинство существующих методов синтеза (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты предполагает ее выделение из хлоргидрата на конечной стадии синтеза. Для выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата используются следующие подходы:

ионообменная хроматография с использованием в качестве стационарной фазы Dowex 50W (патент WO 2006/110783 А2, дата публикации 19.10.2006);

взаимодействие хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты с различными органическими и неорганическими основаниями: добавление 1N водного раствора гидроксида натрия к хлоргидрату (патент WO 2009/53446 А2, дата публикации 30.04.2009; патент US 2014/243412 А1, дата публикации 28.08.2014; патент ЕР 1992609 А1, дата публикации 19.11.2008; ACS Catalysis, 2015, V. 5, N 6, P. 3613-3619; патент US 2011/098502 А1, дата публикации 28.04.2011; European Journal of Organic Chemistry, 2009, N 9, P. 1340-1351), добавление водного гидроксида калия (патент US 2005/0283023 А1, дата публикации 22.12.2005), трибутиламина в изобутаноле (патент WO 2006/121557 А1, дата публикации 16.11.2006; патент WO 2009/046309 А2, дата публикации 09.04.2009; WO 2009/158343 А1, дата публикации 30.12.2009), водного метиламина (патент ЕР 2067768 А1, дата публикации 10.06.2009; патент US 2010/292506 А1, дата публикации 18.11. 2010; патент ЕР 1992609 А1, дата публикации 19.11.2008).

Основным недостатком методов выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата путем обработки его водных растворов органическими и неорганическими основаниями являются существенные потери (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, связанные с ее значительной растворимостью в воде (32.1 мг/мл, патент ЕР 1543831 А1, дата публикации 22.06.2005; J. Chem. Eng. Data, 2016, V. 61, N 1, P. 587-593). Ионообменная хроматография характеризуется относительно низкой производительностью, что ограничивает промышленное применение этого метода.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является метод ЕР 2418194 (A1) (Process for the preparation of pregabalin, дата публикации 15.02.2012), в соответствии с которым хлоргидрат (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты растворяют в смеси изопропанола и воды в соотношении 2/1, к полученному раствору добавляют трибутиламин и смесь перемешивают при температуре от -10 до 5°С в течение 5 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат. Выход (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты составляет 73%.

Данный способ обладает рядом существенных недостатков:

1) трибутиламин является высокоопасным соединением (2 класс опасности) и его использование создает опасность загрязнения фармацевтической субстанции токсичным соединением;

2) использование в качестве растворителя смеси изопропанол / вода в соотношении 2/1 приводит к значительным потерям (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты, связанным с ее существенной растворимостью в данной смеси (J. Chem. Eng. Data, 2016, V. 61, N 1, P. 587-593).

Технический результат - эффективный и экологически безопасный метод выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата, обеспечивающий количественный выход целевого продукта.

Технический результат достигается тем, что хлоргидрат (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты растворяют в изопропаноле; полученный раствор хлоргидрата обрабатывают эквивалентным количеством диэтиламина; образовавшийся осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отделяют от раствора фильтрованием.

Отличительные признаки:

в качестве органического основания в процессе получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из ее хлоргидрата используется диэтиламин;

в качестве растворителя для проведения реакции используется изопропанол.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:

использование в качестве основания менее токсичного по сравнению с трибутиламином диэтиламина способствует снижению опасности загрязнения фармацевтической субстанции высокотоксичными соединениями, повышению экологической безопасности производства;

использование в качестве растворителя изопропанола повышает выход (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты за счет ее низкой растворимости в данном растворителе.

Примеры выполнения способа

Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе EuroVector ЕА-3000 ЕА. Спектры ЯМР 1Н, 13С регистрировали на спектрометре JEOL JNM ЕСХ-400 [399.78 (1Н), 100-53 (13C МГц]. Углы оптического вращения измерены на автоматическом поляриметре Rudolph Research Analytical Autopol V Plus.

Пример 1

К раствору 15.0 г (76.7 ммоль) хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в 150 мл изопропанола добавляют при перемешивании и температуре 20-25°С 5.61 г (76.7 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре 10-15°С в течение 1 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают и промывают 50 мл изопропанола. Сушат при 50°С до постоянной массы. Выход: 12.2 г (количественный).

Т.пл. 170-172°С. [α]D20=+7.15° (с 1.03, H2O). Найдено, %: С 60.29, Н 10.81, N 8.83; C8H17NO2; вычислено, %: С 60.35, Н 10.76, N 8.80. Спектр ЯМР 1H (метанол-d4), δ, м.д.: 0.89-0.92 м (6Н), 1.15-1.28 м (2Н), 1.65-1.72 м (1H), 2.02-2.12 м (1Н), 2.22-2.28 м (1Н), 2.39-2.44 м (1H), 2.80-2.85 м (1Н), 2.94-2.97 м (1Н), 3.29 м (1Н).

Пример 2

К раствору 75.0 г (383 ммоль) хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в 750 мл изопропанола добавляют при перемешивании и температуре 20-25°С 28.0 г (383 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре 10-15°С в течение 1 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают и промывают 250 мл изопропанола. Сушат при 50°С. Выход: 61.0 г (количественный). Температура плавления продукта, удельный угол оптического вращения и спектральные характеристики идентичны приведенным в примере 1.

Пример 3

К раствору 150 г (767 ммоль) хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты в 1.5 л изопропанола добавляют при перемешивании и температуре 20-25°С 56.1 г (767 ммоль) диэтиламина. Реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре 10-15°С в течение 1 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают и промывают 300 мл изопропанола. Сушат при 50°С. Выход: 122 г (количественный). Температура плавления продукта, удельный угол оптического вращения и спектральные характеристики идентичны приведенным в примере 1.


СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-3-(АМИНОМЕТИЛ)-5-МЕТИЛГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЗ ХЛОРГИДРАТА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-3-(АМИНОМЕТИЛ)-5-МЕТИЛГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЗ ХЛОРГИДРАТА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-3-(АМИНОМЕТИЛ)-5-МЕТИЛГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЗ ХЛОРГИДРАТА
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 161-170 из 191.
12.04.2023
№223.018.452e

Узел соединения элементов из круглых труб

Изобретение относится к области строительства и может быть использовано при конструировании узлов соединения элементов из круглых труб. Узел состоит из основного элемента - пояса и приваренного к нему примыкающего элемента со сплющенным концом. Соединение элементов в зоне их стыковки...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002753595
Дата охранного документа: 18.08.2021
12.04.2023
№223.018.45c9

Способ нанесения реакционноспособного композиционного покрытия на основе ni-al

Изобретение относится к способам нанесения покрытия путем распыления материала в расплавленном состоянии и может быть использовано в оборонной технике и различных видах боеприпасов многофакторного и запреградного действия. Способ нанесения реакционноспособного композиционного Ni-Al покрытия...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002744805
Дата охранного документа: 15.03.2021
20.04.2023
№223.018.4ae2

Смеси ароматических углеводородов, содержащие c-c-циклы, как жидкий органический носитель водорода и водородный цикл на его основе

Изобретение относится к жидкому органическому носителю водорода, представляющему собой смесь ароматических углеводородов, содержащих С-С-циклы, способных в присутствии катализаторов присоединять атомы водорода, причем смеси содержат по крайней мере одно соединение, выбранное из ряда:...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002771200
Дата охранного документа: 28.04.2022
20.04.2023
№223.018.4aeb

Способ определения чувствительности к механическим воздействиям высокоэнергетических веществ

Изобретение относится к исследованиям или анализам материалов особыми способами и может быть использовано для определения чувствительности к удару высокоэнергетических веществ. Изобретение позволяет расширить возможности определения чувствительности к удару штатных и перспективных ВВ без...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002771043
Дата охранного документа: 25.04.2022
20.04.2023
№223.018.4b4c

Смеси азоторганических соединений, содержащих ароматические c-c-циклы, как жидкий органический носитель водорода и водородный цикл на его основе

Изобретение относится к жидкому органическому носителю водорода, представляющему собой смесь азоторганических соединений, содержащих ароматические С-С-циклы, способных в присутствии катализаторов присоединять атомы водорода, имеющую более низкие тепловые эффекты реакций...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002773218
Дата охранного документа: 31.05.2022
20.04.2023
№223.018.4bfe

Способ получения водородсодержащего газа

Изобретение относится к способу получения водородсодержащего газа, включающему две последовательные стадии. Способ характеризуется тем, что на первой стадии при температуре Т=1000-1100°С осуществляет некаталитическую матричную конверсию метана в синтез-газ в присутствии водяного пара, а на...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002769311
Дата охранного документа: 30.03.2022
20.04.2023
№223.018.4d79

Способ изготовления виброизолятора с управляемой жесткостью

Способ изготовления виброизолятора с управляемой жесткостью включает в себя этап соединения нижнего металлического опорного фланца – нижней платформы и верхнего металлического опорного фланца – верхней платформы посредством болта, расположенного по центру виброизолятора и проходящего сквозь...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002793978
Дата охранного документа: 11.04.2023
20.04.2023
№223.018.4e01

Парогазовая установка электростанции

Изобретение относится к энергетике и может быть использовано на тепловых электрических станциях. Технический результат - повышение эффективности работы парогазовой установки электростанции. Предлагается парогазовая установка электростанции, содержащая газотурбинную установку, состоящую из...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002793046
Дата охранного документа: 28.03.2023
21.04.2023
№223.018.4f2c

Способ изготовления металлодеревянной балки

Изобретение относится к области строительства, в частности к способу изготовления металлодеревянных балок. Технический результат изобретения - повышение несущей способности - заключается в том, что брусья поясов выполнены из клееной древесины, углубления созданы без удаления или с частичным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002794006
Дата охранного документа: 11.04.2023
21.04.2023
№223.018.4f99

Адаптивный виброизолятор для виброакустической защиты промышленного оборудования и трубопроводов

Изобретение относится к виброизоляторам. Виброизолятор с управляемой жесткостью включает нижний металлический опорный фланец – нижнюю платформу и верхний металлический опорный фланец – верхнюю платформу, которые соединены болтом, расположенным по центру виброизолятора и проходящим сквозь...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002792996
Дата охранного документа: 28.03.2023
Показаны записи 21-28 из 28.
30.11.2018
№218.016.a23b

Способ получения 4-метил-1-нитропентена-1

Изобретение относится к однореакторному способу получения 4-метил-1-нитропентена-1 формулы I. Способ осуществляют путем взаимодействия нитрометана II с изовалериановым альдегидом III в присутствии карбоната натрия и катализатора межфазного переноса с последующей обработкой продукта реакции...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002673461
Дата охранного документа: 27.11.2018
26.12.2018
№218.016.aa8b

Способ получения 5,7-диметил-3-гидроксиметил-1-адамантанола

Настоящее изобретение относится к способу получения 5,7-диметил-3-гидроксиметил-1-адамантанола, который может быть использован в качестве исходного субстрата в синтезе сложных эфиров – ключевых компонентов базовых основ масел для теплонапряженных газотурбинных двигателей современной авиации....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002675699
Дата охранного документа: 24.12.2018
09.02.2019
№219.016.b8f3

Способ генерирования диоксида хлора

Изобретение относится к области дезинфекции и может быть применено для дезинфекции изделий медицинского назначения, помещений при инфекциях бактериальной, вирусной и грибковой этиологии. Для генерирования диоксида хлора смешивают водный раствор хлорита натрия, взятого в количестве 2,10 мас. %,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002679261
Дата охранного документа: 06.02.2019
20.02.2019
№219.016.bf71

Способ приготовления катализаторов для глубокой гидроочистки нефтяных фракций

Изобретение относится к области производства катализаторов, предназначенных для глубокой гидроочистки нефтяных фракций. Описан способ приготовления катализатора для глубокой гидроочистки нефтяных фракций, включающий пропитку алюмооксидного носителя раствором соединений металлов VIII и VI групп,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002385764
Дата охранного документа: 10.04.2010
29.04.2019
№219.017.4177

Катализатор глубокой гидроочистки нефтяных фракций и способ его приготовления

Изобретение относится к области химии, а именно к области производства катализаторов, предназначенных для глубокой гидроочистки нефтяных фракций, и может быть использовано в нефтеперерабатывающей и нефтехимической промышленности. Катализатор глубокой гидроочистки нефтяных фракций содержит оксид...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002386476
Дата охранного документа: 20.04.2010
10.08.2019
№219.017.bde3

Способ получения сложных диэфиров 5,7-диметил-1,3-адамантандиола

Изобретение относится к способу получения сложных диэфиров 5,7-диметил-1,3-адамантандиола. Указанные диэфиры могут служить компонентами высокотемпературных основ масел для теплонапряженных газотурбинных двигателей современной авиации. Способ получения сложных диэфиров...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002696868
Дата охранного документа: 07.08.2019
04.11.2019
№219.017.de31

Основа смазочного масла

Изобретение относится к области смазочных материалов и может быть использовано для получения смазочных композиций высокотемпературной основы масла для теплонапряженных газотурбинных двигателей современной авиации. Основа смазочного масла состоит из продуктов этерификации пентаэритрита смесью...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002704978
Дата охранного документа: 01.11.2019
13.12.2019
№219.017.ecdd

Способ получения 7-этил-1,3,5-тригидроксиадамантана

Настоящее изобретение относится к способу получения 7-этил-1,3,5-тригидроксиадамантана, который находит широкое применение в качестве компонента основ масел для теплонапряженных газотурбинных двигателей современной авиации. Способ заключается в окислении 1-этиладамантана молекулярным кислородом...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002708633
Дата охранного документа: 10.12.2019
+ добавить свой РИД