Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХРОМАН-2-АМИНОВ

Изобретение относится к способу получения хроман-2-аминов, содержащих во втором положении дигидропиранового цикла остаток вторичного амина. Интерес к разработке новых эффективных методов синтеза N,O-ацеталей гетероциклического ряда, в частности хроман-2-аминов, обусловлен широким спектром биологического действия подобного типа соединений. Среди хроман-2-аминов и их арено- и гетероконденсированных аналогов выявлены соединения, обладающие антитромботической [1, 2], противораковой активностью (например, 2-морфолино-8-фенилхроман-4-он (LY294002)) [3, 4], а также являющиеся нестероидными антагонистами глюкокортикоидного рецептора (например, 4-[9-(2-метил-1H-индол-3-ил)-7-нитро-1,2,3,4,9,9а-гексагидро-4aH-ксантен-4а-ил]морфолин (NC3327)) [5]. Кроме того, подобного типа соединения являются эффективными предшественниками 2-(3-аминопропил)фенолов, которые могут быть получены при гидрировании хроман-2-аминов [6]. Данный подход был использован при синтезе лекарственного препарата толтеродин и его аналогов, являющихся антагонистами мускариновых рецепторов и использующихся при лечении урологических заболеваний [7, 8].

Данным изобретением решена задача разработки нового высокоэффективного способа получения хроман-2-аминов, содержащих остаток вторичного амина гетероциклического ряда в α-положении к атому кислорода дигидропиранового цикла.

Формула изобретения - способ получения 3-аминозамещенных 2,3-дигидро-1H-бензо[ƒ]хроменов и 2-аминозамещенных хроманов конденсацией трифторацетилхроменов и вторичных циклических аминов в мольном соотношении 1:2 в метанольном растворе при комнатной температуре.

В литературе представлено ограниченное число способов получения хроман-2-аминов: взаимодействие хроман-2-олов со вторичными аминами [1, 2, 7-9], трехкомпонентная конденсация 2-нафтола, 3-гидрокси-2,2-диалкилпропаналя и вторичных аминов в присутствии n-толуолсульфокислоты [10], взаимодействие предшественников о-хинонметидов с замещенными енаминами в условиях реакции Дильса-Альдера [3, 5, 11-16], а также реакция енаминов с о-гидрокси-ω-нитростиролами [17] или 2-гидроксибензальдегидами [18]. Следует отметить, что указанные методы имеют ряд ограничений. Исходные соединения часто труднодоступны и их синтез в ряде случаев представляет самостоятельную синтетическую задачу. При этом полученные хроман-2-амины и их конденсированные аналоги, как правило, содержат различные заместители в 3-ем и/или 4-ом положениях дигидропиранового цикла, вследствие чего незамещенные по этим положениям хроман-2-амины остаются труднодоступными соединениями. Одним из очевидных подходов к их получению могло бы быть [4+2]-циклоприсоединение между N-виниламинами и предшественниками о-хинонметидов. Однако большинство N-виниламинов коммерчески не доступны, их синтез сопряжен с рядом трудностей [19, 20], либо они не известны. Кроме того, енамины подобного типа часто термически неустойчивы и подвергаются полимеризации [20].

Наиболее близким по конечному результату к заявляемому способу является трехкомпонентная конденсация фенолов, коричного альдегида и вторичных аминов, в том числе гетероциклического ряда [21]. В качестве примера можно привести взаимодействие n-крезола, коричного альдегида и пиперазина. Способ заключается в том, что смесь 1 экв. n-крезола и 0.6 экв. пиперазина нагревают в толуоле при кипении в течение 30 мин с насадкой Дина-Старка с азеотропной отгонкой воды. Далее прибавляют 1.5 экв. коричного альдегида и смесь продолжают кипятить с насадкой Дина-Старка еще в течение 4 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и выпавший осадок фильтруют [7].

Указанный способ обладает рядом существенных недостатков:

1. Данный способ позволяет получать только хроман-2-амины, содержащие в 4-ом положении арильный заместитель.

2. В реакцию вводились исключительно фенолы, содержащие электронодонорные заместители в бензольном ядре.

3. Необходимость азеотропной отгонки воды для смещения равновесия и использования огнеопасного толуола.

4. Продукты часто образуются в виде трудноразделимой смеси стереоизомеров.

Полученный нами технический результат - принципиально иной способ синтеза 3-аминозамещенных 2,3-дигидро-1H-бензо[ƒ]хроменов, не содержащих заместителей в 1-ом и 2-ом положениях, общей формулы I и 2-аминозамещенных хроманов общей формулы II:

где X: О (Ia), CH₂ (Iб), CHPh (Iв), CHCH₂Ph (Iг), СНОН (Iд), C(OH)Ph (Ie), (СН₂)₂ (Iж), NCH₃ (Iз), NPh (Iи), N-(2-CH₃C₆H₄) (Iк), N-(2-CH₃OC₆H₄) (Iл), N-(2-пиримидил) (Iм); R¹, R², X: Cl, Н, О (IIa), СН₃, СН₃, О (IIб), СН₃, СН₃, N-(4-FC₆H₄) (IIв).

Технический результат достигается тем, что при получении 3-аминозамещенных 2,3-дигидро-1H-бензо[ƒ]хроменов Ia-м и 2-аминозамещенных хроманов IIа-в в качестве исходных соединений используются 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он IIIа (для соединений Ia-м) и 1-(6-хлор-4H-хромен-3-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он IIIб или 1-(6,7-диметил-4H-хромен-3-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он IIIв (для соединений IIа и IIб, в, соответственно):

и циклические вторичные амины (морфолин, гомопиперидин, производные пиперидина и пиперазина) общей формулы IV:

где X: О (IVa), СН₂ (IVб), CHPh (IVb), CHCH₂Ph (IVг), СНОН (IVд), C(OH)Ph (IVe), (CH₂)₂ (IVж), NCH₃ (IVз), NPh (IVи), N-(2-CH₃C₆H₄) (IVк), N-(2-CH₃OC₆H₄) (IVл), N-(2-пиримидил) (IVм), N-(4-FC₆H₄) (IVн).

Отличительные признаки:

1. Использование трифторацетилхроменов, содержащих как донорные, так и акцепторные группы в ароматическом фрагменте.

2. Исходные трифторацетилхромены и вторичные циклические амины вводятся в реакцию в мольном соотношении 1:2 в соответствии со следующей стехиометрией реакции:

3. В качестве второго продукта реакции образуются N-трифторацетиламины Va-н.

4. Использование в качестве растворителя метанола, который при необходимости может быть заменен на менее токсичный этанол.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:

1. Метод позволяет получать хроман-2-амины, не содержащие заместителей в положениях 3 и 4 дигидропиранового цикла.

2. Более высокие выходы конечных продуктов (в среднем 73%).

3. Целевые продукты выпадают непосредственно из реакционной массы и, как правило, не требуют дополнительной очистки.

4. Синтез легко масштабируется.

5. Реакция проводится при комнатной температуре, нет необходимости в создании инертной атмосферы и использовании безводных растворителей, что существенно упрощает схему реактора, и не требует применения сложного и дорогостоящего оборудования.

Исходные трифторацетилхромены IIIа-в получены по методу, описанному в работе [22].

Примеры выполнения способа

ИК спектры записаны на спектрометре Shimadzu FTIR-8400S в таблетках KBr. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С (400 и 100 МГц соответственно), а также DEPT зарегистрированы на спектрометре JEOL JNM-ECX400 в CDCl₃. Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе Euro Vector ЕА-3000. Температуры плавления определены капиллярным методом на приборе SRS OptiMelt МРА 100.

Пример 1.

4-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)морфолин (Ia). К раствору 0.16 г (1.8 ммоль) морфолина IVa в 5 мл метанола прибавляют 0.25 г (0.9 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.19 г (79%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 151-152°С. ИК ν_макс.: 2957, 2911, 2889, 2849, 1618, 1595, 1512, 1468, 1435, 1406, 1391, 1377, 1296, 1265, 1240, 1207, 1186, 1159, 1115, 1066, 1037, 1022, 970, 920, 887, 841, 814, 802, 772, 754. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 2.14-2.25 (м, 2Н, СН₂), 2.80-2.84 (м, 2Н, СН₂), 3.05-3.13 (м, 3Н, СН₂), 3.19-3.25 (м, 1Н, СН₂), 3.73-3.82 (м, 4Н, СН₂), 4.65 (дд, 1H, J=8.9, 3.2 Гц, CHN), 7.06 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.34 (т, 1Н, J=8.0 Гц, Ar), 7.48 (т, 1H, J=8.0, Ar), 7.62 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.74-7.79 (м, 2Н, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 22.6 (СН₂), 25.0 (СН₂), 47.9 (2CH₂N), 67.3 (2CH₂O), 92.0 (CHN), 113.4 (С), 119.2 (СН), 122.0 (СН), 123.3 (СН), 126.4 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 132.9 (С), 152.7 (С-O). Вычислено для C₁₇H₁₉NO₂, %: С 75.81; Н 7.11; N 5.20. Найдено, %: С 75.90; Н 7.04; N 5.09.

Пример 2.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)пиперидин (Iб). К раствору 0.15 г (1.8 ммоль) пиперидина IVб в 5 мл метанола прибавляют 0.25 г (0.9 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.19 г (79%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 113-114°С. ИК ν_макс.: 2936, 2824, 1622, 1599, 1514, 1466, 1410, 1381, 1350, 1306, 1231, 1206, 1196, 1177, 1113, 1076, 1057, 1036, 1013, 970, 959, 910, 851, 804, 739. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1.52-1.72 (м, 6Н, СН₂), 2.14-2.29 (м, 2Н, СН₂), 2.74-2.80 (м, 2Н, СН₂), 3.02-3.12 (м, 3Н, СН₂), 3.21 (ддд, 1Н, J=16.5, 5.5, 2.0 Гц, СН₂), 4.69 (дд, 1H, J=10.1, 1.8 Гц, СН-О), 7.05 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.32 (т, 1H, J=7.8 Гц, Ar), 7.47 (т, 1Н, J=7.8 Гц, Ar), 7.61 (д, 1Н, 7=8.7 Гц, Ar), 7.73-7.79 (м, 2Н, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 23.1 (СН₂), 24.8 (СН₂), 25.5 (СН₂), 26.4 (2СН₂), 48.6 (2CH₂N), 93.1 (CHN), 113.5 (С), 119.3 (СН), 122.0 (СН), 123.1 (СН), 126.4 (СН), 127.8 (СН), 128.5 (СН), 128.8 (С), 133.0 (С), 153.2 (С-О). Вычислено для C₁₈H₂₁NO, %: С 80.86; Н 7.92; N 5.24. Найдено, %: С 80.78; Н 7.99; N 5.17.

Пример 3.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)-4-фенилпиперидин (Iв). К раствору 0.23 г (1.44 ммоль) 4-фенилпиперидина IVb в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.2 г (81%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 170-172°С. ИК ν_макс.: 2936, 2824, 1624, 1597, 1514, 1493, 1410, 1379, 1261, 1232, 1205, 1180, 1151, 1140, 1067, 1036, 1009, 968, 959, 849, 808, 756, 741, 698. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1.73-1.99 (м, 4Н), 2.18-2.33 (м, 2Н), 2.64 (тт, 1Н, J=12.1, 3.7 Гц, Ar), 2.77 (тд, 1H, J=12.1. 1.8 Гц), 3.07-3.18 (м, 3Н), 3.23-3.32 (м, 2Н), 4.78 (дд, 1Н, J=9.8, 1.6 Гц, CHN), 7.08 (д, 1Н, J=8.7 Гц, Ar), 7.20-7.35 (м, 6Н, Ar), 7.46-7.50 (м, 1Н, Ar), 7.63 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.76 (д, 1Н, J=8.0 Гц, Ar), 7.79 (д, 1H, J=8.5 Гц, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 23.1 (СН₂), 25.6 (СН₂), 33.8 (СН₂), 33.9 (СН₂), 43.0 (CHPh), 45.2 (СН₂), 51.6 (СН₂), 92.7 (CHN), 113.5 (С), 119.3 (СН), 122.0 (СН), 123.2 (СН), 126.3 (СН), 126.4 (СН), 127.0 (2СН), 127.9 (СН), 128.49 (СН), 128.54 (2СН), 128.9 (С), 133.0 (С), 146.5 (С), 153.1 (С). Вычислено для C₂₄H₂₅NO, %: С 83.93; Н 7.34; N 4.08. Найдено, %: С 84.05; Н7.30; N 3.94.

Пример 4.

4-Бензил-1-(2,3-дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)пиперидин (Iг). К раствору 0.25 г (1.44 ммоль) 4-бензилпиперидина IVг в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.2 г (80%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 135-137°С. ИК ν_макс.: 1624, 1595, 1514, 1495, 1466, 1447, 1410, 1387, 1261, 1232, 1209, 1174, 1153, 1138, 1070, 1039, 1028, 1022, 970, 943, 845, 808, 791, 762, 746, 700. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1.25-1.41 (м, 2Н, СН₂), 1.60-1.78 (м, 3Н, СН₂), 2.13-2.28 (м, 2Н, СН₂), 2.53-2.62 (м, 3Н, СН₂), 2.90-3.00 (м, 2Н, СН₂), 3.03-3.25 (м, 3Н, СН₂), 4.71 (дд, 1Н, J=10.1, 2.0 Гц, CHN), 7.02 (д, 1Н, J=9.0 Гц, Ar), 7.16-7.22 (м, 3Н, Ar), 7.27-7.34 (м, 3Н, Ar), 7.46 (ддд, 1Н, J=8.2, 6.8, 1.4 Гц, Ar), 7.60 (д, 1Н, J=9.0 Гц, Ar), 7.74 (д, 1Н, J=8.0 Гц, Ar), 7.76 (д, 1H, J=8.5 Гц, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 23.0 (СН₂), 25.5 (СН₂), 32.5 (СН₂), 32.7 (СН₂), 38.2 (СН₃), 43.4 (СН₂), 44.9 (СН₂), 50.9 (СН₂), 92.7 (СН), 113.4 (С), 119.3 (СН), 122.0 (СН), 123.1 (СН), 125.9 (СН), 126.4 (СН), 127.8 (СН), 128.3 (2СН), 128.5 (СН), 128.8 (С), 129.3 (2СН), 133.0 (С), 140.8 (С), 153.1 (С). Вычислено для C₂₅H₂₇NO, %: С 83.99; Н 7.61; N 3.92. Найдено, %: С 84.11; Н 7.55; N 3.99.

Пример 5.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)пиперидин-4-ол (Iд). К раствору 0.18 г (1.8 ммоль) пиперидин-4-ола IVд в 5 мл метанола прибавляют 0.25 г (0.9 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.15 г (59%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 180-181°С. ИК ν_макс.: 3450-3300, 2943. 2830, 1624, 1599, 1514, 1466, 1406, 1368, 1231, 1219, 1206, 1180, 1136, 1096, 1063, 1036, 1020, 988, 968, 932, 849, 804, 724. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1.55-1.68 (м, 2Н, СН₂), 1.79 (уш. с, 1Н, ОН), 1.94-2.02 (м, 2Н, СН₂), 2.14-2.26 (м, 2Н, СН₂), 2.63-2.70 (м, 1H, СН₂), 2.98-3.01 (м, 2Н, СН₂), 3.04-3.13 (м, 1H, СН₂), 3.17-3.26 (м, 2Н, СН₂), 3.75-3.82 (м, 1H, СН₂), 4.72 (дд, 1H, J=9.6, 2.5 Гц, CHN), 7.03 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.32 (ддд, 1Н, J=8.0, 6.9, 0.9 Гц, Ar), 7.47 (ддд, 1Н, J=8.2, 6.9, 1.2 Гц, Ar), 7.60 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.73-7.78 (м, 2Н, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 23.0 (СН₂), 25.7 (СН₂), 34.8 (СН₂), 35.1 (СН₂), 43.4 (СН₂), 47.2 (СН₂), 68.5 (СН-ОН), 92.3 (CHN), 113.4 (С), 119.2 (СН), 122.0 (СН), 123.2 (СН), 126.4 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 133.0 (С), 153.0 (С). Вычислено для C₁₈H₂₁NO₂, %: С 76.30; Н 7.47; N 4.94. Найдено, %: С 76.22; Н 7.40; N 5.09.

Пример 6.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)-4-фенилпиперидин-4-ол (Iе). К раствору 0.2 г (1.44 ммоль) 4-фенилпиперидин-4-ола IVe в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°C до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.18 г (70%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 176-177°С. ИК ν_макс.: 3300-3100, 2959, 2934, 2885, 1622, 1595, 1514, 1500, 1491, 1464, 1448, 1435, 1402, 1387, 1306, 1261, 1267, 1205, 1176, 1151, 1126, 1065, 1043, 1012, 978, 966, 943, 862, 814, 760, 745, 696. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1.77 (уш. с, 1H, ОН), 1.84 (д, 2Н, J=13.1 Гц, СН₂), 2.15-2.34 (м, 4Н, СН₂), 2.91-2.96 (м, 1H, СН₂), 3.06-3.16 (м, 3Н, СН₂), 3.22-3.28 (м, 1Н, СН₂), 3.46 (тд, 1Н, J=12.4, 2.5 Гц, СН₂), 4.77 (дд, 1H, J=10.1, 2.1 Гц, CHN), 7.10 (д, 1Н, J=8.7 Гц, Ar), 7.27-7.41 (м, 4Н, Ar), 7.48 (ддд, 1H, 7=8.2, 6.9, 1.4 Гц, Ar), 7.54-7.58 (м, 2Н, Ar), 7.63 (д, 1Н, J=9.0 Гц, Ar), 7.76 (д, 1Н, J=7.8 Гц, Ar), 7.79 (д, 1Н, J=8.5 Гц, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 22.9 (СН₂), 25.4 (СН₂), 38.8 (СН₂), 38.9 (СН₂), 41.3 (СН₂), 46.5 (СН₂), 71.8 (С-ОН), 92.5 (CHN), 113.4 (С), 119.4 (СН), 122.0 (СН), 123.2 (СН), 124.7 (2CH_Ph), 126.4 (СН), 127.1 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (2CH_Ph, СН), 128.9 (С), 133.0 (С), 148.5 (С), 153.0 (С). Вычислено для C₂₄H₂₅NO₂, %: С 80.19; Н 7.01; N 3.90. Найдено, %: С 80.27; Н6.94; N 3.72.

Пример 7.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)азепан (Iж). К раствору 0.14 г (1.44 ммоль) гомопиперидина IVж в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.14 г (69%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 78-79°С. ИК ν_макс.: 2926, 2847, 1622, 1597, 1514, 1468, 1449, 1431, 1416, 1383, 1229, 1207, 1186, 1163, 1140, 968, 947, 818, 745. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1.63-1.75 (м, 8Н, СН₂), 2.17-2.23 (м, 2Н, СН₂), 2.90-2.97 (м, 2Н, СН₂), 3.04-3.23 (м, 4Н, СН₂), 4.80-4.83 (м, 1Н, CHN), 7.05 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.32 (ддд, 1H, J=8.0, 6.8, 1.1 Гц, Ar), 7.47 (ддд, 1Н, J=8.2, 6.8, 1.4 Гц, Ar), 7.60 (д, 1Н, J=9.0 Гц, Ar), 7.74 (д, 1Н,.7=8.5 Гц, Ar), 7.77 (д, 1H, J=8.5 Гц, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 23.4 (СН₂), 26.7 (СН₂), 27.5 (2СН₂), 29.9 (2СН₂), 50.2 (2CH₂N), 94.4 (CHN), 113.2 (С), 119.6 (СН), 122.0 (СН), 123.0 (СН), 126.3 (СН), 127.7 (СН), 128.4 (СН), 128.8 (С), 133.1 (С), 153.7 (С). Вычислено для C₁₉H₂₃NO, %: С 81.10; Н 8.24; N 4.98. Найдено, %: С 81.19; Н 8.17; N 5.11.

Пример 8.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)-4-метилпиперазин (Iз). К раствору 0.14 г (1.44 ммоль) 1-метилпиперазина IVз в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.12 г (59%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 138-140°С. ИК ν_макс.: 1620, 1595, 1514, 1470, 1445, 1433, 1410, 1391, 1373, 1360, 1290, 1260, 1236, 1211, 1200, 1182, 1169, 1144, 1134, 1080, 1063, 1032, 1013, 970, 932, 847, 826, 810, 745. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 2.14-2.21 (м, 2Н, СН₂), 2.36 (с, 3Н, СН₃), 2.54 (уш. с, 4Н, СН₂), 2.85-2.90 (м, 2Н, СН₂), 3.02-3.23 (м, 4Н, СН₂), 4.69 (дд, 1H, J=8.9, 3.4 Гц, CHN), 7.02 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.32 (ддд, 1H, J=8.0, 6.9, 1.1 Гц, Ar), 7.46 (ддд, 1H, J=8.2, 6.9, 1.4 Гц, Ar), 7.59 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.73-7.77 (м, 2Н, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 22.7 (СН₂), 25.2 (СН₂), 46.2 (СН₃), 47.3 (уш. с, 2CH₂N), 55.4 (2CH₂N), 91.8 (CHN), 113.3 (С), 119.3 (СН), 122.0 (СН), 123.2 (СН), 126.4 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 132.9 (С), 152.8 (С). Вычислено для C₁₈H₂₂N₂O, %: С 76.56; Н 7.85; N 9.92. Найдено, %: С 76.55; Н 7.78; N 9.81.

Пример 9.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)-4-фенилпиперазин (Iи). К раствору 0.23 г (1.44 ммоль) 1-фенилпиперазина IVи в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.18 г (75%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 212-213°С. ИК ν_макс.: 2882, 2833, 1620, 1593, 1503, 1466, 1449, 1408, 1387, 1323, 1313, 1279, 1263, 1230, 1209, 1190, 1146, 1072, 1038, 1020, 959, 922, 845, 812, 748, 685. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 2.21-2.31 (м, 2Н, СН₂), 2.96-3.03 (м, 2Н, СН₂), 3.07-3.17 (м, 1Н, СН₂), 3.22-3.32 (м, 7Н, СН₂), 4.77 (дд, 1H, J=9.2, 3.0 Гц, CHN), 6.89 (т, 1H, J=7.4 Гц, Ar), 6.98 (д, 2Н, J=8.0 Гц, Ar), 7.05 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.27-7.36 (м, 3Н, Ar), 7.46-7.51 (м, 1H, Ar), 7.63 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.76 (д, 1H, J=8.0 Гц, Ar), 7.79 (д, 1Н, J=8.5 Гц, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 22.7 (СН₂), 25.3 (СН₂), 47.5 (2CH₂N), 49.7 (2CH₂N), 91.9 (CHN), 113.4 (С), 116.4 (2СН), 119.2 (СН), 119.9 (СН), 122.0 (СН), 123.2 (СН), 126.4 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 129.2 (2СН), 133.0 (С), 151.6 (С), 152.8 (С). Вычислено для C₂₃H₂₄N₂O, %: С 80.20; Н 7.02; N 8.13. Найдено, %: С 80.08; Н 6.89; N 8.05.

Пример 10.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)-4-(о-толил)пиперазин (Iк). К раствору 0.25 г (1.44 ммоль) 1-(о-толил)пиперазина IVк в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.2 г (80%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 175-176°С. ИК ν_макс.:1620, 1595, 1574, 1512, 1463, 1464, 1445, 1408, 1393, 1375, 1306, 1263, 1227, 1206, 1184, 1159, 1140, 1020, 976, 949, 932, 845, 816, 806, 764, 745, 721. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 2.20-2.33 (м, 2Н, СН₂), 2.37 (с, 3Н, СН₃), 2.97-3.30 (м, 10Н, СН₂), 4.78 (дд, 1H, J=8.9, 3.0 Гц, CHN), 7.00 (тд, 1H, J=7.5, 1.2 Гц, Ar), 7.06 (д, 1H, J=7.8 Гц, Ar), 7.10 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.17-7.21 (м, 2Н, Ar), 7.34 (ддд, 1H, J=8.0, 6.9, 0.9 Гц, Ar), 7.48 (ддд, 1H, J=8.2, 6.8, 1.4 Гц, Ar), 7.63 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.76 (д, 1Н, J=7.8 Гц, Ar), 7.79 (д, 1H, J=8.5 Гц, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 18.0 (СН₃), 22.9 (СН₂), 25.4 (СН₂), 47.9 (уш. с, 2CH₂N), 52.1 (2CH₂N), 92.1 (CHN), 113.4 (С), 119.1 (СН), 119.3 (СН), 122.0 (СН), 123.22 (СН), 123.24 (СН), 126.4 (СН), 126.7 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 131.2 (СН), 132.8 (С), 133.0 (С), 151.7 (С), 152.9 (С). Вычислено для C₂₄H₂₆N₂O, %: С 80.41; Н 7.31; N 7.81. Найдено, %: С 80.30; Н 7.25; N 7.95.

Пример 11.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин (Iл). К раствору 0.28 г (1.44 ммоль) 1-(о-метокси)пиперазина IVл в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.21 г (78%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 172-173°С. ИК ν_макс.: 1620, 1595, 1503, 1466, 1445, 1412, 1391, 1379, 1335, 1317, 1306, 1250, 1207, 1190, 1140, 1119, 1070, 1059, 1020, 974, 953, 924, 845, 822, 806, 752, 739. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 2.22-2.32 (м, 2Н, СН₂), 3.00-3.36 (м, 10H, СН₂), 3.90 (с, 3Н, CH₃O), 4.77 (дд, 1H, J=8.4, 3.7 Гц, CHN), 6.89 (д, 1H, J=8.0 Гц, Ar), 6.93-7.08 (м, 4Н, Ar), 7.32-7.36 (м, 1H, Ar), 7.48 (ддд, 1H, J=8.0, 6.6, 1.2 Гц, Ar), 7.62 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.76 (д, 1Н, J=8.2 Гц, Ar), 7.79 (д, 1H, J=8.7 Гц, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl3) δ: 22.7 (СН₂), 25.2 (СН₂), 47.7 (2CH₂N), 51.0 (2CH₂N), 55.5 (СН₃0), 92.0 (CHN), 111.3 (СН), 113.3 (С), 118.4 (СН), 119.3 (СН), 121.1 (СН), 122.0 (СН), 123.1 (СН), 123.2 (СН), 126.4 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 133.0 (С), 141.5 (С), 152.4 (С), 152.9 (С). Вычислено для C₂₄H₂₆N₂O₂, %: С 76.98; Н 7.00; N 7.48. Найдено, %: С 77.12; Н 6.94; N 7.39.

Пример 12.

2-[4-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин (Iм). К раствору 0.24 г (1.44 ммоль) 2-(пиперазин-1-ил)пиримидина IVм в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIa. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.21 г (85%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 142-143°С. ИК ν_макс.: 1622, 1585, 1545, 1514, 1466, 1449, 1408, 1389, 1362, 1310, 1260, 1231, 1207, 1192, 1179, 1153, 1138, 1020, 980, 970, 955, 939, 837, 814, 783, 768, 743. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 2.19-2.31 (м, 2Н, CH₂), 2.85-2.92 (м, 2Н, СН₂), 3.06-3.17 (м, 3Н, СН₂), 3.20-3.27 (м, 2Н, СН₂), 3.86-3.96 (м, 4Н, СН₂), 4.76 (дд, 1H, J=9.2, 3.0 Гц, CHN), 6.49 (т, 1Н, J=4.8 Гц, Н_{пиримидин}-5), 7.01 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.33 (т, 1Н, J=8.0 Гц, Ar), 7.47 (ддд, 1Н, J=8.3, 7.1, 1.4 Гц, Ar), 7.60 (д, 1H, J=8.7 Гц, Ar), 7.74 (д, 1H, J=8.0 Гц, Ar), 7.78 (д, 1Н, J=8.4 Гц, Ar), 8.32 (д, 2Н, J=4.8 Гц, Н_{пиримидин}-4,6). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 22.8 (СН₂), 25.3 (СН₂), 44.0 (2СН_{2 пиперазин}), 47.5 (2СН_{2 пиперазин}), 92.1 (CHN), 109.9 (СН), 113.4 (С), 119.2 (СН), 122.0 (СН), 123.2 (СН), 126.4 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 132.9 (С), 152.7 (С), 157.8 (2СН_{пиримидин}-4,6), 161.8 (С_{пиримидин}-2). Вычислено для C₂₁H₂₂N₄O, %: С 72.81; Н 6.40; N 16.17. Найдено, %: С 72.71; Н 6.50; N 16.11.

Пример 13.

4-(6-Хлорхроман-2-ил)морфолин (IIа). К раствору 0.13 г (1.52 ммоль) морфолина IVa в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.76 ммоль) 1-(6-хлор-4H-хромен-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIб. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIб и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.13 г (69%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 100-101°С. ИК ν_макс.: 2940, 2864, 2843, 1574, 1479, 1449, 1408, 1263, 1238, 1213, 1190, 1177, 1115, 1082, 1072, 1015, 968, 920, 914, 872, 831, 820, 797, 770, 642. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1.93-2.09 (м, 2Н, СН₂), 2.70-2.79 (м, 3Н, СН₂), 2.84-2.92 (м, 1H, СН₂), 2.95-3.01 (м, 2Н, СН₂), 3.68-3.77 (м, 4Н, СН₂), 4.57 (дд, 1H, J=9.8, 2.3 Гц, CHN), 6.71 (д, 1H, J=8.5 Гц, Н-8), 6.99 (д, 1Н, J=2.5 Гц, Н-5), 7.01 (дд, 1Н, J=8.5, 2.5 Гц, Н-7). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 24.8 (CH₂), 25.6 (CH₂), 47.8 (2CH₂N), 67.2 (2CH₂O), 92.3 (CHN), 118.1 (CH), 123.4 (C), 124.7 (C), 127.3 (CH), 128.7 (CH), 153.8 (С). Вычислено для C₁₃H₁₆ClNO₂, %: С 61.54; H 6.36; N 5.52. Найдено, %: С 61.62; Н 6.41; N 5.41.

Пример 14.

4-(6,7-Диметилхроман-2-ил)морфолин (IIб). К раствору 0.135 г (1.56 ммоль) морфолина IVa в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.78 ммоль) 1-(6,7-диметил-4H-хромен-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIв. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIв и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.14 г (73%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 94-95°С. ИК ν_макс.: 2967, 2930, 2866, 2828, 1622, 1572, 1503, 1454, 1402, 1294, 1273, 1260, 1218, 1200, 1165, 1111, 1092, 1069, 1043, 1020, 1006, 957, 918, 908, 885, 853, 785. ¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1.92-2.09 (м, 2Н, СН₂), 2.15 (с, 3Н, СН₃), 2.18 (с, 3Н, СН₃), 2.70-2.77 (м, 3Н, СН₂), 2.81-2.90 (м, 1H, СН₂), 2.96-3.02 (м, 2Н, СН₂), 3.69-3.78 (м, 4Н, СН₂), 4.54 (дд, 1H, J=10.1, 2.0 Гц, CHN), 6.62 (с, 1H, Ar), 6.79 (с, 1H, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 18.8 (СН₃), 19.5 (СН₃), 25.3 (СН₂), 25.4 (СН₂), 47.8 (2CH₂N). 67.3 (2CH₂O), 92.0 (CHN), 117.6 (СН), 118.9 (С), 128.1 (С), 130.0 (СН), 135.7 (С), 153.0 (С-О). Вычислено для C₁₅H₂₁NO₂, %: С 72.84; Н 8.56; N 5.66. Найдено, %: С 72.75; Н 8.52; N 5.77.

Пример 15.

1-(6,7-Диметилхроман-2-ил)-4-(4-фторфенил)пиперазин (IIв). К раствору 0.28 г (1.56 ммоль) 1-(4-фторфенил)пиперазина IVн в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.78 ммоль) 1-(6,7-диметил-4H-хромен-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIв. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIв и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.15 г (59%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 147-148°С. ИК ν_макс.: 2853, 1622, 1574, 1518, 1501, 1449, 1406, 1387, 1310, 1294, 1263, 1246, 1233, 1202, 1165, 1142, 1078, 1045, 1007, 951, 920, 868, 860, 818, 787, 750, 716, 702. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1.97-2.13 (м, 2Н, СН₂), 2.17 (с, 3Н, СН₃), 2.19 (с, 3Н, СН₃), 2.73-2.79 (м, 1Н, СН₂), 2.85-2.97 (м, 3Н, СН₂), 3.12-3.20 (м, 6Н, СН₂), 4.65 (д, 1H, J=9.2 Гц, CHN), 6.63 (с, 1H, Ar), 6.82 (с, 1Н, Ar), 6.88-6.92 (м, 2Н, Ar), 6.95-7.00 (м, 2Н, Ar). ¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 18.9 (СН₃), 19.6 (СН₃), 25.5 (СН₂), 25.7 (СН₂), 47.4 (2CH₂N), 50.6 (2CH₂N), 91.9 (CHN), 115.6 (д, ²J=21.9 Гц, 2CH_o-F), 117.7 (СН), 118.0 (д, ³J=7.6 Гц, 2CH_м-F), 118.9 (С), 128.1 (С), 130.0 (СН), 135.8 (С), 148.3 (С), 153.1 (С), 157.3 (д, ¹J=237.4 Гц, C-F). Вычислено для C₂₁H₂₅FN₂O, %: С 74.09; Н 7.40; N 8.23. Найдено, %: С 73.92; Н 7.33; N 8.32.

Литература:

[1] Bruno О., Brullo С., Ranise A., Schenone S., Bondavalli F., Barocelli E., Ballabeni V., Chiavarini M., Tognolini M., Impicciatore M. Synthesis and pharmacological evaluation of 2,5-cycloamino-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidines endowed with in vitro antiplatelet activity // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, V. 11, pp. 1397-1400.

[2] Bruno O., Schenone S., Ranise A., Bondavalli F., Barocelli E., Ballabeni V., Chiavarini M., Bertoni S., Tognolini M., Impicciatore M. New polycyclic pyrimidine derivatives with antiplatelet in vitro activity: synthesis and pharmacological screening // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, V. 9, pp. 629-636.

[3] Jurd L. New anti-tumor agents. 2. Benzopyranylamine compounds // J. Heterocyclic Chem., 1996, V. 33, pp. 1919-1925.

[4] Jiang N., Wang X., Yang Y., Dai W. Advances in mitotic inhibitors for cancer treatment // Mini. Rev. Med. Chem., 2006, V. 6, pp. 885-895.

[5] Li Q.-Y., Zhang M., Hallis Т.M., DeRosier T.A., Yue J.-M., Ye Y., Mais D.E., Wang M.-W. Characterization of a novel non-steroidal glucocorticoid receptor antagonist // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2010, V. 391, pp. 1531-1536.

[6] Page P.С.В., Heaney H., Rassias G.A., Reignier S., Sampler E.P., Talib S. The reductive cleavage of cyclic aminol ethers to N,N-dialkylamino-derivatives: modifications to the Eschweiler-Clarke procedure // Synlett, 2000, pp. 104-106.

[7] Ahman J.В., Dillon B.R., Pettman A.J. Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives // Patent WO 2007/138440 A1 (2007).

[8] Ciambecchini U., Turchetta S., de Ferra L., Zenoni M. Process for the preparation of 2-hydroxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-y1-methanol and (R)-feso-deacyl // Patent WO 2011/154854 A1 (2011)

[9] Liu Y.-K., Li Z.-L., Li J.-Y., Feng H.-X., Tong Z.-P. Open-close: an alternative strategy to α-functionalization of lactone via enamine catalysis in one pot under mild conditions // Org. Lett., 2015, V. 17, pp. 2022-2025.

[10] Huang P., Cameron Т., Jha A. Novel synthesis of 2,2-dialkyl-3-dialkylamino-2,3-dihydro-1H-naphtho[2,1-b]pyrans // Tetrahedron Lett., 2009, V. 50, pp. 51-54.

[11] Jurd L. New anti-tumor agents. 3. Phenolic benzopyran lactone and amine derivatives // J. Heterocyclic Chem., 1997, V. 34, pp. 601-604.

[12] Jurd L. Bioactive heterocyclic analogs of the antitumor drug, podophyllotoxin // J. Heterocyclic Chem., 1988, V. 25, pp. 89-96.

[13] Benameur L., Bouaziz Z., Nebois P., Bartoll M.-H., Boitard M., Fillion H. Synthesis of furonaphth[1,3]oxazine and furo[1,3]oxazinoquinoline derivatives as precursors for an o-quinonemethide structure and potential antitumor agents // Chem. Pharm. Bull., 1996, V. 44, pp. 605-608.

[14] von Strandtmann M., Cohen M.P., Shavel J. Jr. Carbon-carbon alkylation of enamines with mannich bases. II. A new synthesis of pyran containing fused ring systems // Tetrahedron Lett., 1965, V. 6, pp. 3103-3106.

[15] von Strandtmann M., Cohen M. P., Shavel J. Jr. Reaction of phenolic mannich bases with enamines. General synthesis of pyran-containing fused ring systems // J. Heterocyclic Chem., 1970, V. 7, pp. 1311-1319.

[16] Mahajan J.R., Araujo H.C. Synthesis of medium and macrocyclic benzo- and naphthoketolactones. Oxidation of 2,3-polymethylenebenzo- and naphthopyrans // Synthesis, 1976, pp. 111-112.

[17] Klutchko S., Sonntag A.C, von Strandtmann M., Shavel J. Jr. The reaction of enamines with o-hydroxy-ω-nitrostyrenes. Preparation of benzodihydropyrans and hexahydroxanthenes and their rearrangement to pyrroline 1-oxides and hexahydroindole 1-oxides // J. Org. Chem., 1973, V. 38, pp. 3049-3051.

[18] Paquette L.A. The self-trapping of enamine-aldehyde condensation products: a new xanthone synthesis // Tetrahedron Lett., 1965, V. 6, pp. 1291-1294.

[19] Katritzky A.R., Long Q.-H., Lue P., Jozwiak A. Benzotriazole-assisted synthesis of enamines // Tetrahedron, 1990, V. 46, pp. 8153-8160.

[20] Blumenkopf N., Hecht O.F. Process of making N-vinyl morpholine // Patent US 3179661 (1965).

[21] Jurd L. Synthesis of 4-phenyl-2H-1-benzopyrans // J. Heterocyclic Chem., 1991, V. 28, pp. 983-986.

[22] Лукашенко А.В., Осянин В.А., Осипов Д.В., Климочкин Ю.Н. Комплементарное сочетание о-хинонметидов и 3-(N,N-диэтиламино)акролеина - синтез 1H-бензо[ƒ]хромен-2-карбальдегидов // Химия гетероцикл. соед., 2016, Т. 52, С. 711-715 [Chem. Heterocycl. Compd., 2016, V. 52, pp. 711-715.].