Способ получения противоспаечного пленочного материала на основе производных целлюлозы

Изобретение относится к области химической технологии высокомолекулярных соединений, в частности к технологии получения материалов для медицины на основе гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ), и может быть использовано в качестве средства профилактики образования послеоперационных спаек на органах, имеющих серозное покрытие. Спаечный процесс является серьезной проблемой общей хирургии, что обусловлено высокой вероятностью его развития 67-93% (Жуковский В.А. Полимерные эндопротезы для герниопластики: монография - СПб.: Эскулап, 2011. - 98 с.). В основе образования послеоперационных спаек лежит повреждение серозной поверхности оперируемых органов. В процессе восстановления основную роль играет фибрин, который откладывается на десерозированных поверхностях, при этом, если поврежденные участки находятся в соприкосновении, то они склеиваются и в дальнейшем в этих местах формируются соединительнотканные спайки. Наиболее перспективным считается применение во время оперативного вмешательства так называемых временных барьерных средств, которые могут быть в виде геля или пленки (Липатов В.А., Жуковский В.А., Мясников А.Д. Применение эфиров целлюлозы для профилактики послеоперационного спайкообразования // В сб. V Междунар. конф. «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов». М., 2006. - С. 93-94). Барьер разобщает раневые поверхности и тем самым не дает образовываться сращениям. К тому моменту, когда поврежденная поверхность восстановится, искусственный барьер должен полностью рассосаться. В случае, когда после операции не остается инородного тела, вполне оправдано применение в качестве барьерного средства противоспаечного геля, однако, при продолжительном контакте поврежденных серозных поверхностей с твердыми имплантатами (сетчатый эндопротез, шовный материал) необходимо использовать пленки, обеспечивающие барьерное действие в течение более длительного (от 7 до 30 суток) и, желательно, заданного периода времени, за который имплантат будет инкапсулирован соединительной тканью. Таким образом, разработка и создание новых типов пленочных барьерных противоспаечных средств для хирургии является актуальной задачей в области полимерной химии и технологии медицинских материалов.

Известен способ получения пленочных мембран, обладающих наряду с антиадгезивными свойствами способностью к биодеструкции (рассасыванию) на основе интерполимерных комплексов из карбоксилсодержащих полисахаридов (CPS) и полиэфиров (РЕ). В качестве CPS, в основном, применяется карбоксиметилцеллюлоза или карбоксиэтилцеллюлоза, гиалуроновая кислота, альгинат, карбоксиметилхитозан, пектин, гепарин и хондроитинсульфат с молекулярной массой 600-5000 кДа. В качестве РЕ использовали полиэтиленоксид с молекулярной массой 100-5000 кДа и при массовом соотношении от 5 до 90%. Для обеспечения межмолекулярного взаимодействия процесс проводили в кислой среде (US №5906997, МПК А61К 31/715, оп. 25.05.1999). Полученные пленочные материалы жесткие, рассасываются в физиологических средах в течение двух суток, что вызывает значительные затруднения при их применении в качестве временных противоспаечных барьеров в хирургической практике. Технологический процесс сопряжен с применением летучей и токсичной соляной кислоты.

Наиболее близким заявляемому изобретению является способ получения пористых, пленочных материалов на основе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), включающий растворение КМЦ в 2-7%-ном водном растворе соляной кислоты в присутствии сшивающего агента (танин, декстрин, аминокапроновая, аминоуксусная, салициловая кислоты), сушку с последующей термообработкой на воздухе при температуре 110-150°С в течение 30-360 мин (патент РФ №2509784, МПК C08J 5/18, B01D 71/02, оп. 20.03.2014). Полученные пленочные материалы характеризуются временем рассасывания в эксперименте на животных не более 7 суток. Выраженность спаечного процесса в баллах (определяемая по методике, разработанной Липатовым В.А. «Концепция профилактики послеоперационного спаечного процесса брюшной полости с применением барьерных средств»: дис. док. мед. наук., Курск, 2013 г.) при их применении снижается с 5,1 до 1,7 балла. В то же время недостатками данного способа являются опасность технологического процесса, связанная с применением соляной кислоты для перевода COONa-групп КМЦ в функционально активную Н-форму, без чего невозможен процесс химической сшивки карбоксильных групп с группами основного характера, присутствующими в любом из вышеназванных сшивающих агентов. Недостаточна продолжительность рассасывания барьерного средства.

Технической задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является упрощение и повышение безопасности технологического процесса за счет исключения из него соляной кислоты, понижение температуры термообработки при одновременном снижении набухания получаемых пленочных материалов путем регулирования степени сшивки ГЭЦ (образования межмолекулярных эфирных связей), повышение противоспаечного эффекта за счет снижения набухания (соответственно, увеличения сроков рассасывания пленочного материала), что обеспечивает пролонгированное его пребывание (до 29 сут) в зоне постоперационного восстановления.

Поставленная техническая задача решается за счет того, что в способе получения противоспаечного пленочного материала, включающем растворение полимера в воде в присутствии сшивающего агента, сушку и термообработку на воздухе, в качестве полимера используют ГЭЦ, в качестве сшивающего агента - глутаровую кислоту (ГК) в количестве 10-50% от массы полимера, сушку осуществляют при 18-25°С, а термообработку проводят при 98-105°С в течение 180-360 мин. Существенными отличиями заявляемого технического решения является использование в качестве производного целлюлозы неионогенной водорастворимой ГЭЦ, а в качестве сшивающего агента - водорастворимой дикарбоновой ГК в определенном режиме. В указанных выше условиях гидроксильные группы полимера вступают в реакцию с карбоксильными группами ГК, образуя межмолекулярные сшивки в количестве, регулируемом содержанием сшивающего агента, температурой и продолжительностью последующих стадий процесса, в основном стадии термообработки. Кроме того, исключение соляной кислоты из технологического процесса упрощает его и повышает безопасность. Именно сочетание предлагаемых реагентов в определенном режиме является основополагающим в решении поставленной технической задачи.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

20 г ГЭЦ и 6 г (30% от массы полимера) ГК растворяли при температуре 18°С в 1000 мл воды и сушили в кювете при температуре 20°С. Высушенную пленку термообрабатывали при 100°С в течение 320 мин. Полученная пленка имела набухание 220%. Далее образец подвергали экспериментальным испытаниям на животных для определения величины противоспаечного эффекта и времени пребывания пленки в постоперационной ране до полного рассасывания.

Пример 14

Была проведена серия экспериментов на мелких животных, направленная на определение эффективности полученных пленочных имплантов. Она заключалась в моделировании спаечного процесса в брюшной полости у животных, которые были разделены на две группы по 20 штук в каждой. Использовали половозрелых лабораторных крыс самцов линии Вистар массой 170-190 г. Под наркозом производили срединную лапаротомию, в рану выводили слепую кишку и десерозировали купол слепой кишки марлевой салфеткой. Животным контрольной группы ничего не вводили в брюшную полость, животным опытной группы на десерозированный участок помещали пленку на основе ГЭЦ, содержащую в качестве сшивающего агента ГК в количестве 30% от массы полимера, термообработанную при температуре 100°С в течение 320 мин и обладающую набуханием 220% (по примеру 1). Слепую кишку погружали обратно в брюшную полость и рану послойно ушивали. Время пребывания твердого барьера (пленки) в брюшной полости до полного рассасывания составило 20-29 суток. Спаечный процесс оценивали в баллах, результаты эксперимента обрабатывали статистически. В контрольной группе спайкообразование отмечалось у всех животных и составило 18,2 балла, а в опытной группе 1,05 балла. В первой группе в области купола слепой кишки происходило тотальное запаивание органа, в опытной группе на закрытой пленкой десерозированной поверхности спаек не наблюдали, при этом следов пленки в брюшной полости не обнаружено. Гистологические исследования внутренних органов животных обеих групп паталогических изменений не выявили. Морфологическая структура спаек в первой группе соответствует нормальным срокам созревания сращений, во второй группе брюшинный покров в области слепой кишки практически не отличался от здоровой брюшины.

Остальные примеры представлены в таблице.

Из приведенных данных видно, что во всем диапазоне параметров (примеры 1-13) свойства полученных пленок регулируются в широких пределах: набухание 110-370% и выраженность спаечного процесса 1,05-1,27 балла (для сравнения данный показатель в прототипе в зависимости от типа применяемого сшивающего агента варьируется от 1,77 до 3,78 балла). Интервал температур 98-105°С обоснован протеканием двух параллельных процессов - образование сшивок между макромолекулами и термодеструкция полимера. При температуре ниже 98°С равновесный процесс образования сшивок идет с очень низкой скоростью из-за медленного удаления образовавшейся воды. Повышение температуры выше 105°С приводит к преобладанию процессов деструкции и образованию токсичных продуктов распада.

Временные параметры термообработки выбраны с учетом получения пленок с широким диапазоном набухания (примеры 11-13) и сведению к минимуму процессов термодеструкции.

Выбор сшивающего агента ГК обусловлен возможностью применения его в хирургии, например в абдоминальной. Нижний предел его концентрации определяется эффективностью сшивки (пример 2), а верхний (пример 4) - стабильностью растворов в процессе получения пленок и эффективностью образования сшивок.