Способ прогнозирования выраженности головной боли у женщин с антифосфолипидным синдромом

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и может быть использовано при диагностике головной боли, в частности при прогнозировании ее выраженности у женщин молодого возраста.

В общественной практике известны различные методы диагностики и выявления причин головной боли. В патогенезе головной боли немаловажную роль играют реологические свойства крови, в частности гиперкоагуляционное состояние, наблюдаемое при антифосфолипидном синдроме (АФС). Maitrot-Mantelet L. и соавторы в своем исследовании выявили наследственную тромбофилию у 40% пациенток, страдающих мигренью [Maitrot-Mantelet L. et al. Should women suffering from migraine with aura be screened for biological thrombophilia?: results from a cross-sectional French study // Thromb Res. 2014. №133 (5). Pp.714-718]. В настоящее время имеется тенденция к распространению АФС и, в частности, его неврологических осложнений среди женщин молодого возраста.

В связи с доступностью, неинвазивностью и безопасностью ультразвукового исследования церебральных артерий данное исследование выходит на первый план в диагностике головных болей, которые могут быть субклиническим проявлением грубых нарушений мозгового кровообращения. Изучение церебральной гемодинамики с использованием ультразвуковой транскраниальной допплерографии показало, что значительное изменение скорости мозгового кровотока в средней мозговой артерии предшествует появлению головных болей, головокружения и ишемических поражений мозга [Sciascia S. et al. The estimated frequency of antiphospholipid antibodies in young adults with cerebrovascular events: a systematic review // Ann Rheum Dis. 2014. №18]. За годы изучения АФС появились данные, в которых найдено расхождение клинических показателей данного синдрома с лабораторными: пациенты со значительными изменениями в гемостазиограмме могут не предъявлять жалоб на нарушение самочувствия, и, наоборот, у лиц с яркой клиникой гиперкоауляционного синдрома отмечаются незначительные изменения в гемостазиограмме [Alba Р. et al. Organ Damage and Quality of Life in Antiphospholipid Syndrome // Curr Rheumatol Rep. 2016. №18(2). P. 7]. Это не дает возможность сделать вывод о происхождении головной боли.

Наиболее близким к предлагаемому способу прогнозирования выраженности головной боли у женщин с антифосфолипидным синдромом, включающим ультразвуковое исследование церебральных артерий, является способ диагностики системной красной волчанки и антифосфолипидного синдрома у детей. Проводят ультразвуковое исследование общих сонных артерий, оценивают состояние поверхности, эхогенности, степени дифференцировки на слои и толщину комплекса интима-медиа общих сонных артерий. При обнаружении неровности внутренней поверхности, повышения эхогенности медии, превышающей эхогенность просвета сосуда, нарушения дифференцировки на слои комплекса интима-медиа, его истончения делают вывод о наличии у ребенка системной красной волчанки и/или антифосфолипидного синдрома [Способ диагностики системной красной волчанки и антифосфолипидного синдрома у детей. Патент на изобретение RU №2435524, МПК А61В 8/08, опубликовано: 20.10.2011, Сугак А.Б., Дворяковский И.В., Алексеевская Е.И., Валиева С.И., Бзарова Т.М.].

Данный способ основывается на исследовании только экстракраниального отдела сонных артерий и учитывает лишь ультразвуковые характеристики и не может быть использован в качестве прогнозирования выраженности головной боли у женщин с антифосфолипидным синдромом.

Задачей предлагаемого изобретения является выявление особенностей доплерографических и лабораторных показателей у женщин с головными болями и первичным антифосфолипидным синдромом для совершенствования ранней диагностики нарушений мозгового кровообращения.

Поставленная задача решается способом прогнозирования выраженности головной боли у женщин с антифосфолипидным синдромом, включающим комплексное исследование гемостазиограммы и ультразвуковое исследование церебральных артерий с определением параметров мозговой гемодинамики и наличия сосудистой патологии, отражающих скоростные показатели кровотока: пиковую систолическую скорость, при обнаружении ее повышения в средней мозговой артерии на 1 см/с от верхней границы нормы ожидают увеличения тяжести головной боли на 0,02 балла по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), при снижении показателя резистентности V фактора свертываемости на 0,01 от нижней границы нормы ожидают увеличения тяжести головной боли на 1,4 балла по ВАШ, при увеличении индуцированной агрегации тромбоцитов на 1% от верхней границы нормы - утяжеления головной боли на 0,07 балла по ВАШ.

Кроме того, к способу имеет отношение следующее:

- обнаружение повышения пиковой систолической скорости кровотока (Vps (см/с)) на 1 см/с от верхней границы нормы (при норме до 130 см/с);

- снижение показателя резистентности V фактора свертываемости на 0,01 от нижней границы нормы (норма > 0,8 (НО = k × (АЧТВ иссл. акт. × АЧТВ станд.)/(АЧТВ станд. акт. × АЧТВ иссл.), где k - коэффициент, равный значению НО - нормализованное отношение для стандартной контрольной плазмы (указывается в паспорте набора), АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время));

- увеличение индуцированной агрегации тромбоцитов (индуктор АДФ, 5 мкМ, норма 50-70%) на 1% от верхней границы нормы.

Способ осуществляется следующим образом: исследуют мозговой кровоток ультразвуковым методом на предмет нарушения мозгового кровообращения, признаков церебральной антифосфолипидной васкулопатии и ее выраженности у женщин с жалобами на головные боли. Изменения показателей транскраниального цветового дуплексного сканирования более выражены у женщин в возрасте от 30 до 41 года, что может быть объяснено прогрессированием антифосфолипидной васкулопатии. В этой возрастной группе пациенток с антифосфолипидным синдромом отмечалось статистически значимое повышение скоростных показателей кровотока в средней мозговой артерии, задней мозговой артерии, основной артерии, позвоночной артерии. При этом чем сильнее головная боль, тем выше скорость кровотока в средней мозговой артерии. У пациенток с головными болями и антифосфолипидным синдромом все скоростные показатели были выше по сравнению со здоровыми.

Было выявлено, что резистентность V фактора свертываемости, повышенные значения спонтанной агрегации тромбоцитов и пиковой скорости кровотока в средней мозговой артерии являются факторами прямого действия, сопутствующими ежедневным приступам головной боли. Исходя из результатов исследования, при снижении значений показателя резистентности V фактора свертываемости на 0,01 от верхней границы нормы следует ожидать роста интенсивности головной боли на 1,4 балла по ВАШ, при увеличении индуцированной агрегации тромбоцитов на 1% от нижней границы нормы - увеличения на 0,07 балла по ВАШ, при увеличении пиковой скорости кровотока в средней мозговой артерии на 1 см/с от верхней границы нормы - увеличения тяжести головной боли на 0,02 балла по ВАШ.

Способ иллюстрируют следующие клинические примеры.

Пример 1. Пациентка А., 34 года, обратилась к неврологу в медицинский центр по поводу сильной головной боли по типу головной боли напряжения, локализующейся в висках с двух сторон, сжимающего характера, интенсивность головной боли 7 баллов по ВАШ, частота 2-3 раза в неделю. По данным амбулаторной карты пациентка впервые обратилась к неврологу 7 месяцев назад с жалобами на головную боль сжимающего характера с интенсивностью 6 баллов (ВАШ). Неврологом было назначено транскраниальное цветовое дуплексное сканирование, которое выявило эхо-признаки умеренного спазма в бассейне средних мозговых артерий с двух сторон (Vps - 194 см/с), а также были проведены лабораторные обследования, в т.ч. гемостазиограмма, обнаружившая повышение фибриногена и резистентность V фактора к активированному протеину С (индуцированная агрегация тромбоцитов - 61%, фибриноген - 4,0 г/л, резистентность V фактора к активированному протеину С - 0,75). Боли усилились за последние полгода, стали влиять на повседневную активность и работоспособность женщины. Было проведено тщательное клинико-неврологическое и инструментальное обследование. Клинико-неврологическое исследование не выявило очаговой симптоматики. Магнитно-резонансная томография не выявила патологии структур и вещества головного мозга. Электроэнцефалография также не выявила патологии. Повторное ультразвуковое исследование выявило изменения мозгового кровотока в виде выраженного спазма в средних мозговых артериях с двух сторон: повышение Vps до 246 см/с и снижения пульсативного индекса Pi до 0,49, что говорит о снижении упругоэластических свойств артериальной стенки и не исключает васкулопатию у пациентки. Принимая во внимание, что Vps повышена в два раза, Pi понижен до 0,49 и в последних лабораторных анализах имелись изменения, было решено исключить АФС. Женщину направили на дальнейшее лабораторное исследование крови на антифосфолипидные антитела и повторную гемостазиограмму. Повторное гемостазиологическое исследование выявило повышение индуцированной агрегации тромбоцитов - 75%, спонтанной агрегации тромбоцитов - 0,075 отн.ед/мин, фибриногена - 4,1 г/л, резистентность V фактора к активированному протеину С - 0,74, а также положительные лабораторные результаты на волчаночные антитела и антитела к B2GP1 IgG/M, что подтверждает диагноз первичного АФС. При подробном изучении анамнеза оказалось, что у пациентки было три самопроизвольных выкидыша на 10-й недели гестации (2008 г.), на 7-й недели гестации (2011 г.), на 12-й недели гестации (2013 г.), что соответствует Международным диагностическим критериям АФС, принятым на последнем пересмотре в Сиднее в 2006 г. [J Thromb Haemost, 2006; 4: 295-306]. После установления диагноза первичного АФС была назначена специфическая терапия: Вессел Дуэ Ф по 1-й таблетке 2 раза в сутки, курсом 2 месяца, и обильное питье. На фоне лечения интенсивность головной боли постепенно снижалась от 7 до 4 баллов по ВАШ. К концу терапии пациентка выздоровела. Повторно проведенное транскраниальное цветовое дуплексное сканирование показало положительную динамику: Vps в средних мозговых артериях нормализовалась до 118 см/с, a Pi повысился до 0,68. Повторный анализ гемостазиограммы также продемонстрировал положительную динамику: индуцированная агрегация тромбоцитов снизилась до 61%, фибриноген - до 3,8 г/л, резистентность V фактора к активированному протеину С повысилась до 0,85. Анализ отрицательной динамики основного заболевания (головной боли), доплерографических (пиковой скорости кровотока в средней мозговой артерии) и лабораторных показателей (резистентности V фактора свертываемости, индуцированная агрегации тромбоцитов) указывает на их влияние на интенсивность цефалгии. Статистический анализ полученных результатов повторного обследования демонстрирует, что снижение значений показателя резистентности V фактора свертываемости на 0,01 сопряжено с возрастанием интенсивности головной боли по ВАШ на 1 балл, повышение индуцированной агрегации тромбоцитов на 1% и повышение пиковой скорости кровотока в средней мозговой артерии на 1 см/с сопровождалось усилением тяжести головной боли по ВАШ на 0,07 и 0,02 балла соответственно. Анализ истории болезни данной пациентки позволяет предположить, что при первом клинико-инструментальном и лабораторном обследовании пациента можно было бы прогнозировать усиление выраженности головной боли по данным показателям (пиковая систолическая скорость кровотока, резистентность V фактора свертываемости, индуцированная агрегации тромбоцитов).

Пример 2. Пациентка В., 29 лет, обратилась к неврологу в медицинский центр по поводу интенсивной головной боли по типу гемикрании, возникающей чаще в лобной и височной области справа, с иррадиацией в глазницу, пульсирующего характера, интенсивность головной боли 8 баллов по ВАШ, с частотой возникновения приступов 2 раза в 10 дней. За последние два месяца наметилась тенденция к учащению приступов и интенсивности головной боли (по словам пациентки, интенсивность по ВАШ от 7 баллов возросла до 8 баллов). Около месяца назад появилось ощущение онемения в кистях, без видимой причины. 4 месяца назад в поликлинике пациентке было проведено транскраниальное цветовое дуплексное сканирование, в ходе которого были получены эхо-признаки выраженного спазма в бассейнах средней мозговой артерии (221 см/с) и передней мозговой артерии (186 см/с), также по данным амбулаторной карты 3 месяца назад было проведено лабораторное обследование с выявлением изменений в гемостазиограмме с признаками гиперкоагуляции (индуцированная агрегация тромбоцитов - 67%, снижение резистентности V фактора к активированному протеину С - 0,72). Было назначено обильное питье и обезболивающие препараты. Проведенное тщательное клинико-неврологическое и инструментальное обследование не выявило очаговой симптоматики. Нейровизуализация не выявила структурных изменений в головном мозге. Фоновое электроэнцефалографическое исследование не обнаружило патологической активности биоэлектрических потенциалов головного мозга. Повторное доплерографическое исследование мозгового кровотока обнаружило выраженный спазм в средней мозговой, передней мозговой артериях справа и умеренный спазм в позвоночной артерии слева: повышение Vps до 273 см/с в средней мозговой артерии, до 249 см/с в передней мозговой, до 181 см/с в позвоночной артерии и снижение пульсативного индекса Pi до 0,48 в передних и средних мозговых артериях. Выявленные изменения доплерографических показателей, свидетельствующие о снижении упругоэластических свойств артериальной стенки, позволили предположить о наличии васкулопатии у пациентки. Vps повышена более чем в два раза, Pi понижен до 0,48, а резистентность V фактора к активированному протеину С (0,72) снижена по результатам гемостазиограммы, что может свидетельствовать о гиперкоагуляционном синдроме. Назначение повторной гемостазиограммы и исследование крови на антифосфолипидные антитела выявило повышение индуцированной агрегации тромбоцитов до 81%, спонтанной агрегации тромбоцитов до 0,071 отн.ед/мин, фибриногена - до 4,5 г/л, снижение резистентности V фактора к активированному протеину С до 0,71, циркуляцию волчаночных антител и антител к кардиолипину IgG/M. Дальнейшее прицельное изучение анамнеза позволило выявить перенесенный в 2013 г. тромбоз большой подкожной вены справа. Обнаруженные антифосфолипидные антитела, изменения в гемостазиограмме, перенесенный тромбоз соответствуют Международным диагностическим критериям АФС, принятым на последнем пересмотре в Сиднее в 2006 г. [J Thromb Haemost, 2006; 4: 295-306]. После установления диагноза АФС назначена специфическая терапия: Вессел Дуэ Ф по 1-й таблетке 2 раза в сутки, курсом 2 месяца, и обильное питье. На фоне терапии интенсивность головной боли постепенно снизилась от 8 до 4 баллов по ВАШ, чувство онемения в кистях регрессировало. К концу курса антикоагуляционной терапии выраженность головной боли и частота приступов существенно снизились. Головная боль возникала не чаще 1 раза в месяц, приступ провоцировался выраженными эмоциональными перегрузками. Повторное транскраниальное цветовое дуплексное сканирование отметило положительную динамику: Vps в средней мозговой артерии нормализовалось до 121 см/с, в передней мозговой артерии до 104 см/с, в позвоночной артерии до 87 см/с, a Pi повысился до 0,67. Показатели гемостазиограммы также имели положительную динамику: индуцированная агрегация тромбоцитов - 64%, фибриноген - 3,6 г/л, резистентность V фактора к активированному протеину С - 0,83.

Проведенный анализ клинических, гемостазиологических и доплерографических показателей пациентки обнаружил взаимосвязь выраженности головной боли с такими показателями, как резистентность V фактора свертываемости, индуцированная агрегация тромбоцитов и пиковая скорость кровотока. Именно данные показатели изменялись параллельно с интенсивностью головной боли, причем снижение значений показателя резистентности V фактора свертываемости (на 0,01) было взаимосвязано с усилением головной боли (на 1,4 балла по ВАШ), увеличение индуцированной агрегации тромбоцитов (на 1%) взаимосвязано с увеличением интенсивности головной боли (на 0,07 балла по ВАШ), повышение пиковой скорости кровотока в средней мозговой артерии (на 1 см/с) было взаимосвязано с увеличением тяжести головной боли (на 0,02 балла по ВАШ). Анализируя данный клинический пример, можно отметить, что утяжеление (выраженность) головной боли можно было прогнозировать по вышеописанным показателям.

Способ можно использовать в практике для населения, он позволяет неинвазивно и безопасно диагностировать изменения мозгового кровообращения, выявить взаимосвязь с реологией крови и установить верную причину головных болей, протекающих под «маской» первичных головных болей, с целью своевременной и корректной патогенетической терапии. Может послужить алгоритмом ранней диагностики доплерографических признаков сосудистых повреждений и профилактики нарушений мозгового кровообращения у лиц молодого возраста с антифосфолипидным синдромом.

Данный способ может служить эталоном в прогнозировании выраженности головной боли и диагностике нарушений мозгового кровообращения при антифосфолипидном синдроме у женщин, так как одни и те же измененные параметры, выявленные у многих пациентов, дают основание для диагностирования церебральной антифосфолипидной васкулопатии.