Способ получения метил 3-[3-((циклогексилкарбонил){ [4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил} амино)фенил]акрилата (фексарамина) жидкофазным методом

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу синтеза индивидуального вещества Метил 3-[3-((Циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил)амино)фенил]акрилат - Фексарамина

Метил 3-[3-((Циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилат (далее - фексарамин) CAS [574013-66-4] является агонистом фарнезоидного Х-рецептора (FXR), играющего ключевую роль в процессе выделения желчной кислоты, переваривания пищи, накопления/сжигания жиров и изменения уровня сахара в крови. На стадии испытаний на грызунах Институтом Биологических Исследований Солка было установлено, что Фексарамин в 100 раз более эффективен, чем природные соединения - антогонисты FXR и отличается от большинства имеющихся препаратов для борьбы с ожирением, диабетом и болезнями печени тем, что не имеет побочных эффектов и не воздействует негативно на другие органы.

Таким образом, фексарамин может стать высокоэффективным лекарственным средством, решающим проблему ожирения и лечения диабета.

Известны пять способов синтеза Фексарамина и его аналогов в миллиграммовых количествах, однако ни один из этих способов не позволяет нарабатывать этот продукт в количествах, достаточных для производства лекарственного препарата.

Ниже приведены известные источники, в которых описаны различные способы получения фексарамина (метил 3-[3-[(циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилат).

Ссылки на патенты,

1) US 7671085 B2, 02.03.2010; WО 2004046068 A3, 03.06.2004;

Non-steroidal farnesoid X receptor modulators and methods for the use thereof

2) WО 2004045511 A2, 03.06.2004 или US 7671085, 02/03/2010;

Non-steroidal farnesoid x receptor modulators

3) WО 2004046162 A2, 03.06.2004

Non-steroidal fxr agonists

4) WО 2004046323, 03.06.2004; US 7647217 B2, 12.01.2010;

Structure of the farnesoid x receptor ligand binding domain and methods of use therefor

5) WО 2015138969 A1, 17.09.2015;

Analogs of fexaramine and methods of making and using

6) US 20060128764, 15.06.2006 или US 767710, 02.03.2010;

Non-steroidal farnesoid x receptor modulators and methods for the use thereof

7) WO 2004046162 A2, 03.06.2004;

Non-steroidal fxr agonists [Нестероидные агонисты фарнезоидного Х-рецептора (FXR)].

Первый синтез фексарамина был осуществлен по схеме 1 из природного N-[(8-Метокси-2,2-диметил-4а,8а-дигидро-2Н-хромен-7-ил1)метил]-N-фенилциклопропанкарбоксамида (2) (см. Схему 1 на следующей странице).

Схема 1

Эта схема не позволяет масштабировать процесс синтеза из-за дефицита природного сырья, которое доступно только в граммовых количествах (US 7647217, US 7671085 и другие указанные источники 1, 2, 3, 6).

Позже был предложен твердофазный синтез фексарамина по схеме 2 (например, US 7647217) (см. Схему 2 на следующей странице).

Схема 2

Сборку молекулы Фексарамина проводили на смоле Меррифилда с привитой хлорметильной группой, по которой последовательно присоединяли метил-3-(3-N-tert-Вос-аминофенил)акрилат, затем после снятия защиты 4-бромбезальдегид после восстановления основания Шиффа ацилировали по азоту циклопропанкарбонил хлоридом и далее по реакции Сузуки завершали синтез формированием бифенильного фрагмента. Снятие целевого продукта со смолы осуществляли метилатом натрия, получая требуемый метилакрилат.

К недостаткам данного метода относятся высокая себестоимость получаемого продукта за счет больших расходных коэффициентов компонентов и растворителей, характерных для твердофазного синтеза, низкая емкость и высокая стоимость смолы, ограничивающая масштабируемость производства.

Описан также жидкофазный синтез Фексарамина и дейтерированного Фексарамина из метил 3-(3-аминофенил)акрилата по схемам 3 и 4 в миллиграммовых количествах с реакцией кросс-сочетания (реакция Сузуки) на последней стадии.

Схемы 3-5 (WO 2015138969)

(см. Схемы 3 и 4 на следующих страницах)

Схема 3

Схема 4

Недостатком вышеописанных схем 3 и 4 является невозможность масштабирования реакции кросс-сочетания на последней стадии процесса даже до граммовых количеств целевого продукта. Кроме того, образование большого количества побочных продуктов и использование на последней стадии избытка палладиевого катализатора (10 мол. % и более) приводит к необходимости очистки полученного Фексарамина методами колоночной хроматографии, что понижает выход продукта и приводит к его удорожанию.

По схеме 5 Фексарамин был синтезирован методом последовательных стадий из 4-(диметиламино)бифенил-4-карбальдегида (17) с присоединением метилакрилата (11) в присутствии палладиевого катализатора на последней стадии. Эта схема была отработана для миллиграммовых количеств целевого продукта (см. Схему 5 на следующей странице)

Схема 5

Недостатком данного способа является низкий выход Фексарамина вследствие образования большого количества побочных продуктов на последней стадии, очистка от которых возможна только методом колоночной хроматографии.

Целью настоящего изобретения является разработка нового метода синтеза, позволяющего масштабировать процесс производства Метил 3-[3-((Циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилата (Фексарамин).

Технической задачей данного изобретения является

- упрощение процесса получения Фексарамина, обеспечивающего возможность масштабирования процесса,

- обеспечение возможности очистки целевого продукта от органических примесей и тяжелых металлов до уровня лекарственной субстанции,

- снижение себестоимости целевого продукта.

Заявляемый процесс получения Метил 3-[3-((Циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилата (1) осуществляется жидкофазным методом, путем взаимодействия метил 3-(3-аминофенил)акрилата (16) с 4'-(диметиламино)-бифенил-4-карбальдегидом (17) с последующим ацилированием полученного Метил 3-[3-({[4'-(Диметиламинобифенил]-4-ил]метил}амино)фенил)акрилата (23) циклогексанкарбонилхлоридом (6) (см. Схему 6 на следующей странице)

Схема 6

Метил 3-(3-аминофенил)акрилат (16) и 4-(диметиламино)бифенил-4-карбальдегид (17) получают из промышленно доступных реагентов.

Метил (3-аминофенил)акрилат (16) может быть получен из 3-нитробензальдегида с малоновой кислотой в присутствии пиперидина с последующим восстановлением нитрогруппы в присутствии дихлорида олова или из 3-бромнитробензола (14) реакцией присоединения метилакрилата (11) в присутствии палладиевого катализатора.

В процессе экспериментов наиболее оптимальным был признан синтез метил 3-(3-аминофенил)акрилата (16) из промышленно доступной 3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты (22), приведенный в экспериментальной части.

4-(Диметиламино)бифенил-4-карбальдегид (17) был получен по реакции кросс-сочетания (реакция Сузуки). В качестве катализатора могут быть использованы никель фосфиновые комплексы, например тетракис(трифенилфосфин) никель или никель ацетилацетонат; железоорганические катализаторы, например три(ацетилацетонат) железа, и палладиевые катализаторы, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий, палладий диацетат, (трифенилфосфин)палладий, дихлорид.

В качестве растворителей могут быть использованы алифатические спирты (этанол, метанол, изопропанол, пропанол), терагидрофуран, диоксан, толуол и многокомпонентные растворители: этилацетат:этанол:вода; толуол:этанол:вода.

В процессе экспериментов наилучшие результаты были получены при использовании тетракис(трифенилфосфин)палладия в трехкомпонентном растворителе толуол:метанол:вода.

Метил 3-[3-({[4'-(диметиламинобифенил]-4-ил]метил}амино)фенил]акрилат (23) был получен восстановительным аминированием 4-(диметиламино)бифенил-4-карбальдегида (17) метил 3-(3-аминофенил)акрилатом (16) с промежуточным образованием основания Шиффа.

В качестве восстановительного агента в реакции восстановительного аминирования могут быть использованы триацетоксиборгидрид, цианоборгидрид, натрий борогидрид, литий борогидрид.

В качестве растворителей также могут быть использованы дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол и этилацетат. Наилучшие результаты были получены при проведении реакции в дихлорметане.

Метил 3-[3-((циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилат - Фексарамин (1) был получен ацилированием в дихлорметане метил 3-[3-({[4'-(диметиламинобифенил]-4-ил]метил}амино)фенил]акрилата (23) циклогексанкарбонилхлоридом (6).

Очистка технического Метил 3-[3-((циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилата до уровня чистоты лекарственной субстанции может быть проведена методом перекристаллизации из этилацетата при добавлении гексана, перекристаллизацией из диэтилового эфира, метил трет-бутилового эфира, метанола или этанола.

В экспериментальной части приведены оптимальные варианты разработанных методик.

Экспериментальная часть

Пример 1

А) Получение метил 3-(3-аминофенил)акрилата (16)

К суспензии 3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты (22) (0.61 моль) в 2 литрах метанола при интенсивном перемешивании прикапывают серную кислоту (0.05 моля) и кипятят в течение 3-12 часов до завершения этерификации. Растворитель удаляют. Осадок отфильтровывают, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и сухим метил-трет-бутиловым эфиром.

К раствору метил 3-(3-нитрофенил)акрилата (15) (0.58 моль) в 2 литрах метанола прибавляют дихлорид олова (2,32 моль) и кипятят при интенсивном перемешивании в течение 1,5-4 часов. Реакционную смесь выливают на лед и нейтрализуют раствором карбоната натрия до рН 8. Осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом. Слои фильтрата разделяют. Органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный метил 3-(3-аминофенил)акрилат (16) промывают метил-трет-бутиловым эфиром.

После высушивания получают метил 3-(3-аминофенил)акрилат (16) с выходом 73,4% (0,43 мол.).

В) Получение 4-(диметиламино)бифенил-4-карбальдегида (17)

К смеси толуола и метанола (2:1 - 1:1) 1,5 литра при перемешивании последовательно добавляют N,N-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборалан-2-ил)анилин (20) (0.53 моль), 4-бромобензальдегид (0.53 моль) и натрия карбонат (0.177 моль). Полученную смесь продувают аргоном и при перемешивании добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0), (0,001 моль). Реакционную массу выдерживают при перемешивании в токе аргона в течение 18-20 часов при температуре 60° и охлаждают до комнатной температуры.

Выпавший осадок 4'-(диметиламино)бифенил-4-карбальдегида (17) отфильтровывают и последовательно промывают водой и дихлорметаном.

После высушивания при комнатной температуре получают 4'-(Диметиламино)бифенил-4-карбальдегид с выходом 80,65% (0,428 мол.).

С) Получение Метил 3-[3-({[4'-(Диметиламинобифенил]-4-ил]метил}амино)фенил)акрилата (23)

4'-(Диметиламино)бифенил-4-карбальдегид (17) (0,427 моль) и метил 3-(3-аминофенил)акрилат (0,427 моль) при интенсивном перемешивании растворяют в 1,5 литрах дихлорметана. К реакционной смеси при перемешивании прикапывают 200 мл уксусной кислоты и добавляют борогидрид натрия (0.853 моль), поддерживая температуру реакционной массы 20°С.

Реакционную массу перемешивают 10-15 часов. Растворители удаляют в вакууме. Полученный метил 3-(3-(((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)амино)фенил)акрилат промывают метанолом и сушат при комнатной температуре.

Выход метил 3-(3-(((4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)амино)фенил)акрилата (23) - 80,2% (0,333 моля).

D) Получение Метил 3-[3-((Циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилата - Фексарамина (1)

Метил 3-[3-({[4'-(Диметиламинобифенил]-4-ил]метил}амино)фенил]акрилат (23) (0,333 моль), триэтиламин (1.00 моль) и N,N-диметилпиридин-4-амин (0,033 моль) растворяют в дихлорметане. К реакционной массе прикапывают циклогексанкарбонилхлорид (6) (0,660 мол) и перемешивают в течение 12-18 часов при комнатной температуре.

Реакционную массу обрабатывают раствором натрия бикарбоната до рН 7.0. Органический слой отделяют, промывают дистиллированной водой, сушат над безводным сульфата натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют под вакуумом.

Полученный Фексарамин перекристаллизовывают из метанола.

Выход Фексарамина с чистотой 96% составил 91% (0.303 мол. = 150.5 г).

После вторичной перекристаллизации из метанола получают 3-[3-((циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилат чистотой 99,9% и с содержанием тяжелых металлов менее 10 ppm.

Выход метил 3-[3-((циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилата составил 71.6% (0.238 мол = 118 г).

Пример 2

А) Получение метил 3-(3-аминофенил)акрилата (16)

К раствору 3-(3-нитрофенил)акриловой кислоты (22) (27.9 ммоль) в 100 мл метанола при перемешивании добавляют по каплям серную кислоту (0,003 моль). Реакционную смесь кипятят 6-10 часов при перемешивании. Метанол упаривают, продукт растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают водой и удаляют растворитель. Полученный метил 3-(3-нитрофенил)акрилат (15) промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Метил 3-(3-нитрофенил)акрилат (15) растворяют в 150 мл метанола, добавляют хлорид олова (97 ммоль) и при перемешивании кипятят 2-4 часа. Реакционную смесь выливают на лед, нейтрализуют бикарбонатом натрия до рН 8, экстрагируют этилацетатом и фильтруют. Растворитель упаривают. Полученный метил 3-(3-аминофенил)акрилат (16) промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Выход метил 3-(3-аминофенил)акрилата (16) - 75,2% (21 ммоль).

B) Получение 4'-(диметиламино)бифенил-4-карбальдегида (17)

Смесь растворителей толуол:этанол:вода (5:2:1) 800 мл продувают аргоном при перемешивании и добавляют N,N-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил) анилин (20) (26 ммоль), 4-бромобензальдегид (5) 31,2 (31,2 ммоль), карбонат натрия (79 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.26 ммоль) в атмосфере аргона.

Реакционную массу при перемешивании нагревают до 70-78°С и продолжают перемешивание в течение 18-20 часов.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в этилацетате и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют. Полученный твердый продукт промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Выход 4'-(Диметиламино)-4-бифенилкарбальдегида - 81% (21 ммоля).

C) Получение метил 3-[3-({[4'-(Диметиламинобифенил]-4-ил]метил}амино)фенил]акрилата (23)

4'-(Диметиламино)бифенил-4-карбальдегид (17) (21 ммоль) и метил 3-(аминофенил)акрилат (16) (21 ммоль) растворяют в 100 мл хлористого метилена и добавляют 1 мл соляной кислоты. К реакционной смеси при перемешивании добавляют (48 ммоль) триацетоксиборгидрид, поддерживая температуру 20-25°С. Реакционную массу перемешивают 10-12 ч.

Растворитель удаляют, продукт суспендируют в метаноле, отфильтровывают и промывают метанолом 2 раза.

Выход Метил 3-[3-({[4'-(Диметиламинобифенил]-4-ил]метил}амино)фенил]акрилата (23) - 81,0% (17 ммоль).

D) Получение Метил 3-[3-((Циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилата (1)

Метил 3-[3-({[4'-(Диметиламинобифенил]-4-ил]метил}амино)фенил]акрилат (23) (17 ммоль), триэтиламин (50 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амин (1,65 ммоль) растворяют в дихлорметане. К реакционной массе прикапывают циклогексанкарбонилхлорид (6) (33 ммол) и перемешивают в течение 10-12 часов при комнатной температуре.

Реакционную массу обрабатывают раствором натрия бикарбоната до рН 7.0. Органический слой отделяют, промывают дистиллированной водой, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют под вакуумом. Полученный Фексарамин перекристаллизовывают из метил трет-бутилового эфира.

Выход 3-[3-((Циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилата с чистотой 96% составил 89% (15.1 ммоль = 7,5 г).

После вторичной перекристаллизации из метил трет-бутилового эфира получен 3-[3-((Циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилат чистотой 99,9% и с содержанием тяжелых металлов менее 10 ppm.

Выход метил 3-[3-((циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилата составил 70%(11,8 ммол = 5,9 г).

Анализ Метил 3-[3-((Циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилата (1) (Фексарамина) проводили методами ЯМР на ЯМР-спектрометре Agilent DD2 NMR System 600 и жидкостной хромато-масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС) на квадруполь-времяпролетном хромато-масс-спектрометре XEVO G2 Q-TOF "Water".

Спектральные характеристики (ДМСО-d6, калибровка под растворитель (δ=2,50 м.д. (¹Н) и 39,52 м.д. (¹³С)), t=27°C)

Хроматографический анализ 4.

Как видно из приведенных выше примеров, описанный метод синтеза из промышленно доступных недорогих исходных продуктов позволяет получать Фексарамин с высоким выходом, который не падает при масштабировании процесса в 20 раз, снизить расход дорогостоящего палладиевого катализатора в 10 раз, сократить расход растворителей по сравнению с известными схемами.

Метил 3-[3-((Циклогексилкарбонил){[4'-(диметиламино)бифенил-4-ил]метил}амино)фенил]акрилат (Фексарамин), полученный по разработанному способу, может быть очищен до уровня лекарственной субстанции без существенных потерь массы и применения хроматографических методов очистки.