Результат интеллектуальной деятельности: Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов

Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов указанной формулы:

что позволяет предположить возможность их использования в медицине в качестве лекарственных средств при болях различного происхождения.

Ближайшими аналогами по структуре являются 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-арил-4-ацетил(бензоил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (IV-XV) [Синтез и антибактериальная активность 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Т.Ф. Одегова, К.А. Ткаченко [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, №7. - С. 31-33].

Структурные аналоги (IV-XV) не изучены на наличие анальгетической активности и токсичности.

В медицинской практике широко используются метамизол-натрий (анальгин) и нимесулид, аналогичные по фармакологическому действию заявляемым соединениям (I-III), которые взяты нами в качестве эталонов сравнения [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - С. 159-160, 179].

Целью изобретения является поиск соединений в ряду 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов, обладающих высоким анальгетическим эффектом и низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается проведением биологических испытаний 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов (I-III) [Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, И.В. Ковтоногова, О.В. Бобровская [и др.] // Журн. общей химии. - 2014. - Т. 84, вып. 2. - С. 271-274] на животных и анализом результатов опытов.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) соединений (I-III) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 24-30 г. Для определения средней летальной дозы использован экспресс-метод Прозоровского В.Б. [Прозоровский B.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41. - №4. - C. 497-502]. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97 / Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С. 27-32].

Установлено, что ЛД₅₀ соединений (I-III) составляет от 1200 (1000÷1500) до 1710 (1200÷2500) мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединения (I-III) относятся к малотоксичным веществам [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник). - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197].

Анальгетическую активность соединений определяли на беспородных мышах массой 18-22 г по методике «уксусных корчей» [Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / ред. А.Н. Миронов - М.: Гриф и К, 2012. - 197 с.]. Уксусную кислоту вводили в виде 0,75%-ного раствора внутрибрюшинно в левую подвздошную область в объеме 0,2 мл (0,1 мл/10 г массы тела), подсчет «корчей» начинали сразу и производили в течение 15 мин. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальном растворе в правую подвздошную область в дозе 50 мг/кг за 30 мин до введения уксусной кислоты. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества «корчей» по сравнению с контрольными животными. В качестве эталона сравнения использовали метамизол-натрий (анальгин) и нимесулид.

Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием критерия Стьюдента. Эффект считали достоверным при р<0,05 [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград - 1963. - С. 81-106].

Как видно из таблицы, заявляемые соединения (I-III) обладают выраженной анальгетической активностью в дозе 50 мг/кг и превосходят активность метамизола-натрия примерно в два раза в этой же дозе по методике «уксусных корчей». Кроме того, соединения (I-III) оказывают анальгезирующее действие, сравнимое с действием нимесулида.

Следовательно, заявляемые соединения (I-III) могут найти применение в медицине в качестве анальгетических лекарственных средств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Синтез и антибактериальная активность 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Т.Ф. Одегова, К.А. Ткаченко [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, №7. - С. 31-33.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - С. 159-160, 179.

3. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, И.В. Ковтоногова, О.В. Бобровская [и др.] // Журн. общей химии. - 2014. - Т. 84, вып. 2. - С. 271-274.

4. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502.

5. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97 / Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С. 27-32.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник). - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197.

7. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / ред. А.Н. Миронов - М.: Гриф и К, 2012. - 197 с.

8. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград - 1963. - С. 81-106.