КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПЕРВИЧНОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ

Изобретение касается фармации и медицины, в частности неврологии, и может быть использовано в фармацевтической промышленности при изготовлении медикаментозных средств с комбинированной основой активных ингредиентов для первичной нейропротекции при цереброваскулярных заболеваниях.

Цереброваскулярные заболевания широко распространены во всем мире и являются одними из наиболее опасных для населения. Высокие показатели летальности и инвалидизации больных обусловливают большой интерес к этой патологии на протяжении десятков лет. Мозговые инсульты нередко заканчиваются полной или частичной потерей трудоспособности, значительным снижением качества жизни больных, а в тяжелых случаях имеют летальный исход. Исходя из этого, чрезвычайно важным является предупреждение гибели нервных клеток, защита их от повреждения в условиях ишемии, восстановление нарушенного кровоснабжения при патологических изменениях кровообращения.

Очень важной является первичная нейропротекция, направленная на прерывание ранних процессов ишемического (глутамат-кальциевого) каскада, которые разворачиваются в рамках «терапевтического окна» и лежат в основе быстрого некротического повреждения ткани мозга. К первичным нейропротекторам, эффективность которых доказана клинически, относят блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов (нимодипин, цереброкраст, исрадипин), блокаторы натриевых каналов, предотвращающие пресинаптическое высвобождение глутамата (лубелузол, фенитоин), антагонисты фенциклидинового и глутаминового сайтов NMDA-рецепторов (дизолципин, церестат, селфотел, магния сульфат).

Вторичная нейропротекция входит в комплекс неотложной терапии ишемического инсульта, ее действие направлено на предотвращение отсроченных механизмов повреждения нейрона (оксидативный стресс, экспрессия провоспалительных цитокинов, развитие воспалительной реакции, индукция апоптоза, дискоординация метаболических циклов, уменьшение трофической дисфункции и т.д.). К средствам вторичной нейропротекции относят антиоксиданты (эмоксипин, мексидол, тиотриазолин), ноотропы (пирацетам, семакс, неоглютил, ноопент, фенотропил), метаболитотропные препараты (милдронат) и др.

Однако современный арсенал первичной нейропротективной терапии не удовлетворяет всем требованиям клиницистов. Так, средства первичной нейропротекции, особенно антагонисты глутаматных рецепторов, имеют грубые побочные эффекты, что не дает возможности для их применения в клинике, самостоятельная эффективность других средств мало доказана. Все это обуславливает необходимость создания новых комбинированных высокоэффективных и малотоксичных препаратов первичного нейропротективного действия, которые объединяли бы в себе положительные эффекты активных действующих веществ или даже усиливали их терапевтическое действие.

Известен ряд комбинированных лекарственных средств, оказывающих нейропротективный эффект.

Одним из них является «Комбинированное лекарственное средство "Нейрогерин" для профилактики и лечения нарушений функционального состояния мозга при старении» (Патент Украины №57243, МПК А61K 31/48 (2006.01), А61K 31/4015 (2006.01), А61Р 25/28 (2006.01). // Промислова власнiть. - 2005. - №1). Комбинированное лекарственное средство имеет следующее соотношение компонентов, г:

Однако это комбинированное средство не обладает свойствами именно первичного нейропротектора, и оно не будет эффективным в острый период ишемического или геморрагического инсультов, черепно-мозговой травмы. Кроме этого, пирацетам, который входит в состав Нейрогерина, будет усиливать гибель нейронов в острый период ишемии. (Беленичев И.Ф. Рациональная нейропротекция. - Донецк: Изд-й Дом Заславского, 2008. - 264 с.).

Известно также лекарственное средство Тиоцетам - комбинированный лекарственный препарат группы цереброактивных лекарственных средств. Тиоцетам имеет широкий спектр фармакологической активности, обладает выраженным ноотропным, противоишемическим, мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием. Кроме того, препарат улучшает реологические свойства крови и стимулирует синтез некоторых нейромедиаторов центральной нервной системы. В состав препарата входят два активных компонента - тиотриазолин и пирацетам, которые взаимно усиливают фармакологические эффекты друг друга. Соотношение активных компонентов в препарате составляет 1:4 соответственно (Компендиум 2010 - лекарственные препараты / под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2010, Л-1519-Л-1520).

Следует отметить, что Тиоцетам - это ноотроп или нейрометаболический церебропротектор, который проявляет эффект только в восстановительном периоде инсульта. Он не является первичным нейропротектором, и его нельзя использовать в острый период мозгового инсульта (Беленичев И.Ф. Рациональная нейропротекция. - Донецк: Изд-й Дом Заславского, 2008. - 264 с.).

Известно лекарственное средство на основе смеси солей магния с глицином и вспомогательными веществами в таблетированной форме, содержащее магния аспарагинат и тиотриазолин при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:

(Патент Украины №51206 «Лекарственное средство на основе смеси солей магния с глицином», опубл. 12.07.2010, бюл. №13).

Это средство позиционируется как препарат магния. Наличие магния аспарагината в его составе предусматривает несколько иной вектор применения средства - хронические заболевания сердца (сердечная недостаточность, состояние после инфаркта миокарда), нарушения сердечного ритма (в первую очередь желудочковые аритмии). В этом средстве низкое содержание нейротрансмиттерной аминокислоты - глицина и другое соотношение действующих компонентов тиотриазолина и глицина (1:3). Подобное соотношение активных компонентов не приводит к их максимальной взаимопотенциирующей нейропротективной активности в данной комбинации. Препарат не изучался как нейропротективное, ноотропное и стресспротективное средство.

Среди первичных нейропротекторов можно отметить такое средство, как глицин, который назначают в первые 3-6 часов развития ишемического мозгового инсульта и нарушения мозгового кровообращения с последующим его приемом (Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.; Нейропротекция и нейропластичность / И.Ф. Беленичев, В.И. Черний, Л.И. Кучеренко. - Киев: Логос, 2015. - 512 с.).

Препарат изготовлен в виде таблеток по 100 мг, которые содержат глицин и вспомогательные вещества (дисперсия метакрилатного сополимера, воск монтановый гликолевый, повидон, кальция стеарат) (Компендиум - лекарственные препараты online http://compendium.com.ua/inn/71/1502/glycinum).

Это лекарственное средство, как наиболее близкое по составу, назначению и эффективности, считаем прототипом.

Общим существенным признаком прототипа и заявляемого средства является наличие в их составе глицина.

Прототип обладает достаточно высокой первичной нейропротективной активностью, но меньшей, чем в заявляемом средстве. Также средство-прототип не оказывает энерготропный и антиоксидантный эффект (Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.; Горбачева С.В. Экспериментальное обоснование применения комбинации глицина, магния и ГАМК при церебральной ишемии. - дисс. … к. биол. н. - Киев, 2008. - 181 с.).

В основу изобретения поставлена задача разработки комбинированного нейропротективного лекарственного средства, которое будет иметь более высокую первичную нейропротективную активность и будет обладать более широким спектром биологического действия по сравнению с известными средствами.

Поставленная задача решается тем, что в нейропротекторном средстве, содержащем глицин, новым является то, что средство дополнительно содержит тиотриазолин.

Новым также является то, что средство содержит глицин с тиотриазолином в таком соотношении: глицин - в пределах от 1 до 7 массовых долей на 1 массовую долю тиотриазолина.

Новым также является то, что средство имеет форму таблеток, капсул, инъекционных и инфузионных растворов.

Причинно-следственная связь между совокупностью заявляемых признаков и техническим результатом заключается в следующем.

Задачей первичной нейропротекции при церебральной ишемии является коррекция дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем с помощью активации естественных тормозных процессов. Естественным активатором тормозных нейротрансмиттерных систем является глицин, который наряду с нейротрансмиттерным действием оказывает метаболитотропный, антиоксидантный и противоишемический эффект. Глицин проявляет нейротрансмиттерные свойства на уровне спинного мозга. ГАМК и глицин являются равноценными нейротрансмиттерами, которые обеспечивают защитное торможение в ЦНС. Ингибирующие свойства глицин проявляет благодаря взаимодействию не только с собственными глициновыми рецепторами, но и с рецепторами ГАМК. Глицин также является коагонистом глутаматных NMDA-рецепторов, и в субмикромолекулярных концентрациях он необходим для их нормального функционирования. Активация этих рецепторов возможна только при условии связывания глицина со специфическими, нечувствительными к стрихнину, глициновыми сайтами.

В настоящее время успехи в разработке новых лекарственных средств связаны не только с синтезом новых химических соединений, но и в значительной степени с улучшением свойств существующих препаратов, в частности, путем создания новых лекарственных форм с направленной доставкой в органы-мишени. Одним из перспективных подходов в разработке подобных лекарственных форм является скрепление действующего вещества в молекулярный комплекс со структурными аналогами метаболитов различных видов обмена, трансмиттеров, гормонов и антиоксидантов, которые обеспечивают усиление фармакологического действия базового препарата, улучшают его транспорт через биологические мембраны. Кроме этого, комплексообразование позволяет пролонгировать эффект действующего вещества за счет повышения аффинности к рецептору органа-мишени.

Тиотриазолин является комплексообразующим агентом. Он относится к метаболитным средствам с выраженным антиоксидантным механизмом действия. Как представитель группы метаболитных препаратов тиотриазолин обладает широким спектром фармакологической активности. Тиотриазолин обладает антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противоишемическим, антиаритмическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным, гепатопротекторным, кардиопротекторным действием (Мазур И.А., Чекман И.С., Беленичев И.Ф. Метаболитотропные препараты. - Запорожье, 2007. - 309 с.).

В основе эффективности препарата лежит его способность снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, усиливать компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, увеличивать внутриклеточный фонд АТФ (за счет сохранения окислительной продукции энергии на трикарбоновом участке и влияния на активацию дикарбонового участка), стабилизировать метаболизм клетки. Важным свойством тиотриазолина является его низкая токсичность, высокая цитопротективная активность независимо от типа клеток (кардиомиоциты, гепатоциты, нейроциты и др.), модулирующее действие в условиях нормы и развития патологии, что является отражением универсализма механизма действия препарата.

В условиях ишемического повреждения тканей тиотриазолин нормализует утилизацию запасов глюкозы и гликогена в клетке, нормализует активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, повышает соотношение НАД / НАДН и активность цитохром-С-оксидазы, увеличивает уровень пирувата, малата, изоцитрата и сукцината, одновременно уменьшает гиперпродукцию лактата и снижает явления некомпенсированного ацидоза и его прооксидантного действия. Интенсификация тиотриазолином окислительного углеводного обмена приводит к повышению содержания уровня АТФ на фоне увеличения фонда АДФ и, что принципиально важно, снижение уровня АМФ.

Антиоксидантное действие тиотриазолина заключается в том, что препарат активирует антиоксидантные ферменты - супероксиддисмутазу, каталазу, глутатион-пероксидазу, способствует сохранению эндогенных антиоксидантов - α-токоферола и глутатиона, тормозит образование маркеров окислительной модификации белков и липидов. Благодаря тому, что в структуре тиотриазолина есть тиольная группа, которая придает всей молекуле высокие восстановительные свойства и способна принимать от АФК электроны, препарат является скавенджером активных форм кислорода. Прежде всего, тиотриазолин уменьшает образование АФК в митохондриях за счет утилизации восстановленных форм пиридиннуклеотидов и сохранения окислительной продукции энергии, а также в ксантиноксидазной реакции, как за счет нормализации обмена адениловых нуклеотидов, так и за счет торможения преобразования ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу под действием окислительного действия АФК. Фармакологический эффект комбинации глицина и тиотриазолина обусловлен взаимопотенциирующим влиянием тиотриазолина и глицина на передачу импульса в тормозном синапсе, на энергетический метаболизм головного мозга, процессы детоксикации. Тиотриазолин усиливает свойство глицина повышать устойчивость нейронов к гипоксии за счет торможения гипервозбудимости NMDA-глутаминовых рецепторов (потенцирование Red/Oxi-механизма) за счет усиления функционирования компенсаторных механизмов выработки АТФ (ГАМК-шунта). Взаимопотенциирующее действие тиотриазолина и глицина будет проявляться касательно когнитивно-мнестических функций ЦНС (за счет усиления энергетики нейронов и экспрессии факторов ядерной транскрипции).

Известно, что фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств может быть направлено как в сторону усиления их фармакологических эффектов, так и на их ослабление (Кукес В.Г. Клиническая фармакология, 4 издание. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, с. 164-169; Гилман А. Клиническая фармакология по Гудману и Гилман. М.: Практика, 2006, с. 57). Поэтому, хотя тиотриазолин и глицин имеют по отдельности широкий спектр положительного фармакологического действия, возможность использовать тиотриазолин или глицин в сочетании с любыми другими лекарственными средствами не является очевидной.

Химическое взаимодействие компонентов потенциальных комбинированных лекарств может привести к снижению или полной потере терапевтической активности такого лекарственного средства, то есть может иметь место химическая несовместимость.

Также может иметь место фармакологическая несовместимость лекарственных средств, обусловленная сочетанием лекарственных веществ, которые либо взаимно усиливают побочное или токсическое действие друг друга, либо действуют антагонистически. Обычно фармакологическая несовместимость лекарственных веществ исключает возможность их одновременного применения. В таких случаях создание фиксированной лекарственной комбинации не имеет смысла, она может быть даже опасной для жизни больного.

Таким образом, только экспериментальное исследование может подтвердить или опровергнуть возможность создания определенного комбинированного лекарственного средства, в нашем случае - сочетание тиотриазолина с глицином.

Говорить о положительном результате взаимодействия указанных компонентов комбинированного лекарственного средства можно только на основании проведенных экспериментальных исследований. Без изучения результатов таких исследований предположение о возможном высоком терапевтическом эффекте комбинированного средства является лишь теоретической предпосылкой. В нашей заявке приведены результаты наших оригинальных исследований указанной комбинации, которые и являются подтверждением высокой первичной нейропротекторной активности препарата, содержащего в своем составе тиотриазолин и глицин.

Были проведены исследования влияния глицина, а также его комбинации с тиотриазолином, на показатели углеводно-энергетических процессов и окислительного метаболизма в условиях моделирования острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).

Были изучены различные комбинации глицина с тиотриазолином - 1:1; 2:1; 4:1; 5:1; 7:1 соответственно в условиях моделирования острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). ОНМК моделировали путем односторонней перевязки общей сонной артерии у белых беспородных крыс-самцов массой 160-170 г. Операцию проводили под тиопентал-натриевым наркозом. Исследуемые комбинации вводили сразу после выхода животных из наркоза, один раз в сутки по 250 мг/кг, внутрижелудочно в виде водного раствора с помощью металлического зонда. На четвертые сутки эксперимента у животных забирали кровь из брюшной аорты и в сыворотке определяли активность цереброспецифического изоэнзима КФК - ВВ-КФК - маркера повреждения головного мозга. Активность ВВ-КФК в сыворотке крови определяли на автоматическом биохимическом анализаторе Prestige 24i, используя наборы фирмы Cormay. Была выявлена оптимальная комбинация глицина с тиотриазолином - 4:1 соответственно. Ниже в таблице 1 мы приводим данные, которые это подтверждают.

В результате проведенных исследований было установлено, что наиболее активной оказалась комбинация глицина и тиотриазолина в соотношении 4:1 соответственно, но при этом комбинации с соотношением 1:1; 2:1; 5:1 и 7:1 также оказались терапевтически эффективными и проявляли достоверный первичный нейропротективный эффект.

Пример. В исследованиях использовались 50 крыс-самцов линии Вистар массой 180-200 г. Для создания ОНМК использовали классическую модель, которая заключается в одновременной перевязке общих сонных артерий. Операцию проводили под этаминал-натриевым наркозом (40 мг / кг). Через разрез на шее находили и отсепаровывали левую и правую сонные артерии, подводили под них лигатуры и перевязывали.

Все животные были разбиты на 5 экспериментальных групп: первая - интактная (ложнооперированные крысы, которым под наркозом отсепаровывали общие сонные артерии, не проводя их перевязки), вторая - крысы с ОНМК (контроль); третья - крысы с ОНМК, которые каждый день в течение 4 суток в дозе 200 мг/кг получали внутрижелудочно глицин в виде таблеточной массы (таблетки «Глицисед» производства корпорации «Артериум», Украина); четвертая - крысы с ОНМК, получавшие каждый день в течение 4 суток внутрижелудочно в виде таблеточной массы глицин в сочетании с тиотриазолином (таблетки «Тиотриазолин» производства корпорации «Артериум», Украина) (4:1) в дозе 250 мг / кг (глицин - 200 мг / кг, тиотриазолин - 50 мг/кг), пятая - крысы с ОНМК, которые каждый день получали пирацетам (референс-препарат) внутрижелудочно в виде таблеточной массы (таблетки «пирацетам» производства корпорации «Артериум», Украина) в дозе 500 мг/кг. Все препараты вводили внутрижелудочно каждый день, начиная с момента выхода крыс из наркоза.

На четвертые сутки эксперимента животные выводились из эксперимента под этаминал-натриевым наркозом (40 мг/кг). Мозг быстро извлекали, выделяли кору, которую гомогенизировали в жидком азоте. В гомогенате коры определяли биохимическими методами содержание пирувата, лактата, маната, изоцитрата, активность сукцинатдегидрогеназы, цитохром-С-оксидазы, глутаматдекарбоксилазы, ГАМК-трансферазы. Определение содержания адениловых нуклеотидов, глицина, глутамата и γ-аминомасляной кислоты проводили хроматографическим методами. Полученные результаты обрабатывали с помощью компьютерной программы MS Excell, вероятность достоверности определяли с помощью t-критерия Стьюдента.

Моделирование ОНМК приводит к стойким нарушениям энергетического обмена. Снижение энергетических ресурсов головного мозга происходило на фоне дискоординации реакций цикла Кребса, о чем свидетельствовало снижение уровня малата, изоцитрата, подавление активности сукцинатдегидрогеназы и цитохром-С-оксидазы (ЦХО) (табл. 3). Наблюдалась компенсаторная активация гликолиза, о чем свидетельствует увеличение лактата в тканях мозга. Эти изменения происходили на фоне выявленной активации ГАМК-эргической системы, которая выражалась в повышении ГДК и ГАМК-Т и снижении содержания глутамата и ГАМК в тканях головного мозга экспериментальных животных (табл. 4). Параллельно регистрировалось снижение уровня глицина. Кроме того, отмечалось угнетение транспорта и утилизации энергии, о чем свидетельствует снижение АТФ-азной активности и активности митохондриальной креатинфосфокиназы (м КФК) (табл. 2). Похожие изменения состояния ГАМК-эргической системы при ОНМК происходят как компенсаторная активация дополнительного шунта образования энергии в условиях торможения цикла Кребса. Так, торможение окисления α-кетоглутарата приводит к активации ГДК и превращению глутамата в ГАМК, а затем при активации ГАМК-Т в янтарный полуальдегид, который, превращаясь в сукцинат, окисляется в цикле Кребса. Но выявленное торможение цикла Кребса на участке изоцитрат-сукцинат и угнетение СДГ свидетельствует о торможении сукцинатоксидазного пути поставки протонов в дыхательную цепь и невозможности использовать сукцинат, который дополнительно образуется в шунте Робертса. Вероятно, янтарный полуальдегид, который образуется из ГАМК, превращается в ГОМК (γ-оксимасляную кислоту), которая обладает более сильным тормозным действием, чем ГАМК и глицин, дефицит которого был обнаружен, и способна ограничивать вредное воздействие ЗАК-систем в условиях ишемии головного мозга. Таким образом, в процессе ОНМК наблюдается торможение окислительной продукции энергии, ее транспорта и утилизации, активация компенсаторных путей образования АТФ - гликолиза и шунта Робертса, которые, однако, не обеспечивают полностью потребность мозга в энергии и вызывают развитие лактат-ацидоза и дефицит тормозных аминокислот - ГАМК и глицина.

Глицин оказывал положительное влияние на окислительный метаболизм мозга в условиях ОНМК, что выражалось в повышении уровня АТФ и АДФ. Введение глицина способствовало утилизации энергии (повышение АТФ-азной активности в головном мозге животных, получавших глицин). Он уменьшал активность анаэробного гликолиза и ограничивал развитие лактат-ацидоза. Глицин увеличивал окислительную продукцию энергии за счет нормализации на участке изоцитрат-сукцинат цикла Кребса.

Таким образом, можно сделать следующие выводы. Назначение животным с ОНМК фиксированной комбинации глицина с тиотриазолином приводило к значительной активации окислительной продукции энергии на дикарбоновом участке цикла Кребса, о чем свидетельствует повышение уровня малата и повышение активности СДГ (табл. 3). При этом наблюдалось повышение активности цитохром-С-оксидазы и уровня изоцитрата (табл. 3), что обеспечивало повышение продукции АТФ. Параллельно отмечался рост уровня АДФ и снижение уровня АМФ (табл. 2). Глицин в сочетании с тиотриазолином подавлял активность анаэробного гликолиза (снижал уровень лактата), уменьшал «расходы» тормозных аминокислот в компенсаторном и энергетически менее выгодном шунте Робертса. Также повышался уровень глутамата, ГАМК и глицина на фоне снижения активности ГДК (глутаматдекарбоксилазы) и ГАМК-Т (ГАМК-трансферазы) (табл. 4). Увеличение уровня тормозных аминокислот под действием указанной комбинации ограничивало действие ЗАК-системы мозга и тем самым усиливало суммарное нейропротективное действие препарата. Фиксированная комбинация глицина с тиотриазолином оказала положительное влияние на окислительную продукцию энергии в головном мозге крыс с ОНМК и интенсифицировала транспорт и утилизацию энергии, о чем свидетельствуют соответствующие повышения активности м-КФК и АТФ-азной активности в серии животных, которым вводили глицин вместе с тиотриазолином (табл. 2).

Выраженное первичное нейропротективное действие комбинации глицина с тиотриазолином объясняется взаимно усиливающим действием указанных препаратов. Так, тиотриазолин, который является эффективным скавенджером активных форм кислорода, ограничивает окислительную модификацию белковых структур рецепторов, в т.ч. и NMDA Red/Oxi-зависимым путем, предупреждает формирование энергетического дефицита, оксидативного стресса. Глицин благодаря соединению с глициновыми сайтами NMDA-рецепторов обеспечивает нормальное функционирование всего рецепторно-ионоформного комплекса, предупреждая его гиперактивацию, и тем самым ограничивает глутаматную эксайтотоксичность и усиливает действие ионов магния.

Таким образом, предлагаемое средство обеспечивает более высокую первичную нейропротективную активность по сравнению с известными средствами и обладает более широким спектром биологического действия.

Таблетки, содержащие глицин и тиотриазолин, изготавливают покрытыми оболочкой или без оболочки. Ядро таблеток изготавливают различными способами, например путем получения порошкообразной смеси этих активных ингредиентов с добавлением достаточного количества вспомогательных веществ и последующего прессования. В состав таблеток входят различные вспомогательные вещества, которые влияют на физико-химические свойства, например полифункциональные вспомогательные вещества, наполнители, разрыхлители, антифрикционные вещества и т.д.

Капсулы изготавливают путем дозирования смеси активных компонентов глицина и тиотриазолина и вспомогательных веществ в капсулы, которые могут содержать разовую или высшую терапевтическую дозу предлагаемого средства.

Раствор для инъекций, содержащий как активные вещества глицин и тиотриазолин, готовят как с использованием стабилизатора, так и без него. Возможно использование веществ, которые позволяют достичь изотоничности раствора. Раствор изготавливают в различных концентрациях, которые содержат терапевтическую дозу предлагаемого комбинированного лекарственного средства.

Для изготовления инфузионных растворов комбинированного препарата глицина с тиотриазолином могут использоваться физиологические растворы различного состава.

Таким образом, использование предложенного препарата позволит расширить арсенал лекарственных средств, которые можно применять в неврологии для первичной нейропротекции и которые являются безопасными и обладают высокой эффективностью.