Результат интеллектуальной деятельности: КАТАЛИЗИРУЕМОЕ ПАЛЛАДИЕМ СОЧЕТАНИЕ ПИРАЗОЛАМИДОВ

Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединений имидазо[1,2-а]пиридина формулы

,

где R¹ представляет собой C_1-4-алкокси или NR⁴R⁵, где

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или С_1-4-алкил, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 4- до 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода;

R² представляет собой C_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил, галоген, фенил, который возможно замещен C_1-4-алкилом, C_1-4-алкокси или галогеном, или представляет собой NR⁴R⁵, где

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или С_1-4-алкил, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 4- до 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода;

R³ представляет собой С_1-4-алкил, и

X представляет собой азот или СН.

Соединения имидазо[1,2-а]пиридина формулы I являются либо предшественниками действующих веществ, либо самими действующими веществами, выполняющими функции ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), особенно ингибиторов ФДЭ10. Ингибиторы ФДЭ10 обладают возможностью лечить психотические расстройства, подобные шизофрении (межд. публикация патента WO 2012/076430).

Согласно межд. публикации патента WO 2012/076430 (см. особенно схему 1, с. 26) общеизвестные способы образования амидов можно применять для образования требуемых соединений. Например, производное пиразин-карбоновой кислоты можно активировать со связующим агентом перед реакцией с имидазо[1,2-а]пиридиновой группировкой или в другом воплощении хлорангидрид пиразин-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с имидазо[1,2-а]пиридиновой группировкой.

Следовательно, цель настоящего изобретения состояла в том, чтобы открыть более эффективный синтетический подход, который является масштабируемым и который позволит получить требуемые соединения имидазо[1,2-а]пиридина формулы I с высокой селективностью и высоким выходом.

Эта цель может быть достигнута способом по настоящему изобретению, как описано ниже.

Способ получения соединений имидазо[1,2-а]пиридина формулы

,

где R¹ представляет собой С_1-4-алкокси или NR⁴R⁵,

где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или С_1-4-алкил, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода;

R² представляет собой C_1-4-алкил, С_1-4-алкоксикарбонил, галоген, фенил, который возможно замещен С_1-4-алкилом, С_1-4-алкокси или галогеном, или представляет собой NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или С_1-4-алкил, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода;

R³ представляет собой С_1-4-алкил, и

X представляет собой азот или СН;

согласно которому подвергают взаимодействию производное пиразол-карбоксамида формулы

,

где R¹ и R³ являются такими, как определено выше;

с производным имидазо[1,2-а]пиридина формулы

,

где R² и X являются такими, как определено выше, и

Y означает галоген, C_1-4-алкилсульфонилокси, моно- или полигалоген-С_1-4-алкилсульфонилокси, моно- или поли-С_1-4-алкилфенилсульфонилокси или фенилсульфонилокси;

в присутствии палладиевого катализатора, основания и органического растворителя.

Если не указано иное, то следующие определения предложены для иллюстрации и определения значения и объема разных терминов, используемых для описания изобретения в данном документе.

Термин "C_1-4-алкил" отдельно или в сочетании с другими группами относится к разветвленному или неразветвленному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу от одного до четырех атомов углерода. Примерами этого термина могут являться радикалы, подобные метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, втор-бутилу или трет-бутилу. В особенности термин C_1-4-алкил относится к метилу или этилу.

Термин "C_1-4-алкокси" означает С_1-4-алкильную группу, как определено выше, которая присоединена к кислородному радикалу. Примерами этого термина могут являться радикалы, подобные метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси или трет-бутокси. В особенности термин С_1-4-алкокси относится к метокси или этокси.

Термин "C_1-4-алкоксикарбонил" означает C_1-4-алкокси группу, как определено выше, которая присоединена к карбонильному радикалу. Примерами этого термина могут являться радикалы, подобные метокси-карбонилу, этокси-карбонилу, н-пропокси-карбонилу, изопропокси-карбонилу, н-бутокси-карбонилу, изобутокси-карбонилу или трет-бутокси-карбонилу. В особенности термин С_1-4-алкоксикарбонил относится к метокси-карбонилу или этокси-карбонилу.

Термин "С_1-4-алкилсульфонилокси" означает С_1-4-алкильную группу, как определено выше, которая присоединена к радикалу сульфонилокси. Примером этого термина может являться радикал, подобный метилсульфонилокси (мезилокси).

Термин "моно- или полигалоген-С_1-4-алкилсульфонилокси" означает группу "С_1-4-алкилсульфонилокси", как определено выше, где один или несколько атомов водорода алкильной цепи заменены атомом галогена. Примером этого термина может являться радикал, подобный нонафторбутансульфонилокси (нонафлат).

Термин "моно- или поли-С_1-4-алкилфенилсульфонилокси" означает группу фенилсульфонилокси, которая моно- или полизамещена С_1-4-алкильными радикалами. Примером этого термина может являться радикал, подобный п-толуолсульфонилокси.

Термин "моно- или полигалоген-С_1-4-алкил" означает C_1-4-алкил, как определено выше, который моно- или полизамещен атомом галогена. Примером этого термина является трифторметил.

Термин "насыщенное 4- до 6-членное гетероциклическое кольцо" относится к заместителю R⁴ и R⁵, которые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют указанное насыщенное 4- до 6-членное гетероциклическое кольцо, которое кроме того может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода. Примерами таких колец являются азетидин, пиперидин, пиперазин или 4-морфолин.

Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Производные пиразол-карбоксамида формулы II либо имеются в продаже, либо их можно получить способами, известными квалифицированному специалисту в данной области техники, из соответствующего производного пиразол-карбоновой кислоты, например, активируя производное пиразол-карбоновой кислоты 1,1'-карбонилдиимидазолом с последующим амидированием с аммиаком. Например, производные пиразол-карбоновой кислоты могут быть получены следующими способами, описанными в межд. публикации патента WO 2012/076430 (схема 3, с. 27).

Галогеновые производные имидазо[1,2-а]пиридина формулы III либо имеются в продаже, либо их можно получить способами, известными в данной области техники, например, как описано у Ueda et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15080-15081 или в межд. публикации патента WO 2012/076430 (схема 6, с. 29).

В конкретном воплощении настоящего изобретения галогеновое производное имидазо[1,2-а]пиридина имеет формулу

,

где R², X и Y являются такими, как определено выше.

В особенности Y означает хлор, бром, йод, нонафторбутансульфонилокси, мезитилокси или п-толуолсульфонилокси.

А именно, Y означает бром или йод, и X и R² являются такими, как определено выше.

Реакция производных пиразол-карбоксамида формулы II с галогеновым производным имидазо[1,2-а]пиридина формулы III характеризуется присутствием палладиевого катализатора, основания и органического растворителя.

Палладиевый катализатор включает источник палладия и лиганд формулы

,

где R⁶ представляет собой водород или С_1-4-алкил;

R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой C_1-4-алкил;

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой C_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, ди-(С_1-4-алкил)-амино или фенил, который возможно замещен C_1-4-алкилом или C_1-4-алкокси, или

R⁹ и R¹⁰ вместе образуют цикл формулы

.

В особенности, лиганд представляет собой ксантфос, соединение формулы IV, где

R⁶ представляет собой водород;

R⁷ и R⁸ представляют собой метил;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой фенил.

Источник палладия может быть выбран из бис(дибензилиденацетон)палладия (0), [Pd(dba)₂]; трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), [Pd₂dba₃]; аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) - хлороформ, [Pd₂dba₃].CHCl₃; ацетата палладия (II), [Pd(OAc)₂]; ацетилацетоната палладия (II), [Pd(acac)₂]; бис(ацетонитрил-дихлорпалладий (II)), [PdCl₂(CH₃CN)₂]; трифторацетата палладия (II), [Pd(O₂CCF₃)₂]; ди-м-хлорбис[2-[(диметиламино)метил]фенил-C,N]дипалладия (II), [Pd(C,N-Me₂NCH₂Ph)Cl₂]; димера хлорида аллилпалладия (II), [Pd(аллил)Cl₂], но особенно из трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), [Pd₂dba₃] или из аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) - хлороформ, [Pd₂dba₃].CHCl₃].

Как правило, Pd катализатор образуется в реакционной смеси при суспендировании источника палладия с лигандом в полярном апротонном растворителе, таком как простые эфиры, подобные метил-трет-бутиловому эфиру, циклопентилметиловому эфиру, диоксану или тетрагидрофурану, или галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, но особенно тетрагидрофуран.

Обычно основание либо представляет собой органическое основание, которое может быть выбрано из триалкиламинов, таких как триэтиламин или ди-изопропилэтиламин, из амидинов, таких как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен, из алкоголятов щелочных металлов, таких как этилат натрия или калия, или трет-бутилат натрия или калия, и из ацетатов щелочных металлов, таких как ацетат натрия, либо представляет собой неорганическое основание, которое может быть выбрано из карбонатов или гидрокарбонатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как карбонат или гидрокарбонат лития, натрия, калия или цезия, из гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид натрия, или из фосфатов или гидрофосфатов щелочных металлов, таких как фосфат или гидрофосфат натрия или калия.

Особенно хорошие результаты были получены с карбонатом калия.

Настоящим идеальным органическим растворителем является полярный протонный растворитель или смесь полярного протонного растворителя и полярного апротонного растворителя.

Подходящими полярными протонными растворителями являются низшие алифатические спирты, такие как этанол или трет-бутанол, но особенно этанол.

Подходящими полярными апротонными растворителями являются простые эфиры, подобные метил-трет-бутиловому эфиру, циклопентилметиловому эфиру, диоксану или тетрагидрофурану, или галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, но особенно тетрагидрофуран. А именно, органическим растворителем является этанол или смесь этанола и тетрагидрофурана.

Реакцию обычно проводят при температуре реакции от 20°С до 150°С, особенно при 70°С до 110°С.

В конкретном воплощении настоящего изобретения имидазо[1,2-а]пиридин имеет формулу

,

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше.

Особенно

R¹ представляет собой С_1-4-алкокси или NR⁴R⁵, где

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой С_1-4-алкил, или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода;

R² представляет собой С_1-4-алкоксикарбонил, галоген, фенил, который возможно замещен галогеном, или представляет собой NR⁴R⁵, где

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное 4- до 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода;

R³ представляет собой С_1-4-алкил, и

X представляет собой азот или СН.

В особенности

R¹ представляет собой этокси или NR⁴R⁵, где

R⁴ и R⁵ представляют собой этил, или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо азетидина или 4-морфолина;

R² представляет собой этоксикарбонил, галоген, фенил, который возможно замещен галогеном, или представляет собой NR⁴R⁵, где

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо 4-морфолина;

R³ представляет собой метил, и

X представляет собой азот или СН.

По завершении реакции требуемый продукт может быть выделен следующими способами, хорошо известными квалифицированному специалисту в данной области техники, например, растворитель можно отогнать и остаток можно дополнительно очистить в ходе кристаллизации в подходящем органическом растворителе.

Примеры

Аббревиатуры

Ксантфос = 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен; t-BuOH = третичный бутанол; EtOH = этанол; ТГФ = тетрагидрофуран; Ме-ТГФ = 2-метил-тетрагидрофуран; МСВР = масс-спектрометрия высокого разрешения; Pd₂dba₃-CHCl₃ = аддукт трис(дибензилиденацетон)ди-палладий (0) - хлороформ; [Pd(аллил)Cl]₂ = димер хлорида аллилпалладия (II); Pd(OAc)₂ = ацетат палладия (II); Pd(acac)₂ = ацетилацетонат палладия (II); Pd(CH₃CN)₂Cl₂ = бис(ацетонитрил)дихлорпалладий (II); [Pd(C,N-Me₂NCH₂Ph)Cl]₂ = ди-м-хлорбис[2-[(диметиламино)метил]фенил-C,N]дипалладий (II); Pd(O₂CCF₃)₂ = трифторацетат палладия (II); Т3Р = циклический тример ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты; ТСХ = тонкослойная хроматография; ДХМ = дихлорметан.

Пример А

Этил 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат

К раствору 4-(этоксикарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (100,0 г, 0,50 моль) в ТГФ (1 л) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (92,0 г, 0,55 моль) и полученный в результате желтоватый раствор перемешивали в течение 2 часов при к.т. Затем реакционную смесь охлаждали до 10°С, газообразным аммиаком барботировали реакционную смесь в течение прибл. 30 минут. К образовавшейся суспензии добавляли воду (1 л) и полученный в результате желтоватый раствор концентрировали при 40°С/100 мбар до объема прибл. 1 л. Образовавшуюся белую суспензию охлаждали в течение ночи при 5°С и после этого фильтровали. Осадок на фильтре промывали ледяной водой (200 мл) и гептаном (500 мл) и сушили при 40°С/100 мбар, получая 91,2 г этил 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (выход 92%) в виде белых кристаллов.

МС: m/z=198,10 (М+Н)⁺.

Пример В

Натриевая соль 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Раствор этил 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (26,0 г, 131 ммоль) в ТГФ (600 мл) и 2 н водного гидроксида натрия (78 мл, 157 ммоль) перемешивали при к.т. в течение 28 часов. Образовавшуюся суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали ТГФ (100 мл) и сушили при 40°С/100 мбар, получая 24,8 г натриевой соли 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (выход >99%) в виде белого твердого вещества.

МС: m/z=168,0 (M-Na)^-.

Пример С

4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид

К суспензии натриевой соли 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (20,0 г, 105 ммоль) в этилацетате (200 мл) добавляли раствор Т3Р в этилацетате (260 мл, 445 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали до 50°С. Затем добавляли азетидин (24,4 г, 419 ммоль) в течение 30 минут и через 40 минут при 50°С образовавшийся желтоватый раствор охлаждали до к.т. Реакционную смесь выпаривали досуха (40°С/100 мбар). Остаток растворяли в дихлорметане (400 мл) и образовавшийся органические раствор промывали водой (200 мл), сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха (40°С/100 мбар), получая 15,5 г неочищенного продукта. Кристаллизация из гептана/этилацетата давала 13,8 г 4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (выход 63%) в виде белых кристаллов.

МС: m/z=209,10 (М+Н)⁺.

Пример D

4-(Диметиламинокарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид

К суспензии натриевой соли 5-карбамоил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (15,4 г, 79 ммоль) в этилацетате (200 мл) добавляли раствор Т3Р в этилацетате (207 мл, 355 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали до 50°С, добавляли диметиламина гидрохлорид (25,8 г, 316 ммоль) и диизопропилэтиламин (61,2 г, 474 ммоль). Через 2,5 часа при 50°С реакционную смесь охлаждали до к.т., добавлял воду (200 мл) к реакционной смеси и органический слой отделяли. Водную фазу промывали 3 раза этилацетатом (200 мл) и объединенные органические фазы выпаривали досуха (40°С/100 мбар), получая 55 г неочищенного продукта в виде желтоватого масла. После хроматографии на силикагеле и последующей кристаллизации из гептана/этилацетата 6,1 г 4-(диметиламинокарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (выход 40%) выделяли в виде белого кристаллического твердого вещества.

МС: m/z=197,10 (М+Н)⁺.

Пример Е

1-Метил-4-(4-морфолинилкарбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид

К суспензии 1-метил-4-(4-морфолинилкарбонил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (17,0 г, 71 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (14,3 г, 85 ммоль) и полученный в результате желтоватый раствор перемешивали в течение 2 часов при к.т. Затем реакционную смесь охлаждали до 10°С и газообразным аммиаком барботировали реакционную смесь в течение прибл. 30 минут. Образовавшуюся суспензию концентрировали при 40°С/100 мбар до общего объема прибл. 50 мл, затем добавляли дихлорметан (500 мл) и образовавшийся органический раствор промывали последовательно водными растворами лимонной кислоты (100 мл), хлорида аммония (50 мл) и хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха, получая 15,3 г 1-метил-4-(4-морфолинилкарбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (выход 90%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

МС: m/z=238,1 (М)⁺.

Пример 1.1

Этиловый эфир 1-метил-5-(2-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Суспензию аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (2,3 мг, 2,3×10^-3 ммоль) и ксантфоса (2,7 мг, 4,5×10^-3 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли в атмосфере аргона в сосуд высокого давления, содержащий этил 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (188 мг, 942×10^-3 ммоль), 7-бром-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин (250 мг, 906×10^-3 ммоль), карбонат калия (152 мг, 1,1 ммоль) и EtOH (4 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение трех часов. Желтую суспензию затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Анализ остатка методом ВЭЖХ показал >99% превращения (времена удерживания: 2,39 мин (этил 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат), 4,45 мин (7-бром-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин), 4,57 мин (этиловый эфир 1-метил-5-(2-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты)). Неочищенный продукт (чистота 83% согласно ВЭЖХ) суспендировали в t-BuOH (5 мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и EtOH и затем сушили в вакууме. Этиловый эфир 1-метил-5-(2-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали в виде светло-зеленого твердого вещества (319 мг, выход 90%) с чистотой 94% (площадь пика ВЭЖХ - %).

МСВР: m/z=390,17 (М+Н)+.

Условия анализа методом ВЭЖХ: Agilent 1100 с УФ детектором, колонка XBridge С18, 2,5 м, 50×4,6 мм. Температура колонки: 40°С, скорость потока: 1,5 мл/минут, УФ детектирование: 252 нм, подвижная фаза: А = вода/ацетонитрил 95:5, В = ацетонитрил, С = 7,71 г ацетата аммония, растворенного в 950 г воды и 40 г ацетонитрила. Используемый градиент показан в таблице 1.

Примеры 1.2 до 1.7

Пример 1.1 повторяли с разными источниками палладия. Превращение и выходы продукта определяли методом ВЭЖХ, раскрытым в примере 1.1.

Пример 2

Этиловый эфир 1-метил-5-(2-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Суспензию аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (46,9 мг, 45,3×10^-3 ммоль) и ксантфоса (53,5 мг, 90,7×10^-3 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли в атмосфере аргона в сосуд высокого давления, содержащий этил 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (3,80 г, 19,1 ммоль), 7-бром-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин (5,00 г, 18,3 ммоль), карбонат калия (3,10 г, 21,8 ммоль) и EtOH (80 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение трех часов. Желтую суспензию затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Анализ остатка методом ВЭЖХ показал >99% превращения (см. способ ВЭЖХ примера 1.1. Времена удерживания: 2,39 мин (этил 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат), 4,45 мин (7-бром-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин), 4,57 мин (этиловый эфир 1-метил-5-(2-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты)). Остаток суспендировали в t-BuOH (150 мл) и фильтровали. Неочищенный продукт (количественный выход, чистота 90% (площадь пика ВЭЖХ - %)) промывали водным раствором карбонатом калия (1 моль/л) и затем водой. После сушки в вакууме этиловый эфир 1-метил-5-(2-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали в виде светло-зеленого твердого вещества (4,46 г, выход 63%) с чистой 98% (площадь пика ВЭЖХ - %).

Пример 3

(2-Фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Суспензию аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (94,7 мг, 91,5×10^-3 ммоль) и ксантфоса (108 мг, 183×10^-3 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли в атмосфере аргона в 4-горлую круглодонную колбу, содержащую 4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (4,00 г, 19,2 ммоль), 7-бром-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин (5,00 г, 18,3 ммоль), карбонат калия (3,10 г, 21,8 ммоль) и EtOH (80 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение пяти часов. Анализ реакционной смеси методом ВЭЖХ показал >99% превращения с чистотой 86% (см. способ ВЭЖХ примера 1.1. Времена удерживания: 1,51-1,70 мин (4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид), 4,15 мин ((2-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты), 4,45 мин (7-бром-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин)). Желтую суспензию затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовался из Ме-ТГФ. (2-Фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали в виде желтого кристаллического твердого вещества (4,44 г, выход 61%) с чистотой 98% (площадь пика ВЭЖХ - %).

МСВР: m/z=401,17 (М+Н)+.

Пример 4

4-Диметиламид 3-[(2-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-амид] 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты

Суспензию аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (9,5 мг, 9,2×10^-3 ммоль) и ксантфоса (10,8 мг, 18,3×10^-3 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли в атмосфере аргона в 4-горлую круглодонную колбу, содержащую 4-(диметиламинокарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (377 мг, 1,9 ммоль), 7-бром-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин (500 мг, 1,8 ммоль), карбонат калия (307 мг, 2,2 ммоль) и EtOH (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение трех часов. Анализ реакционной смеси методом ВЭЖХ показал >99% превращения (92% чистоты) (см. способ ВЭЖХ примера 1.1. Времена удерживания: 1,08 мин (4-(диметиламинокарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид), 3,96 мин (4-диметиламид 3-[(2-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-амид] 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты), 4,48 мин (7-бром-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридин)). Желтую суспензию затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовался из Ме-ТГФ. 4-Диметиламид 3-[(2-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-амид] 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты получали в виде желтого кристаллического твердого вещества (502 мг, выход 70%) с чистотой 99% (площадь пика ВЭЖХ - %).

МСВР: m/z=389,17 (М+Н)+.

Пример 5

Этиловый эфир 5-[(2-(4-фтор-фенил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Суспензию аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (7,6 мг, 7,4×10^-3 ммоль) и ксантфоса (8,7 мг, 14,8×10^-3 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли в атмосфере аргона в 4-горлую круглодонную колбу, содержащую этил 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (308 мг, 1,6 ммоль), 7-бром-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин (452 мг, 1,5 ммоль), карбонат калия (247 мг, 1,8 ммоль) и EtOH (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение трех часов. Анализ реакционной смеси методом ВЭЖХ показал >99% превращения (85% чистоты) (см. способ ВЭЖХ примера 1.1. Времена удерживания: 2,39 мин (этил 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат), 4,67 мин (7-бром-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин), 4,74 мин (этиловый эфир 5-[(2-(4-фтор-фенил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты)). Желтую суспензию затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт промывали водным раствором карбоната калия (2 моль/л) и затем водой. После сушки в вакууме этиловый эфир 5-[(2-(4-фтор-фенил)-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали в виде желтого твердого вещества (548 мг, выход 91%) с чистотой 97% (площадь пика ВЭЖХ - %).

МСВР: m/z=408,15 (М+Н)+.

Пример 6

Этиловый эфир 1-метил-5-(2-фенил-имидазо[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Суспензию аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (9,0 мг, 8,7×10^-3 ммоль) и ксантфоса (10,4 мг, 17,6×10^-3 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли в атмосфере аргона в сосуд высокого давления, содержащий этил 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (380 мг, 1,9 ммоль), 7-бром-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (500 мг, 1,8 ммоль), карбонат калия (290 мг, 2,1 ммоль) и EtOH (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение трех часов. Желтую суспензию затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Анализ остатка методом ВЭЖХ показал >99% превращения (времена удерживания: 2,39 мин (этил 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат), 4,62 мин (7-бром-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин), 4,83 мин (этиловый эфир 1-метил-5-(2-фенил-имидазо[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты)). Неочищенный продукт (99% чистоты согласно ВЭЖХ) суспендировали в t-BuOH и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и EtOH и затем сушили в вакууме. Этиловый эфир 1-метил-5-(2-фенил-имидазо[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали в виде белого твердого вещества (637 мг, выход 90%) с чистотой >99% (площадь пика ВЭЖХ - %).

МСВР: m/z=391,15 (М+Н)+.

Пример 7

(2-Фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Суспензию аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (9,5 мг, 9,1×10^-3 ммоль) и ксантфоса (10,8 мг, 18,2×10^-3 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли в атмосфере аргона в 4-горлую круглодонную колбу, содержащую 4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (399 мг, 1,9 ммоль), 7-бром-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (500 мг, 1,8 ммоль), карбонат калия (306 мг, 2,2 ммоль) и EtOH (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение одного часа. Анализ реакционной смеси методом ВЭЖХ показал >99% превращения (96% чистоты) (см. способ ВЭЖХ примера 1.1. Времена удерживания: 1,51-1,70 мин (4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид), 4,34 мин ((2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты), 4,62 мин (7-бром-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)). Желтую суспензию затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовался из Ме-ТГФ. (2-Фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали в виде желтого кристаллического твердого вещества (570 мг, выход 78%) с чистотой>99% (площадь пика ВЭЖХ - %).

МСВР: m/z=402,17 (М+Н)+.

Пример 8

4-Диметиламид 3-[(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид] 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты

Суспензию аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (9,4 мг, 9,1×10^-3 ммоль) и ксантфоса (10,8 мг, 18,2×10^-3 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли в атмосфере аргона в 4-горлую круглодонную колбу, содержащую 4-(диметиламинокарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (376 мг, 1,9 ммоль), 7-бром-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (500 мг, 1,8 ммоль), карбонат калия (306 мг, 2,2 ммоль) и EtOH (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение двух часов. Анализ реакционной смеси методом ВЭЖХ показал >99% превращения (97% чистоты) (см. способ ВЭЖХ примера 1.1. Времена удерживания: 1,08 мин (4-(диметиламинокарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид), 4,13 мин (4-диметиламид 3-[(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид] 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты), 4,62 мин (7-бром-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)). Желтую суспензию затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовался из Ме-ТГФ. 4-Диметиламид 3-[(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид] 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты получали в виде желтого кристаллического твердого вещества (382 мг, выход 54%) с чистотой >99% (площадь пика ВЭЖХ - %).

МСВР: m/z=390,17 (М+Н)+.

Пример 9

4-Диметиламид 3-[(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид] 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты

Суспензию аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (1,8 мг, 1,7×10^-3 ммоль) и ксантфоса (2,0 мг, 3,4×10^-3 ммоль) в ТГФ (0,4 мл) добавляли в атмосфере аргона в 4-горлую круглодонную колбу, содержащую 4-(диметиламинокарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (72,3 мг, 368×10^-3 ммоль), 4-(7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)морфолин (96,3 мг, 340×10^-3 ммоль), карбонат калия (57 мг, 408×10^-3 ммоль) и EtOH (1,6 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение двух часов. Анализ реакционной смеси методом ВЭЖХ показал >99% превращения (87% чистоты) (см. способ ВЭЖХ примера 1.1. Времена удерживания: 1,08 мин (4-(диметиламинокарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид), 3,03 мин (4-диметиламид 3-[(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид] 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты), 3,25 мин (4-(7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)морфолин)). Желтую суспензию затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ и фильтровали через вставку из диоксида кремния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в t-BuOH. Продукт собирали в ходе фильтрации. 4-Диметиламид 3-[(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид] 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты получали в виде белого твердого вещества (52 мг, выход 38%) с чистотой 96% (площадь пика ВЭЖХ - %).

МСВР: m/z=399,19 (М+Н)+.

Пример 10

Этиловый эфир 1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Суспензию аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (9,1 мг, 8,8×10^-3 ммоль) и ксантфоса (10,4 мг, 17,7×10^-3 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли в атмосфере аргона в 4-горлую круглодонную колбу, содержащую этил 5-карбамоил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (378 мг, 1,9 ммоль), 4-(7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)морфолин (500 мг, 1,8 ммоль), карбонат калия (296 мг, 2,1 ммоль) и EtOH (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение четырех часов. Анализ реакционной смеси методом ВЭЖХ показал 99% превращения (73% чистоты) (см. способ ВЭЖХ примера 1.1. Времена удерживания: 2,39 мин (этил 5-карбамоил-1 -метил-1 Н-пиразол-4-карбоксилат), 3,25 мин (4-(7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)морфолин), 3,65 мин (этиловый эфир 1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты)). Желтую суспензию затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в t-BuOH и фильтровали. Неочищенный продукт промывали водой и сушили в вакууме. Этиловый эфир 1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали в виде светло-зеленого твердого вещества (467 мг, выход 63%) с чистотой 94% (площадь пика ВЭЖХ - %).

МСВР: m/z=400,17 (М+Н)+.

Пример 11

(2-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Суспензию аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (9,3 мг, 9,0×10^-3 ммоль) и ксантфоса (10,7 мг, 18,1×10^-3 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли в атмосфере аргона в 4-горлую круглодонную колбу, содержащую 4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (395 мг, 1,9 ммоль), 2,7-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (500 мг, 1,8 ммоль), карбонат калия (302 мг, 2,2 ммоль) и EtOH (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение одного часа. Анализ реакционной смеси методом ВЭЖХ показал >99% превращения (см. способ ВЭЖХ примера 1.1. Времена удерживания: 1,51-1,70 мин (4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид), 3,45 мин (2,7-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин), 3,68 мин ((2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты)). Желтую суспензию затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток (85% чистоты согласно ВЭЖХ) суспендировали в Ме-ТГФ и фильтровали. Неочищенный продукт промывали водой и сушили в вакууме. (2-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали в виде белого твердого вещества (451 мг, выход 62%) с чистотой >99% (площадь пика ВЭЖХ - %).

МСВР: m/z=404,05 (М+Н)+.

Пример 12

Этиловый эфир 7-{[4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил]-амино}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты

Суспензию аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (9,6 мг, 9,3×10^-3 ммоль) и ксантфоса (10,9 мг, 18,5×10^-3 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли в атмосфере аргона в 4-горлую круглодонную колбу, содержащую 4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (405 мг, 1,9 ммоль), этил 7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксилат (500 мг, 1,9 ммоль), карбонат калия (310 мг, 2,2 ммоль) и EtOH (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение одного часа. Анализ реакционной смеси методом ВЭЖХ показал >99% превращения (см. способ ВЭЖХ примера 1.1. Времена удерживания: 1,51-1,70 мин (4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид), 3,16 мин (этил 7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксилат), 3,44 мин (этиловый эфир 7-{[4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил]-амино}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты)). Желтую суспензию затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток (81% чистоты согласно ВЭЖХ) кристаллизовался из Ме-ТГФ. Этиловый эфир 7-{[4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил]-амино}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты получали в виде белого твердого вещества (496 мг, выход 66%) с чистотой 97% (площадь пика ВЭЖХ - %).

МСВР: m/z=398,16 (М+Н)+.

Пример 13

(2-Фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Суспензию трис(дибензилиденацетон)дипалладия (32,0 мг, 35×10^-3 ммоль) и ксантфоса (40,9 мг, 70,6×10^-3 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли в атмосфере аргона в 4-горлую круглодонную колбу, содержащую 1-метил-4-(4-морфолинилкарбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (1,84 г, 7,7 ммоль), 7-бром-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (2 г, 7,2 ммоль), карбонат калия (1,16 г, 8,3 ммоль) и EtOH (32 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение трех часов. Анализ реакционной смеси методом ВЭЖХ показал >99% превращения (71% чистоты) (см. способ ВЭЖХ примера 1.1. Времена удерживания: 1,11 мин (1-метил-4-(4-морфолинилкарбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид), 4,08 мин ((2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты), 4,62 мин (7-бром-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин)). Объем реакционной смеси уменьшали до 28 мл. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали водой и EtOH, и затем сушили в вакууме. (2-Фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты получали в виде светло-серого твердого вещества (1,0 г, выход 32%) с чистотой 71% (площадь пика ВЭЖХ - %).

МСВР: m/z=431,17 (М+Н)+.