×
13.02.2018
218.016.2517

Способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего высокой туберкулостатической активностью

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего туберкулостатической активностью формулы заключающемуся во взаимодействии 2-тиофенальдегида, ацетоуксусного эфира и 3-амино-1,2,4-триазола при нагревании в растворителе, где в качестве растворителя используют воду, при этом мольное соотношение вода : 2-тиофенальдегид : ацетоуксусный эфир : 3-амино-1,2,4-триазол составляет 55:1:1:1. Технический результат - разработан новый простой технологичный способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, не требующий специального оборудования, а также кислот и больших объемов органических растворителей. 3 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к способу получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина формулы

являющегося селективным и малотоксичным противотуберкулезным агентом (Патент РФ №2360905 от 26.06.2007). Там же описан способ его получения взаимодействием 2-тиофенальдегида, ацетоуксусного эфира (АУЭ) и 3-амино-1,2,4-триазола в присутствии соляной кислоты в этаноле под ультразвуковым воздействием. Способ обеспечивает 87%-ный выход 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, однако для осуществления этого способа в промышленности необходимо применение специального оборудования - ультразвукового диспергатора, значительных количеств органического растворителя и соляной кислоты. Кроме того, нами было отмечено снижение выхода целевого продукта при попытке масштабирования этой методики.

Описан способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина кипячением в спирте 2-тиофенальдегида, АУЭ и 3-аминотриазола с использованием промотирующего воздействия соляной кислоты [Изв. АН сер. хим. - 2003. - №8. - с. 1677-1678] (прототип), однако этот способ характеризуется недостаточно высоким выходом целевого продукта (менее 50%) и приводит к получению побочных продуктов, что усложняет очистку целевого продукта и требует больших затрат органических растворителей [Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. 2005. №5 (57), с. 164-167].

Задача изобретения - разработка эффективного и экологически чистого способа получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, который мог бы стать основой для разработки технологии его получения. Предлагаемый новый способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина отличается от описанных ранее методик отсутствием органического растворителя - реакцию проводят в воде. При кипячении в воде в течение 18-20 часов 2-тиофенальдегида, АУЭ и 3-амино-1,2,4-триазола и мольном соотношении вода: 2-тиофенальдегид: АУЭ: 3-амино-1,2,4-триазола, равном 55:1:1:1, выход 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина составляет 75%.

Указанный способ отличается от прототипа высокой селективностью процесса, 1Н ЯМР спектры технических продуктов содержат сигналы только исходных соединений и целевого продукта. Тогда как технические продукты, полученные по обычной методике (в присутствии соляной кислоты), наряду с целевым 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидином, содержат побочные продукты - 7-тиен-2-ил-5-гидрокси-6-карбэтокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин и 5-тиен-2-ил-5,8-дигидро-6-карбэтокси-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин [Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. 2005. №5 (57), с. 164-167].

Содержание воды в реакционной массе оказывает решающее влияние на выход и чистоту целевого продукта. Использование этого явления в заявляемом изобретении позволяет достичь технического результата, заключающегося в увеличении хемоселективности реакции, что значительно упрощает аппаратурное оформление процесса и не требует дополнительной очистки целевого продукта - кристаллизации из органического растворителя.

Лучшие результаты получены при мольном соотношении вода: 2-тиофенальдегид: АУЭ: 3-амино-1,2,4-триазол (55:1:1:1). При уменьшении содержания воды снижается скорость реакции. При увеличении содержания воды наряду с целевым 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидином образуется побочный 7-тиен-2-ил-5-гидрокси-6-карбэтокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин, который сложно отделить от целевого продукта.

В отличие от способа, описанного в патенте РФ №2360905, предлагаемый способ синтеза 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина предполагает использование минимального количества воды как растворителя и не требует использования специального оборудования - ультразвукового диспергатора.

При несоблюдении указанного соотношения растворителя и реагентов (увеличение или уменьшение количества воды) наблюдается значительное снижение выхода целевого продукта, а также появление побочных продуктов. Структуру полученных соединений доказывают данными элементного анализа (С,Н,N,O-анализатор фирмы Karlo Erba). ИК спектры регистрируют на ИК - Фурье спектрометре «Spectrum Оnе» фирмы «PerkinElmer» с помощью приставки диффузного отражения (Diffuse Reflectance Sampling Accessory (DRA)). Спектры ЯМР 1H соединений записывают на приборе «Bruker-400» с рабочей частотой 400 мГц и ТМС в качестве внутреннего стандарта. Температуры плавления определяют на микронагревательном столике «Boetius».

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1

6-Этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин

Суспензию 2-тиофенальдегида (1.12 г, 10 ммолей), ацетоуксусного эфира (1.30 г, 10 ммоль) и 3-амино-1,2,4-триазола (0.84 г, 10 ммоль) в 10 мл воды кипятят с обратным холодильником 18 часов. После охлаждения реакционной массы целевой продукт выпадает в осадок, который промывают ацетонитрилом и сушат. Выход 2.17 г (75%). Т. пл. 202-203°C. Спектр 1Н ЯМР (CDCl3): 1.18 (т, 3Н, СН3СН2, J=7.2); 2.58 (с, 3Н, Me); 4.14 (м, 2Н, CH3CH2); 6.75 (с, 1Н, СН); 7.65 (с, 1Н, С(7)Н); 7.01 (м, 3Н, тиазол); 10.32 (с, 1Н, NH); ИК-спектр (вазелиновое масло), ν/cм-1: 3283 (NH); 1711 (С=O). Вычислено (%) для C13H14N4O2S (290,35): С, 53.78; Н, 4.86; N, 19.30. Найдено (%): С, 54.03; Н, 4.61; N, 19.59.

Пример 2

6-Этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (синтез в большем объеме растворителя, мольное соотношение вода: 2-тиофенальдегид: АУЭ: 3-аминотриазол (110:1:1:1).)

Получают аналогично Примеру 1 из 1.12 г (10 ммолей) 2-тиофенальдегида, (1.30 г, 10 ммоль) ацетоуксусного эфира, (0.84 г, 10 ммоль) 3-амино-1,2,4-триазола в 20 мл воды. Кристаллизуют из этанола. Выход 1.22 г (42%). Данные элементного анализа и спектральные характеристики соединения соответствуют данным, приведенным в Примере 1.

Пример 3

6-Этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (синтез в меньшем объеме растворителя, мольное соотношение вода: 2-тиофенальдегид: АУЭ: 3-аминотриазол (44:1:1:1).)

Получают аналогично Примеру 1 из 1.12 г (10 ммолей) 2-тиофенальдегида, (1.30 г, 10 ммоль) ацетоуксусного эфира, (0.84 г, 10 ммоль) 3-амино-1,2,4-триазола в 8 мл воды. Кристаллизуют из этанола. Выход 1.48 г (51%). Данные элементного анализа и спектральные характеристики соединения соответствуют данным, приведенным в Примере 1.


Способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего высокой туберкулостатической активностью
Способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего высокой туберкулостатической активностью
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 1-10 из 63.
20.04.2013
№216.012.35be

Селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ его получения

Изобретение относится к селективному противотуберкулезному агенту, представляющему собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин общей формулы А где R=атом водорода или метил; R=метил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479311
Дата охранного документа: 20.04.2013
10.11.2013
№216.012.7c54

Фармацевтическая композиция, обладающая противомикробным действием, и способ ее получения

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции левофлоксацина. Композиция обладает лучшим сочетанием биодоступности и внешним видом таблеток, в том числе при хранении, содержащей в качестве вспомогательных веществ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497501
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.01.2014
№216.012.944b

N-нитрозо-n-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитин

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитину формулы 1 , обладающему противоопухолевым действием. Данное соединение может найти применение для лечения онкологических заболеваний. 1 ил., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002503657
Дата охранного документа: 10.01.2014
27.04.2014
№216.012.bc85

Липосомальная композиция и способ ее получения

Заявляемое изобретение относится к биотехнологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно представляет собой липосомальную фармацевтическую композицию, осуществляющую направленную транспортировку физиологически активных веществ с целью повышения терапевтической активности...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002514000
Дата охранного документа: 27.04.2014
20.05.2014
№216.012.c7e9

Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i')-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью

Изобретение относится к области биологически активных соединений и может быть использовано в синтезе противовирусных препаратов. Подробнее изобретение раскрывает конъюгат 2-метилтио-6-(глутатион-8-ил)-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она с пептидом общей формулы (2), где пептид...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002516936
Дата охранного документа: 20.05.2014
10.06.2014
№216.012.d0c7

Селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности, представляет собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины, применение которых в качестве противотуберкулезных препаратов позволяет повысить активность и специфичность антимикобактериального действия,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002519218
Дата охранного документа: 10.06.2014
27.08.2014
№216.012.efff

6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность

Описываются новые производные имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов общей формулы где: Het=4-метилимидазол-1-ил, R=Н или Het=3,5-диметилпиразол-1-ил, R=пропилтио, и противоопухолевые агенты на их основе для лечения онкологических больных. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002527258
Дата охранного документа: 27.08.2014
27.09.2014
№216.012.f76e

Стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения

Изобретение относится к стабилизатору для липосомальных суспензий для осуществления направленной транспортировки физиологически активных веществ с целью повышения терапевтической активности лекарственных препаратов. Предложенный стабилизатор включает модифицированный хитозан, который получают...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529179
Дата охранного документа: 27.09.2014
27.09.2014
№216.012.f8a2

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат

Изобретение относится к новому 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинид l-аргининия моногидрату формулы (1) Соединение обладает противовирусной активностью в отношении вирусов штаммов гриппа А и В в системах in vitro и in vivo. Соединение является...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529487
Дата охранного документа: 27.09.2014
27.03.2015
№216.013.3696

Противотуберкулезное лекарственное средство: композиция имидазо[1,2-b]тетразина с пиразинамидом

Изобретение относится к химическому соединению формулы I, где R=бензил и к противотуберкулёзному лекарственному средству, представляющему собой композицию производного имидазо[1,2-][1,2,4,5]тетразина формулы I, где R=бензил, изопропил или фенил и известного противотуберкулёзного препарата...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002545458
Дата охранного документа: 27.03.2015
Показаны записи 1-10 из 76.
20.04.2013
№216.012.35be

Селективный противотуберкулезный агент, представляющий собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)- 1,2,4,5-тетразин и способ его получения

Изобретение относится к селективному противотуберкулезному агенту, представляющему собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин общей формулы А где R=атом водорода или метил; R=метил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479311
Дата охранного документа: 20.04.2013
10.11.2013
№216.012.7c54

Фармацевтическая композиция, обладающая противомикробным действием, и способ ее получения

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции левофлоксацина. Композиция обладает лучшим сочетанием биодоступности и внешним видом таблеток, в том числе при хранении, содержащей в качестве вспомогательных веществ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497501
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.01.2014
№216.012.944b

N-нитрозо-n-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитин

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитину формулы 1 , обладающему противоопухолевым действием. Данное соединение может найти применение для лечения онкологических заболеваний. 1 ил., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002503657
Дата охранного документа: 10.01.2014
27.04.2014
№216.012.bc85

Липосомальная композиция и способ ее получения

Заявляемое изобретение относится к биотехнологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно представляет собой липосомальную фармацевтическую композицию, осуществляющую направленную транспортировку физиологически активных веществ с целью повышения терапевтической активности...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002514000
Дата охранного документа: 27.04.2014
20.05.2014
№216.012.c7e9

Конъюгаты 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-7(4i')-она с глутатионом и другими пептидами, обладающие противовирусной активностью

Изобретение относится к области биологически активных соединений и может быть использовано в синтезе противовирусных препаратов. Подробнее изобретение раскрывает конъюгат 2-метилтио-6-(глутатион-8-ил)-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-она с пептидом общей формулы (2), где пептид...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002516936
Дата охранного документа: 20.05.2014
10.06.2014
№216.012.d0c7

Селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности, представляет собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины, применение которых в качестве противотуберкулезных препаратов позволяет повысить активность и специфичность антимикобактериального действия,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002519218
Дата охранного документа: 10.06.2014
27.08.2014
№216.012.efff

6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность

Описываются новые производные имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов общей формулы где: Het=4-метилимидазол-1-ил, R=Н или Het=3,5-диметилпиразол-1-ил, R=пропилтио, и противоопухолевые агенты на их основе для лечения онкологических больных. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002527258
Дата охранного документа: 27.08.2014
27.09.2014
№216.012.f76e

Стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения

Изобретение относится к стабилизатору для липосомальных суспензий для осуществления направленной транспортировки физиологически активных веществ с целью повышения терапевтической активности лекарственных препаратов. Предложенный стабилизатор включает модифицированный хитозан, который получают...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529179
Дата охранного документа: 27.09.2014
27.09.2014
№216.012.f8a2

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат

Изобретение относится к новому 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинид l-аргининия моногидрату формулы (1) Соединение обладает противовирусной активностью в отношении вирусов штаммов гриппа А и В в системах in vitro и in vivo. Соединение является...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529487
Дата охранного документа: 27.09.2014
27.03.2015
№216.013.3696

Противотуберкулезное лекарственное средство: композиция имидазо[1,2-b]тетразина с пиразинамидом

Изобретение относится к химическому соединению формулы I, где R=бензил и к противотуберкулёзному лекарственному средству, представляющему собой композицию производного имидазо[1,2-][1,2,4,5]тетразина формулы I, где R=бензил, изопропил или фенил и известного противотуберкулёзного препарата...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002545458
Дата охранного документа: 27.03.2015
+ добавить свой РИД