29.05.2018
218.016.52ca

Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002653855
Дата охранного документа
15.05.2018
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколината формулы I, включающему стадии а) контактирования трифторуксусной кислоты с п-метоксианилином в присутствии триарилфосфина и триалкиламинового основания в растворителе четыреххлористый углерод для образования ацетимидоилхлорида формулы А; b) контактирования ацетимидоилхлорида формулы А с 3,3-диалкоксипроп-1-ином формулы В в присутствии иодида меди(I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе для получения (имино)пент-2-индиалкилацеталя формулы С; с) циклизации (имино)пент-2-индиалкилацеталя формулы С с амином R-CH-NH в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре приблизительно от комнатной до приблизительно 100°С для образования 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы Е; d) хлорирования 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы Е посредством 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона формулы F в полярном растворителе для получения защищенного 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы G; е) удаления защиты и гидролиза защищенного 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы G с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколинальдегида формулы Н; f) окисления 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколинальдегида формулы Н хлоритом щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и акцептора гипохлористой кислоты в водном спиртовом растворителе для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты формулы J и g) этерификации 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты формулы J соединением формулы RX, в которой Х представляет собой ОН, Cl, Br или I, для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколината формулы I. Также изобретение относится к соединениям, представленным формулами С, Е, G и H. Значения радикалов R, R и R приведены в формуле изобретения. Способ позволяет получить 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенный)пиколинат из непиридинового источника. 5 н.п. ф-лы, 7 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает преимущества предварительной патентной заявки США с серийным номером 61/736835, зарегистрированной 13 декабря 2012 г, раскрытие которой специально включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

В данной работе предложены способы получения 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов. В частности, в данной работе предложены способы получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов из непиридинового источника.

Уровень техники

Патенты США 6784137 В2 и 7314849 В2 описывают, между прочим, некоторые соединения типа 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(арил)пиколинатов и их применение в качестве гербицидов. Патент США 7432227 В2 описывает, между прочим, некоторые соединения типа 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(алкил)пиколинатов и их применение в качестве гербицидов. Каждый из данных патентов описывает изготовление 4-амино-3-хлор-5-фторпиколинатов в качестве исходных веществ путем фторирования соответствующих 5-незамещенных пиридинов 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборатом). Каждый из данных патентов также описывает изготовление 6-(арил)-4-аминопиколинатов с помощью реакций сочетания, вовлекающих пиколины, имеющие легко удаляемую группу или металлическое производное в 6-положении пиколинового кольца. Благоприятно было бы получать 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенные)пиколинаты без того, чтобы обращаться к реакциям сочетания в присутствии металла. Было бы полезно получать 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенные)пиколинаты эффективным образом и с высоким выходом из непиридинового источника. Было бы полезно получать 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенные)пиколинаты без того, чтобы обращаться к прямому фторированию 5-положения пиридинового кольца с помощью дорогого фторирующего агента, подобного 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборату).

Сущность изобретения

В данной работе предложены способы получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов из непиридинового источника без использования реакций сочетания в присутствии металла и без фторирования с помощью дорогого фторирующего агента, подобного 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборату). В частности, в данной работе предложен способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов формулы I

в которой

R1 представляет собой С14алкил, циклопропил, С24алкенил или фенил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С14алкила, С14галогеналкила, С14алкокси или С14галогеналкокси, и

R2 представляет собой С112алкил или незамещенный или замещенный С711арилалкил,

который включает следующие стадии:

а) контактирование трифторуксусной кислоты с п-метоксианилином в присутствии триарилфосфина и триалкиламинового основания в растворителе четыреххлористый углерод для образования ацетимидоилхлорида формулы А

b) контактирование ацетимидоилхлорида формулы А с 3,3-диалкоксипроп-1-ином (формула В)

в которой R3 представляет собой С14алкил,

в присутствии иодида меди(I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе для получения (имино)пент-2-индиалкилацеталя формулы С

в которой R3 является таким, как определено ранее;

с) циклизация (имино)пент-2-индиалкилацеталя формулы С с амином формулы D

в которой R1 является таким, как определено ранее,

в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре приблизительно от комнатной до приблизительно 100°С для образования 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы Е

в которой R1 и R3 являются такими, как определено ранее;

d) хлорирование 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы Е посредством 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (формулы F)

в полярном растворителе для получения защищенного 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы G

в которой R1 и R3 являются такими, как определено ранее;

е) удаление защиты и гидролиз защищенного 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя формулы G с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколинальдегида формулы Н

в которой R1 является таким, как определено ранее;

f) окисление 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколинальдегида формулы Н хлоритом щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и акцептора гипохлористой кислоты в водном спиртовом растворителе для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты формулы J

в которой R1 является таким, как определено ранее; и

g) этерификация 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты формулы J с соединением формулы

R2X

в которой

Х представляет собой ОН, Cl, Br или I, и

R2 является таким, как определено ранее

для получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколината формулы I.

Другим вариантом осуществления является соединение формулы С

в которой R3 представляет собой С14алкил.

Другим вариантом осуществления является соединение формулы Е

в которой

R1 представляет собой С14алкил, циклопропил, С24алкенил или фенил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С14алкила, С14галогеналкила, С14алкокси или С14галогеналкокси, и

R3 представляет собой С14алкил.

Другим вариантом осуществления является соединение формулы G

в которой

R1 представляет собой С14алкил, циклопропил, С24алкенил или фенил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С14алкила, С14галогеналкила, С14алкокси или С14галогеналкокси, и

R3 представляет собой С14алкил.

Другим вариантом осуществления является соединение формулы H

в которой

R1 представляет собой С14алкил, циклопропил, С24алкенил или фенил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С14алкила, С14галогеналкила, С14алкокси или С14галогеналкокси.

Подробное описание

Термины “алкил” и “алкенил”, также как и термины для производных, такие как “алкокси”, как они используются в данной работе, включают в пределах их охвата группировки прямых цепей и разветвленных цепей.

Термин “арилалкил”, как он используется в данной работе, относится к алкильной группе, замещенной фенилом, имеющей в целом от 7 до 11 атомов углерода, а именно к бензилу (-СН2С6Н5), 2-метилнафтилу (-СН2С10Н7) и 1- или 2-фенэтилу (-СН2СН2С6Н5 или -СН(СН36Н5). Сама фенильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С16алкила, С16алкокси, галогенированного С16алкила, галогенированного С16алкокси, С16алкилтио, С(О)ОС16алкила, или где два соседних заместителя вместе образуют группу -О(СН2)nO-, в которой n=1 или 2, при условии, что заместители стерически совместимы и правила химического связывания и энергия деформации являются удовлетворительными.

Если специально не ограничено, термин “галоген”, а также термины производных, такие как “гало” относится к фтору, хлору, брому и иоду.

Фенильная группа, замещенная от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С14алкила, С14галогеналкила, С14алкокси, С14галогеналкокси может быть любой ориентации, но 4-замещенный фенил, 2,4-дизамещенный фенил, 2,3,4-тризамещенный фенил, 2,4,5-тризамещенный фенил и 2,3,4,6-тетразамещенный фенилизомеры являются предпочтительными.

4-Амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенные)пиколинаты получены из трифторуксусной кислоты, п-метоксианилина, 3,3-диалкоксипроп-1-ина и замещенного метиленамина с помощью ряда стадий.

На стадии а), трифторуксусную кислоту подвергали взаимодействию с п-метоксианилином и четыреххлористым углеродом в присутствии триарилфосфина и триалкиламинового основания для получения 2,2,2-трифтор-N-(4-метоксифенил)ацетимидоилхлорида. Несмотря на то, что требовался один эквивалент п-метоксианилина на каждый эквивалент трифторуксусной кислоты, часто удобно использовать избыток анилина, обычно избыток от 10 до 20%. Подобный избыток триалкиламинового основания также является предпочтительным. Часто удобно применять намного больший избыток триарилфосфина, обычно в интервале 2-4-кратного избытка. Четыреххлористый углерод, хотя и служащий в качестве реагента, также удобно использован как растворитель для начальной реакции. Реакция является экзотермической и удобно контролировать экзотерму внешним охлаждением и контролированным добавлением раствора п-метоксианилина в четыреххлористом углероде к смеси трифторуксусной кислоты, триалкиламина и триарилфосфина в четыреххлористом углероде. После того, как начальная экзотерма убывает, реакционную смесь обычно нагревали при кипячении с обратным холодильником до завершения превращения.

В типичной реакции, смесь приблизительно 3 эквивалентов трифенилфосфина и трифторуксусной кислоты в четыреххлористом углероде охлаждали до приблизительно 0°С на ледяной бане и добавляли 20% избыток триэтиламина. При непрерывном охлаждении медленно добавляли приблизительно 20% избыток п-метоксианилина в четыреххлористом углероде. После окончания добавления, смесь нагревали приблизительно до 70°С в течение нескольких часов. После охлаждения, реакционную смесь экстрагировали гексаном и растворитель выпаривали с получением неочищенного 2,2,2-трифтор-N-(4-метоксифенил)ацетимидоилхлорида.

На стадии b), 2,2,2-трифтор-N-(4-метоксифенил)ацетимидоилхлорид сочетали с 3,3-диалкоксипроп-1-ином в присутствии иодида меди(I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением N-(5,5-диалкокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-4-метоксианилина. Несмотря на то, что требовался один эквивалент 3,3-диалкоксипроп-1-ина на каждый эквивалент ацетимидоилхлорида, часто удобно использовать избыток 3,3-диалкоксипроп-1-ина, обычно избыток от 10 до 20%. Аналогично, 10-20% молярный избыток иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла большей частью является предпочтительным. Хотя реакция является каталитической в иодиде меди(I), обычно использовали от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 эквивалентов. Реакцию сочетания проводили в полярном апротонном растворителе при температуре от приблизительно 40°С до приблизительно 100°С. Предпочтительные полярные апротонные растворители включают простые эфиры, подобные тетрагидрофурану, сложные эфиры, подобные этилацетату, нитрилы, подобные ацетонитрилу, амиды, подобные N,N-диметилформамиду и N-метилпирролидинону и сульфоксиды, подобные диметилсульфоксиду. Предпочтительными являются безводные растворители, причем безводный ацетонитрил особенно предпочтителен.

В типичной реакции, 2,2,2-трифтор-N-(4-метоксифенил)ацетимидоилхлорид и небольшой избыток 3,3-диэтоксипроп-1-ина смешивали приблизительно с 0,3 эквивалентами иодида меди(I) и небольшими избытками фосфата калия и иодида калия в безводном ацетонитриле. Смесь нагревали при приблизительно 60°С в атмосфере азота до завершения реакции. После охлаждения, в смесь наряду с водой добавляли растворитель для экстракции, такой как галогенированный углеводород. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили. Растворитель выпаривали с получением неочищенного N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-4-метоксианилина.

На стадии с), N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-4-метоксианилин подвергали взаимодействию с метиленамином, замещенным на алкил, циклопропил, алкенил или (замещенную)фенильную группу в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя. Хотя требовался один эквивалент замещенного метиленамина на каждый эквивалент N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-4-метоксианилина, часто удобно использовать избыток замещенного метиленамина, обычно 2-4-кратный избыток. Подходящие неорганические основания щелочного металла включают литиевые, натриевые, калиевые и цезиевые соли гидроксидов, карбонатов и фосфатов. Особенно предпочтителен карбонат цезия. В целом, удобно использовать 2-4-кратный избыток неорганического основания щелочного металла. Предпочтительные полярные апротонные растворители включают простые эфиры, подобные тетрагидрофурану, сложные эфиры, подобные этилацетату, нитрилы, подобные ацетонитрилу, амиды, подобные N,N-диметилформамиду и N-метилпирролидинону и сульфоксиды, подобные диметилсульфоксиду. Предпочтительными являются безводные растворители, причем безводный тетрагидрофуран и диметилсульфоксид особенно предпочтительны. Реакцию обычно проводили при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 100°С.

В типичной реакции, N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-4-метоксианилин смешивали приблизительно с 2,5-3-кратным избытком п-хлорбензиламина и приблизительно с 2,5-3-кратным избытком карбоната цезия в безводном тетрагидрофуране. Данную смесь нагревали приблизительно при 80°С до завершения реакции. После охлаждения, в смесь наряду с водой добавляли растворитель для экстракции, такой как галогенированный углеводород. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили. Растворитель выпаривали с получением неочищенного 2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-(4-метоксифенил)пиридин-4-амина.

На стадии d), 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталь хлорировали с помощью 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона в полярном растворителе при температуре от приблизительно комнатной до приблизительно 100°С с получением 4-((3-хлор-6-(замещенный)-2-(диалкоксиметил)-5-трифторпиридин-4-ил)имино)циклогекса-2,5-диенона. Хотя требовался один эквивалент 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона на каждый эквивалент 4-(4-метоксифенил)амино-5-фтор-6-(замещенный)пиридин-2-диалкилацеталя, часто удобно использовать избыток 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона, обычно 2-4-кратный избыток. Хлорирование удобно выполнять в смеси полярного растворителя, такого как ацетонитрил, с водой.

В типичной реакции, неочищенный 2-(4-хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-(4-метоксифенил)пиридин-4-амин обрабатывали двумя эквивалентами 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона в смеси ацетонитрил/вода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Твердый продукт собирали фильтрованием, промывали дополнительной смесью ацетонитрил/вода и сушили, получая неочищенный 4-((3-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-5-фторпиридин-4-ил)имино)циклогекса-2,5-диенон.

На стадии е), 4-((3-хлор-6-(замещенный)-2-(диалкоксиметил)-5-фторпиридин-4-ил)имино)циклогекса-2,5-диенон обрабатывали минеральной кислотой в полярном растворителе при температуре приблизительно от комнатной до приблизительно 100°С с получением 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенного)пиколинальдегида. Подходящие минеральные кислоты включают серную и фосфорную кислоты с предпочтением для серной кислоты. Минеральные кислоты обычно применяли в виде водных растворов. Требовался приблизительно один эквивалент минеральной кислоты, но предпочитали 10-30% избыток. Удаление защиты/гидролиз обычно проводили в смеси полярного растворителя, такого как ацетонитрил, с водой.

В типичной реакции, 4-((3-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-5-фторпиридин-4-ил)имино)циклогекса-2,5-диенон обрабатывали 1 М (молярным) раствором серной кислоты в смеси ацетонитрил/вода. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником до завершения реакции. Смесь добавляли к метиленхлориду, и органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили. Растворитель выпаривали, получая неочищенный 4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколинальдегид.

На стадии f), 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенный)пиколинальдегид подвергали окислению хлоритом щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и акцептора хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворе для образования 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенной)пиколиновой кислоты. Хотя требовался один эквивалент хлорита натрия для окисления альдегида в карбоновую кислоту, часто удобно использовать 2-8 эквивалентов. Окисление происходит в смеси воды с органическими растворителями, такими как ацетонитрил или трет-бутиловый спирт в слабо кислых условиях (рН 3-5), достигаемых при добавлении 2-10 эквивалентов солей неорганической кислоты, а именно, динатрийгидрофосфата. Чтобы избежать нежелательных взаимодействий от образованной во время окисления хлорноватистой кислоты, добавляли 2-30 эквивалентов акцептора, такого как 2-метил-2-бутен, резорцин или сульфаминовая кислота.

В типичной реакции, 4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколинальдегид подвергали окислению с избытком хлорита натрия, с 20-30 эквивалентами 2-метил-2-бутена и приблизительно 5 эквивалентами динатрийгидрофосфата в смеси трет-бутиловый спирт/вода. Смесь нагревали при приблизительно 80°С до завершения реакции. После охлаждения смесь обрабатывали разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и сушили. Растворитель выпаривали, получая неочищенный 4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколиновую кислоту.

На стадии g), 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенную)пиколиновую кислоту подвергали этерификации. Сложные эфиры пиколиновых кислот получали сочетанием пиколиновой кислоты со спиртом с использованием любого числа подходящих активирующих агентов, таких как агенты, применяемые для связывания пептидов, а именно, дициклогексилкарбодиимид (DCC) или карбонилдиимидазол (CDI), или взаимодействием соответствующей кислоты с соответствующим арилалкиловым спиртом в присутствии кислотного катализатора. В альтернативном случае, сложные эфиры могут быть получены взаимодействием пиколиновой кислоты с алкил или арилалкилгалогенидом в присутствии основания. Данные процедуры хорошо известны химикам-органикам и описаны, например, в патентной заявке США 2012/0190551 А1.

В типичной реакции, 4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколиновую кислоту подвергали взаимодействию с небольшим избытком бензилбромида и приблизительно с 2 эквивалентами карбоната калия в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид или N,N-диметилформамид. Бензил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколинат выделяли распределением реакционной смеси между этилацетатом и водой, отделением и высушиванием органической фазы и выпариванием растворителя.

Продукты, полученные любым из данных способов, могут быть выделены обычными методами, такими как выпаривание или экстракция, и могут быть очищены стандартными процедурами, такими как перекристаллизация или хроматография.

Описанные варианты осуществления и последующие примеры даются для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема пунктов формулы изобретения. Другие модификации, применения или комбинации по отношению к композициям, описанным в данной работе, будут очевидными для лица из специалистов в данной области без отступления от сущности и объема заявленного предмета изобретения.

Примеры

Пример 1. 2,2,2-Трифтор-N-(4-метоксифенеил)ацетимидоилхлорид

Смесь трифенилфосфина (34,6 грамм (г), 132,0 миллимоль (ммоль)), 2,2,2-трифторуксусной кислоты (3,37 миллилитр (мл), 44 ммоль), триэтиламина (7,38 мл, 53,0 ммоль) и четыреххлористого углерода (21,33 мл, 220,0 ммоль) перемешивали магнитной мешалкой с одновременным охлаждением на ледяной бане. Через 10 минут (мин) медленно добавляли п-метоксианилин (6,53 г, 53,0 ммоль), растворенный в четыреххлористом углероде (21,33 мл, 220,0 ммоль) (реакция экзотермическая). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов (ч). После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь промывали гексаном (3×100 мл). Растворитель удаляли с использованием роторного испарителя, получая 9,8 г оранжевого масла. Дистилляция давала 2,2,2-трифтор-N-(4-метоксифенил)ацетимидоилхлорид (9,31 г, 39,2 ммоль, выход 89%) в виде светло-желтой жидкости: т.кип. 75-77°С/0,3 мм Hg; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31 (м, 2Н), 6,96 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,56 (с), 135,45 (с), 127,98 (кв), 124,35 (с), 117,05 (кв), 114,25 (с), 55,50 (с).

Пример 2. N-(5,5-Диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-4-метоксианилин

В перемешиваемый магнитной мешалкой раствор 2,2,2-трифтор-N-(4-метоксифенил)ацетимидоилхлорида (2,376 г, 10,00 ммоль) и 3,3-диэтоксипроп-1-ина (1,538 г, 12 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли измельченную смесь иодида меди(I) (0,571 г, 3,00 ммоль), фосфата калия (2,55 г, 12,0 ммоль) и иодида калия (1,660 г, 10,00 ммоль). После нагревания в атмосфере азота при 60°C в течение 16 ч, реакционную смесь добавляли в метиленхлорид (СН2Сl2; 100 мл) и в воду (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (NaCl) и сушили (сульфат магния; MgSO4), и растворитель удаляли, при этом остается 3,35 г желтой жидкости. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием 5% этилацетат (EtOAc)/гексан давала N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-4-метоксианилин (2,75 г, 8,18 ммоль, выход 82%) в виде желтой жидкости; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46 (м, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 5,41 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,63 (м, 4Н), 1,22 (м, 6Н), 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,00 (с), 139,55 (с), 134,98 (с), 134,59 (с), 124,65 (с), 113,98 (с), 94,64 (с), 91,21 (с), 74,83 (с), 61,55 (с), 55,50 (с), 15,00 (с), 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ - 70,91 (с); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для С16Н18F3NO3, 329,1239; найдено, 329,1225.

Пример 3. 2-(4-Хлорфенил)-6-(диэтоксиметил)-3-фтор-N-(4-метоксифенил)пиридин-4-амин

Перемешиваемый магнитной мешалкой раствор N-(5,5-диэтокси-1,1,1-трифторпент-3-ин-2-илиден)-4-метоксианилина (0,659 г, 2 ммоль), п-хлорбензиламина (0,850 г, 6,00 ммоль) и карбоната цезия (1,629 г, 5,00 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ; 10 мл) нагревали при 100°С в микроволновой печи в течение 8 ч. Реакционную смесь добавляли в простой эфир (100 мл) и воду (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили (MgSO4), и растворитель удаляли, при этом остается 1,42 г желтого твердого вещества. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием 10% EtOAc/гексан давала 2-(4-хлорфенил)-6-диэтоксиметил)-3-фтор-N-4-метоксифенил)пиридин-4-амин (0,689 г, 1,600 ммоль, выход 80%) в виде не совсем белого твердого вещества: т.пл. 110-111°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (дд, J=8,5, 1,4 Гц, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,13 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 6,19 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 5,31 (уш.с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,73 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 1,22 (т, J=7,1 Гц, 6Н), 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ - 150,95; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для С23Н24СlFN2O3, 430,1459; найдено, 430,1457.

Пример 4. 4-((3-Хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-5-фторпиридин-4-ил)имино)циклогекса-2,5-диенон

Смесь 2-(4-хлорфенил)-6-диэтоксиметил)-3-фтор-N-4-метоксифенил)пиридин-4-амина (0,862 г, 2 ммоль) и 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (0,788 г, 4,00 ммоль) в смеси 1:1 ацетонитрил/вода (20 мл) перемешивали при комнатной температуре. Спустя 2 часа, оранжевое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали смесью 1:1 ацетонитрил/вода (5 мл), сушили при комнатной температуре и кристаллизовали из простого эфира/гексана. 4-((3-Хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-5-фторпиридин-4-ил)имино)циклогекса-2,5-диенон (0,272 г, выход 30%) выделяли в виде оранжевых кристаллов: т.пл. 134-136°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (м, 2Н), 7,44 (м, 3Н), 6,76 (м, 2Н), 6,58 (дд, J=10,2, 2,1 Гц, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 3,90 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 6Н); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -134,18; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ вычислено для С22Н19Сl2FN2O3, 448,0757; найдено, 448,0761.

Пример 5. 4-Амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколинальдегид

Смесь 4-((3-хлор-6-(4-хлорфенил)-2-(диэтоксиметил)-5-фторпиридин-4-ил)имино)циклогекса-2,5-диенона (180 миллиграмм (мг), 0,401 ммоль) и 0,1 молярной (М) серной кислоты (Н2SO4; 0,5 мл) в 1:1 смеси ацетонитрил/вода (4 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, реакционную смесь добавляли в СН2Сl2 (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили (MgSO4), и растворитель удаляли, при этом остается 4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколинальдегид (82 мг, 0,273 ммоль, выход 68%) в виде не совсем белого твердого вещества: т.пл. 166-169°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,12 (с, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 4,99 (с, 2Н); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ - 137,68; ESIMS (m/z) 285,64 ([M+H]+).

Пример 6. 4-Амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколиновая кислота

4-Амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколинальдегид (105 мг, 0,37 ммоль) растворяли в трет-бутиловом спирте (2,2 мл). Воду (800 мкл), 2-метил-2-бутен (1,0 мл, 700 мг, 10 ммоль), динатрийгидрофосфат (Na2HPO4; 276 мг, 2 ммоль) и хлорит натрия (106 мг, 1,2 ммоль) добавляли в незакупоренный микроволновый сосуд. Реагенты смешивали, и реакционный сосуд запаивали и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и смесь разбавляли 1 нормальной (Н) хлористоводородной кислотой (HCl; 5 мл) и EtOAc (10 мл). После перемешивания в течение 5 мин, слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (4×5 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия; Na2SO4) сушили и выпаривали досуха, получая 95 мг маслянистого коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в минимальном количестве водного 1 Н гидроксида натрия (NaOH) и медленно нейтрализовали водной 4 Н HCl до появления белого/коричневого осадка. Осадок собирали и сушили, получая 4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколиновую кислоту (78 мг, выход 72%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,5 (уш.с, 1Н), 7,96-7,86 (м, 2Н), 7,59-7,75 (м, 2Н), 6,1 (уш.с, 2Н), 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ - 141,07; ESIMS (m/z) 299,4 ([M+H]-).

Пример 8. Бензил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколинат

4-Амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколиновую кислоту (23,1 мг, 0,080 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (800 мкл) в незакупоренном микроволновом сосуде. Карбонат калия (23,4 мг, 0,166 ммоль) добавляли вместе с бензилбромидом (10 мкл, 14,4 мг, 0,084 ммоль). Реакционный сосуд запаивали и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем распределяли между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (3 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×4 мл), промывали насыщенным раствором соли (2 мл), сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха, получая 26,1 мг белого твердого вещества. Сырой продукт очищали, используя флэш-колоночную хроматографию с применением 4 г ISCO колонки с диоксидом кремния при элюировании с градиентом 0-100% EtOAc/гексаны в пределах 16 мин. Неочищенный продукт загружали на колонку с минимальным количеством метиленхлорида. Бензил-4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиколинат (8,3 мг, выход 25%) получали в виде светлого восковидного масла: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93-7,91 (с, J=7,3 Гц, 2Н), 7,53-7,35 (м, 7Н), 5,46 (с, 2Н), 4,94-4,87 (уш.м, 2Н), 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО) δ - 144,88; ESIMS (m/z) 391,4 ([M+H]+).


Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Способ получения 4-амино-5-фтор-3-хлор-6-(замещенных)пиколинатов
Источник поступления информации: Роспатент

Всего документов: 307
Всего документов: 9

Похожие РИД в системе

Защитите авторские права с едрид