СПОСОБ ВСПОМОГАТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ И РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ КИСЛОРОДНОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА

Изобретение относится к области медицины, в частности к реанимации и реабилитации, и может быть использовано для достижения нейропротекторного и органопротекторного эффекта, купирования острых и хронических проявлений при ишемических и других гипоксических состояниях, нейровегетативных дисфункциях с помощью повышения адаптационных и компенсаторных возможностей организма.

Как известно, гипоксические состояния возникают вследствие дефицита кислородного обеспечения клеток и тканей. Эти состояния приводят к острой и хронической цереброваскулярной недостаточности, постгипоксической энцефалопатии, инсультам, ишемии, инфарктам и др.

Разработка способов поддержания жизнеспособности клеток и тканей при гипоксии различного генеза (гипоксической, циркуляторной, гемической, тканевой) и (или) органо- и нейропротекции является актуальной задачей.

Например, наиболее чувствительной к гипоксии является нервная ткань, которая не может выживать без адекватной доставки кислорода, и даже короткий период гипоксии может привести к каскаду патологических биохимических реакций в нервных клетках, приводящих к необратимому их повреждению или гибели (см. Menzel М., Doopenberg Е.М., Zauner A. et al. Increased inspired oxygen concentration as a factor in improved brain tissue oxygenation and tissue lactate levels after severe human head injury. J Neurosurg. 1999; 91: 1-10). Искусственное поддержание аэробных процессов в нейронах, подвергнутых гипоксии, может сохранить не только жизнеспособность, но и функциональность мозговой ткани.

Известны способы органопротекции, включающие немедикаментозные и медикаментозные способы и средства воздействия.

К медикаментозным способам относят введение препаратов, обладающих антигипоксическим нейропротекторным и ноотропным действием (антигипоксантов). Так, известен способ протекции нервных клеток при остром инсульте путем инъекционного введения лекарственного препарата ноопепт по патенту на изобретение №2330680, МПК А61K 38/05, А61K 31/401, А61K 9/08, А61K 9/19, A61J 3/00, А61Р 9/10, опубл. 10.08.2008 г. По данным авторов изобретения, использование ноопепта приводит к значительному снижению площади поражения головного мозга при экспериментально вызванной ишемии.

К другому классу антигипоксантов относится, например, препарат гипоксен (полидигидроксифенилентиосульфонат натрия), принимаемый внутрь (например, по патенту РФ на изобретение №2105000, МПК С07С 381/02, C08G 61/10, А61K 31/05, опубл.20.02.1998 г.; а также по патенту США №US 6117970, МПК А61K 31/05; А61K 31/255; А61Р 3/00; А61Р 43/00; С07С 381/02; C08G 61/10, опубл. 12.09.2000 г.). Гипоксен восстанавливает процесс генерации макроэргов, нарушенный или прерванный теми или иными патологическими процессами, и применяется для лечения ишемических повреждений ЦНС, синдроме хронической усталости, интоксикациях гипоксическими ядами и других хронических и острых гипоксических состояниях.

Недостатками медикаментозных методов лечения являются низкая эффективность при глубоких или распространенных поражениях, невозможность использования в профилактических целях, побочные эффекты, наличие противопоказаний, дороговизна препаратов, необходимость привлечения специально обученного персонала и другие.

К немедикаментозным способам, обладающим антигипоксическими эффектами, относят воздействия газовыми смесями с различным содержанием кислорода. Так, известны методы гипербарической оксигенотерапии, заключающиеся в лечении кислородом под повышенным давлением (см. Петровский Б.В., Ефуни С.Н. Основы гипербарической оксигенации. - М.: Медицина, 1976, 344 с; Artru F., Charcornac R., Deleuze R. Hyperbaric oxygenation for severe head inquries: Preliminary results of controlled study. Eur Neurol. 1976; 14: 310-318; Murthy T. Role of hyperoxia and hyperbaric oxygen in severe head injury: A review. Indian Journal of Neurotrauma 2006; Vol 3; №2: 77-80).

В основе терапевтического действия гипербарической оксигенотерапии лежит значительное увеличение напряжения кислорода в жидких средах организма (кровь, лимфа, тканевая жидкость), что позволяет быстро обеспечить доставку кислорода тканям, страдающим от гипоксии, и способствует восстановлению клеточного дыхания. Однако ключевым недостатком этих методов является возникновение возможных осложнений, главным образом, в виде роста внутричерепного давления.

Известен способ реабилитации больных с инфарктом миокарда в период рубцевания с помощью барокамерной гипоксии по патенту РФ на изобретение №2254846, МПК A61G 10/02, А61Н 1/02, опубл. 27.06.2005 г., включающий физические тренировки в условиях периодической барокамерной гипоксии, состоящие из 22 трехчасовых сеансов в барокамере пониженного давления.

Недостатками гипобаротерапии являются побочные эффекты, в основном в виде гипокапнии и алкалоза, сопровождающиеся вазоконстрикцией периферических сосудов, что ухудшает кислородное обеспечение тканей и приводит к угнетению интенсивности метаболических процессов.

Принципиально иным способом коррекции гипоксических состояний является использование искусственных сред с повышенным содержанием аргона и измененным содержанием кислорода.

Исследование биологического действия аргона началось относительно недавно и привело к открытию фактов, указывающих на органопротекторные и нейропротекторные эффекты при воздействии кислородно-аргоновых дыхательных смесей.

В ряде исследований был описан защитный антигипоксический эффект газовых смесей с повышенным содержанием аргона на различные клетки биологических объектов. Получены экспериментальные данные о влиянии гипоксии с аргоном на эмбриональное развитие японского перепела. В частности, результаты показали, что после 4-дневной инкубации яиц в дыхательной смеси, содержащей кислорода 13.8-15 об. %, азота - 85-86.2 об. %, только 16,7 эмбрионов достигли стадии развития 3-5 дней. Введение в гипоксическую смесь аргона (55% от общего объема) увеличило количество эмбрионов на 3-5-м днях развития до 60%, в связи с чем авторами был сделан вывод о позитивном влиянии аргона на эмбриональное развитие и стимуляцию обменных процессов эмбриона (см. например, Gurieva T.S., Dadasheva O.A., Soldatov P.E., Sychev V.N., Mednikova E.I., Smirnov I.A., Smolenskaia T.S., Dadasheva M.T. Effect of hypoxic argon-containing gas mixtures on developing organism. AviakosmEkologMed. 2008, V. 42 (№4).

Данные другого исследования показывают влияние вдыхания кислородно-азотно-аргоновой смеси, содержащей кислорода (O₂) - 16 об. %, азота (N₂) - 60 об. %, аргона (Ar) - 24 об. %, и экспозиции белого шума на волосковые клетки улитки. По мнению авторов, аргон может проявлять органопротекторный и отопротекторный эффект при всех типах известных на сегодня моделей поражения волосковых клеток улитки, связанных с гипоксией, оксидативным стрессом, активацией перекисных радикалов, токсическим эффектом глютамата (см. Мацнев Э.И., Сигалева Е.Э., Тихонова Г.А., Буравкова Л.Б. Отопротективный эффект аргона при воздействии шума // Вестник отоларингологии. - 2007, №3, с. 22-26).

Этот факт подтверждается данными еще одного исследования влияния аргона на устойчивость препарата кортиева органа крыс при действии гипоксии, а также гентамицина и цисплатина. Культуры подвергались воздействию гипоксии в смесях азота (5 об. % O₂, 95об.% N₂) и аргона (5 об. % О₂, 95 об. % Ar) или нормоксии в течение 30 часов. Показано, что аргон защищает волосковые клетки кортиева органа от гипоксического повреждения примерно на 25% (см. Yarin Y.M., Amarjargal N., Fuchs J., Haupt H., Mazurek B., Morozova S.V., Gross J. Argon protects hypoxia-, cisplatin- and gentamycin-exposed hair cells in the newborn rat's organ of Corti // The 40th and 41st Inner Ear Biology Workshops, Granada, Spain, 7-10 September 2003, and Debrecen, Hungary, 5-7 September, 2004).

Позитивное влияние аргона на метаболические процессы в клетках и тканях подтверждаются сравнительными исследованиями о сохранении органов для трансплантации (в частности, почек) в растворе препарата Celsior + аргон, Celsior + ксенон, Celsior + атмосферный воздух и последующей гетеротопической трансплантации. Показано, что пересадка почек, хранившихся в среде Celsior + аргон повышает выживаемость (7/8 против 3/8 свиней выжили после операции), быстрее восстанавливается функция почек (оценивались показатели клиренса креатинина, продолжительность тубулопатии, доля выделяемого натрия и др.) (см. также Faure А., Bruzzese L., Steinberg J.G., Jammes Y., Torrents J., Berdah S.V., Gamier E., Legris Т., Loundou A., Chalopin M, Magalon G., Guieu R., Fenouillet E., Lechevallier E. Effectiveness of pure argon for renal transplant preservation in a preclinical pig model of heterotopic autotransplantation / J. Transl. Med. 2016, V. 14).

Описан также нейропротекторный эффект газовых дыхательных сред с содержанием аргона. Ряд исследований подтверждает положительное влияние аргона на переносимость гипоксических условий, показан позитивный эффект ишемического посткондицирования кислородо-аргоновыми газовыми смесями, что приводило к снижению гибели корковых нейронов, выраженности неврологической симптоматики в сравнении с классической реанимацией (см. Brucken A., Kurnaz P., Bleilevens С., Derwall М., Weis J., Nolte К., Rossaint R., Fries M. Dose dependent neuroprotection of the noble gas after cardiac arrest in rats is not mediated by K(ATP)-channel opening // Resuscitation, 2014. V. 85, №6, pp. 826-832). В экспериментах на крысах и свиньях нейропротекторные свойства аргона оказались дозозависимыми. После искусственно вызванной ишемии применение указанной выше аргоносодержащей искусственной газовоздушной смеси (ИГВС) оказало положительный неврологический эффект.

Описан способ применения кислородного баллончика «Air-Active» в виде ингаляций для устранения кислородного голодания, нормализации метаболизма в организме человека, повышения умственной и физической работоспособности и выносливости (он может быть использован также для приготовления «кислородных коктейлей» в бытовых условиях). Кислородный баллончик «Air-Active» содержит Ar - 25%, O₂ - 75%) (производитель ООО «Тюменские аэрозоли») и может, в принципе, использоваться для экстренной коррекции гипоксических состояний и оптимизации кислородного бюджета организма. Однако фиксированное содержание кислорода (75 об. %) и добавки в кислород аргона (25 об. %) ограничивает возможности его применения для ликвидации глубоких гипоксических состояний, профилактики эпизодов транзиторной гипоксии, поскольку способ применения смеси из баллончика предполагает лишь эпизодическое или периодическое кратковременное впрыскивание с ненормированной дозой.

Наиболее близким по существу к заявленному является способ повышения адаптационных и компенсаторных возможностей организма по патенту РФ на изобретение №2187341, МПК А61М 16/00, опубл. 20.08.2002 г., принятый за прототип. Способ включает в себя курс ежедневных респираторных процедур, позволяющих повышать адаптационные и компенсаторные возможности организма. Процедуры заключаются в 20-30-минутных инспирациях гиперкапнических и гиперкапнически-гипоксических газовых смесей на основе атмосферного воздуха при неизменном по азоту составе. По мере проведения курса содержание диоксида углерода в смеси увеличивается, содержание кислорода уменьшается. После достижения в процессе прохождения курса «рабочей» концентрации 1,3-1,6% диоксида углерода в инспирируемой газовой смеси каждый сеанс проводят в два этапа. На первом этапе величина концентрации диоксида углерода на 0,5-0,7% меньше его «рабочей» концентрации, поддерживаемой на втором этапе сеанса. Продолжительность первого этапа составляет 20-30% от общей продолжительности сеанса.

Основным недостатком представленного способа является его низкая эффективность из-за того, что он имеет ограниченное применение, в частности, для тренировки дыхательной деятельности только у больных в стадии реабилитации, поскольку использование повышенных концентраций CO₂ делает невозможным применение данного способа для органопротекции при острых состояниях у пациентов ввиду развития риска необратимых сдвигов газового и кислотно-основного гомеостаза. Кроме того, этот способ требует использования больными специальных респираторных масок, что существенно снижает удобство его применения.

Изобретение решает задачу создания эффективного и удобного в применении способа повышения адаптационных и компенсаторных возможностей организма при лечении и реабилитации больных с проявлениями гипоксических состояний, в том числе постинфарктных и постинсультных больных, больных с нейровегетативными дисфункциями и т.п.

Технический результат от использования заявленного способа заключается в повышении эффективности лечения больных с нарушениями кислородного баланса организма путем нейропротекторного и органопротекторного воздействия на клетки и ткани пациента искусственных газовоздушных сред с повышенным содержанием аргона.

Указанный технический эффект достигается за счет того, что для проведения вспомогательной терапии при лечении и реабилитации больных с нарушениями кислородного баланса, включающей курс из циклических респираторных воздействий искусственными газовоздушными смесями (ИГВС), согласно способу, в специализированной камере или в ингаляционной системе создают нормобарическую кислородо-, азото-, аргоносодержащую искусственную газовую среду с повышенным содержанием аргона не менее 30 об. %, помещают в нее пациента и воздействуют на него этой ИГВС непрерывно и линейно в течение всей процедуры, а процедуры продолжают до появления желаемых профилактических, клинических или реабилитационных эффектов. Указанный курс респираторных воздействий осуществляют преимущественно ежедневно или через день, при этом длительность каждой процедуры составляет от 30 до 120 минут, а каждый курс респираторных воздействий составляет не менее 10 процедур.

Состав ИГВС на протяжении всей процедуры остается неизменным, давление ИГВС также не изменяется.

В качестве ингаляционной системы может быть использована специально созданная камера либо другое герметичное помещение (больничная палата, бокс, камера, палатка), снабженные системой подготовки и подачи газовых смесей.

Для достижения выраженного нейропротекторного и органопротекторного эффекта при купировании острых проявлений ишемических и других гипоксических состояний, нейровегетативных дисфункций, снижении физической и умственной работоспособности, других острых патологических и пограничных функциональных состояниях, осуществляют формирование и длительное поддержание в специализированной камере или в ингаляционной системе искусственной гипероксической аргоносодержащей газовой среды с содержанием аргона 30-70 об. %, кислорода - 25-70 об. %, азот - остальное, при этом воздействие данной ИГВС продолжают непрерывно в течение длительного времени, вплоть до достижения желаемого клинического эффекта. Это позволяет экстренно улучшить кислородный бюджет организма и избежать при этом токсического действия избытка кислорода.

Для закрепления достигнутых эффектов лечения за счет стимуляции собственных функциональных резервов и механизмов резистентности организма осуществляют формирование и длительное поддержание в специализированной камере или в ингаляционной системе искусственной гипоксической аргоносодержащей газовой среды с содержанием аргона 30-70 об. %, кислорода - 14-17 об. %, азот - остальное, причем режим воздействия данной ИГВС определяют индивидуально для каждого пациента в зависимости от его состояния.

Клинические эффекты аргоносодержащих сред обеспечиваются не только увеличением объема доставляемого кислорода тканям и органам, но и, как установлено в ходе проведенных авторами многочисленных исследований, состоят в ускорении его мобилизации и повышении коэффициента полезного действия окислительных процессов, позволяя достичь необходимого уровня энергообеспечения поврежденных или функционально истощенных клеток. При этом дополнительное обеспечение тканей кислородом осуществляется при отсутствии токсичного влияния избыточного содержания кислорода, как это имеет место при дыхании чистым кислородом или при проведении оксигенобаротерапии.

Способ осуществляют следующим образом.

В специальном помещении (в ингаляционной системе) создают нормобарическую кислородо-, азото-, аргоносодержащую искусственную газовоздушную среду (ИГВС) с повышенным содержанием аргона (не менее 30 об. %), помещают в нее пациента и воздействуют на него этой ИГВС, проводя не менее одного курса циклических респираторных воздействий (процедур), непрерывно и линейно в течение каждой процедуры, при этом курс назначается до появления желаемых профилактических, клинических или реабилитационных эффектов.

Оптимальным вариантом применения аргоносодержащих ИГВС является их формирование в специализированной камере или в любом герметизированном помещении (больничной палате, боксе, камере, палатке), где пациент может находиться в удобной позе, например, в кресле или на кушетке, под контролем врача, при отсутствии неудобств масочного дыхания. При этом возможно параллельное проведение других лечебно-реабилитационных процедур, отсутствует опасность негативного воздействия на пациента и персонал перепадов барометрического давления. Формируемые среды являются безопасными во всем предлагаемом диапазоне их назначения.

Как показывают результаты проведенных испытаний, указанный курс респираторных воздействий необходимо осуществлять ежедневно или через день, при этом длительность каждой процедуры составляет от 30 до 120 минут, а каждый курс респираторных воздействий составляет не менее 10 процедур.

Состав ИГВС на протяжении всей процедуры остается неизменным, давление ИГВС также не изменяется, т.е. воздействие осуществляется линейно.

Для целей экстренной нейро- и органопротекции при заболеваниях и состояниях, сопровождающихся нарушениями кислородного бюджета организма, предлагается использование гипероксических аргоносодержащих ИГС с содержанием, например, 30-70 об. % аргона, 25-70 об. % кислорода, азот - остальное.

Курс воздействия может состоять из 10-20 преимущественно ежедневных или через день процедур длительностью от 30 до 120 минут. Состав ИГВС, количество процедур и их длительность определяется индивидуально в зависимости от срока купирования патологического процесса.

После снятия острых симптомов кислородной недостаточности пациентов и стабилизации их функционального состояния назначают гипоксические дыхательные процедуры с использованием аргоносодержащей ИГВС с концентрацией аргона 30-70 об. %, кислорода - 14-17 об. %, дополненной азотом (например, [O₂]=15%, [Ar]=35%, N₂ - остальное), для развития в организме толерантности к возможным последующим эпизодам транзиторной гипоксии.

Процедуры проводятся ежедневно или через день, общее число процедур 10-15, длительность каждой процедуры составляет 30-60 минут. Режим воздействия определяется индивидуально для каждого пациента в зависимости от его состояния.

Ниже приведены клинические примеры использования заявленного способа.

Пример 1

Пациенту М. в возрасте 47 лет с верифицированным основным диагнозом эссенциальная артериальная гипертензия II степени 2-й стадии (с умеренной группой риска развития сердечно-сосудистых осложнений) на фоне снижения дозировки поддерживающей медикаментозной терапии проведено 10 процедур 45-минутного непрерывного пребывания в искусственной гипероксической аргоносодержащей газовой среде ([O₂]=35-45%, [Ar]=35%, N₂ - остальное), а затем 15 аналогичных по длительности процедур - в гипоксической аргоносодержащей ИГВС ([O₂]=15%, [Ar]=35%, N₂ - остальное). В результате проведенного лечения у пациента снизились среднесуточные величины среднединамического артериального давления (на 5-7 мм рт.ст. по сравнению с исходным состоянием), улучшилось субъективное и психоэмоциональное состояние, нормализовался сон, повысилась физическая и умственная работоспособность. Через месяц после окончания терапии перечисленные выше позитивные изменения функционального состояния сохранялись. Для поддержания достигнутых эффектов комплексного лечения пациенту рекомендовано проведение повторного аналогичного курса процедур через полгода.

Пример 2

У пациентки Н. 37 лет с хронической постгеморрагической железодефицитной анемией умеренной степени тяжести (исходное содержание эритроцитов 3,7*10¹² /л, гемоглобина 89 г/л, цветовой показатель 27 пкг, средний объем эритроцита 75 мкм, анизоцитозэритроцитов) на фоне низкой эффективности традиционной терапии заболевания назначен курс процедур периодического пребывания в герметичной палате с искусственно созданной гипоксической аргоносодержащей средой ([O₂]=12%, [Ar]=33-35%, N₂ - остальное). Длительность ежедневных процедур составляла 2 часа. Общее количество процедур - 20. Контрольные гематологические обследования показали, что, начиная с 7-й процедуры, имело место прогрессирующее улучшение количественных и качественных характеристик циркулирующих эритроцитов. К концу периода наблюдения отмечено увеличение содержания эритроцитов на 12% по сравнению с первичным обследованием, гемоглобина - на 15%, цветового показателя - на 5%, среднего объема эритроцитов - на 2%, уменьшение степени анизоцитоза эритроцитов - на 9%. На фоне оптимизации гематологических показателей у пациентки улучшилось субъективное состояние, повысилась работоспособность. Пациентке рекомендовано периодическое проведение подобных курсов.

Таким образом, использование заявленного способа вспомогательной терапии позволяет существенно повысить адаптационные и компенсаторные возможности организма больных с нарушениями кислородного баланса и тем самым достичь высокой эффективности лечения и реабилитации больных с проявлениями гипоксических состояний, таких как постинфарктные и постинсультные больные, больные с нейровегетативными дисфункциями и т.п. При этом заявленный способ является удобным в применении (для медицинского персонала), комфортным для пациентов и, в то же время, безопасным.