Способ дифференциальной диагностики новообразований печени при ультразвуковом исследовании

Предлагаемое изобретение относится к медицине и может быть использовано в ультразвуковой диагностике с целью дифференцирования доброкачественных и злокачественных новообразований печени различного генеза.

Актуальность перспективы дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных новообразований внутренних органов, в том числе печени, при использовании ультразвукового метода исследований не вызывает сомнений, учитывая его неинвазивный характер и отсутствие лучевой нагрузки. В настоящее время в нашей стране смертность от рака печени составляет 1,5% от всех случаев онкологических смертей, однако в развитых странах она стоит на третьем месте в случае смертности от онкологических заболеваний, колеблясь около 9%. [Щукина О.Е. Информативность ультразвукового метода в диагностике рака печени / Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2013. Том 3. №2. - С. 205]. Однако в развивающихся странах, по данным ВОЗ, частота рака печени среди онкологических заболеваний составляет до 77% всех случаев [Статистика заболеваемости раком / http://www.knigamedika.ru/novoobrazovaniya-onkologiya/statistika-zabolevaemosti-rakom.html].

Эффективность применения лучевых (ультразвуковое исследование, компьютерная, магниторезонансная и позитронная эмиссионная томография, статическая сцинтиграфия) и инструментальных методов исследования (целиакография, чрескожная пункционная биопсия, лапароскопия) сильно зависит от размера узлов новообразований в печени и конкрементов в протоках гепатобилиарной системы. При размере конкрементов от 2 до 4 мм в желчевыводящих протоках их обнаружение невозможно ни при помощи обычного трансабдоминального ультразвукового исследования, ни методами магниторезонансной холангиопанкреатикографии [Бобоев Б.Д., Морозов В.П. Применение современных лучевых методов исследования в диагностике холедохолитиаза / Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2010. Т. XVII. №2. С. 62-65]. Отсутствие надежных диагностических средств не позволяют достоверно верифицировать наличие очаговых поражений печени диаметром менее 5 мм, что, в свою очередь, препятствует своевременному назначению адекватного лечения конкретного пациента.

Аналогом предлагаемого способа дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей печени является проведение чрескожной пункционной биопсии печени с последующим патогистологическим и/или цитологическим исследованием биоптата. Недостатками способа являются: инвазивный характер процедуры, вероятные погрешности взятия материала из патологического очага, связанные с уровнем подготовки персонала, осуществляющего процедуру, а также квалификация патолога/цитолога [Матящук С.И., Найда Ю.Н., Шелковой Е.А. Показания к пункционной биопсии (ТАПБ) узлов щитовидной железы Лiки - 2011. - Т. 157, №6 - С. 61-70.]. Кроме того, минимальный размер узла при проведении пункционной биопсии под контролем эхографии, по мнению ряда авторов, не может быть меньше 5 мм [Mikosch P., Gallowitsch Н.J., Kresnik Е. et al. Value of ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules in an endemic goitre area / Eur. J. Nucl. Med. - 2000. - 27, №1. - P. 62-69].

Ближайшим аналогом предлагаемого способа дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей печени может рассматриваться способ трансабдоминального ультразвукового исследования с применением цветового допплеровского картирования [Щукина О.Е. Информативность ультразвукового метода в диагностике рака печени / Бюллетень медицинских Интернет-конференций - 2013. Том 3. №2. - С. 205], который позволяет достичь уровня диагностической чувствительности 85% и диагностической специфичности 72%. Недостатком данного способа можно считать относительно невысокие значения диагностической чувствительности и специфичности. При использовании данного способа у 15% больных со злокачественным новообразованием оно не будет верифицировано, а у 28% без злокачественного процесса он будет диагностирован.

Задачами предлагаемого способа являются обеспечение надежной дифференциальной диагностики злокачественного и доброкачественного характера новообразования в печени, сокращение частоты диагностических ошибок, улучшение качества лечения больных с новообразованиями печени.

Сущность изобретения заключается в том, что для дифференциальной диагностики новообразований в печени у больного производят строго натощак чрескожное ультразвуковое исследование с применением метода эластометрии сдвиговой волны на ультразвуковом сканере и. после обнаружения участков паренхимы печени с наличием очаговых образований, область новообразования заключают в окно опроса, оптимизируют параметры режима эластометрии сдвиговой волны, а затем проводят не менее чем десятикратное определение скорости сдвиговой волны в очаге новообразования и находят его минимальное (N_min) и максимальное (N_max) значения, затем заключают в окно опроса участок неизмененной паренхимы печени и проводят не менее чем десятикратное определение скорости сдвиговой волны в неизмененной паренхиме, находят его минимальное (P_min) и максимальное (P_max) значения, после чего определяют значения классификационных функций (КФ):

I) КФ-I = 15,332 × N_max + 1,635 × N_min + 46,502 × P_max + 11,410 × P_min - 76,784;

II) КФ-II = 11,940 × N_max + 15,743 × N_min + 38,718 × P_max + 49,926 × P_min - 125,872;

III) КФ-III = 9,897 × N_max + 7,348 × N_min + 47,042 × P_max + 45,784 × P_min - 110,752;

IV) КФ-IV = 15,731 × N_max + 19,743 × N_min + 35,605 × P_max + 29,361 × P_min - 117,041,

и при максимальной величине КФ-I в ряду значений КФ у больного диагностируют гемангиому печени, в случае максимального значения величины КФ-II у больного диагностируют гепатоцеллюлярную аденому, при максимальной величине КФ-III у больного диагностируют гепатоцеллюлярную карциному, а при максимальной величине КФ-IV у больного диагностируют метастаз колоректального рака.

Осуществляют способ следующим образом: у больного строго натощак производят чрескожное ультразвуковое исследование на ультразвуковом сканере, обеспечивающем возможность проведения эластометрии сдвиговой волны (возможный, но не единственный прибор - «Aixplorer» фирмы «SuperSonic Imagine» (Франция) с использованием конвексного датчика 1-6 МГц, пресет «Liver») и, после обнаружения участков паренхимы печени с наличием очаговых образований, область новообразования заключают в окно опроса, оптимизируют параметры режима эластометрии сдвиговой волны, а затем проводят десятикратное измерение скорости сдвиговой волны, зависящей от жесткости ткани. Затем определяют минимальное и максимальное значения скорости сдвиговой волны Аналогичным образом в том же количестве повторностей измеряют скорость сдвиговой волны в «неизмененной» паренхиме печени вне очагового образования, также определяя его минимальное и максимальное значения. Определенные в ходе исследования у больного величины: максимального значения скорости сдвиговой волны в очаге новообразования (N_max), минимального значения скорости сдвиговой волны в очаге новообразования (N_min), максимального значения скорости сдвиговой волны в паренхиме печени вне очагового образования (P_max) и минимального значения скорости сдвиговой волны в паренхиме печени вне очагового образования (P_min) - подставляют в каждую из четырех формул для вычисления классификационных функций (КФ) I÷IV:_

I) КФ-I = 15,332 × N_max + 1,635 × N_min + 46,502 × P_max + 11,410 × P_min - 76,784;

II) КФ-II = 11,940 × N_max + 15,743 × N_min + 38,718 × P_max + 49,926 × P_min - 125,872;

III) КФ-III = 9,897 × N_max + 7,348 × N_min + 47,042 × P_max + 45,784 × P_min - 110,752;

IV) КФ-IV = 15,731 × N_max + 19,743 × N_min + 35,605 × P_max + 29,361 × P_min - 117,041, вычисляя значения всех четырех классификационных функций для конкретного больного. В зависимости от того, какая из КФ будет иметь максимальное значение, решают вопрос о том, какой характер имеет обнаруженное новообразование. Если наибольшую величину из сравниваемых четырех КФ будет иметь КФ-I, то у больного диагностируют гемангиому печени. Если наибольшее значение будет иметь КФ-II, то у больного имеет место аденома печени (доброкачественное заболевание). В случае если наибольшее значение будет иметь КФ-III, то у больного диагностируют гепатоцеллюлярную карциному, а при наибольшем значении КФ-IV - у пациента диагностируют метастаз колоректального рака.

В результате проведенного исследования на независимой выборке из 46 пациентов было показано, что для групп больных с гемангиомами и с метастазами колоректального рака были достигнуты стопроцентные диагностические чувствительность и специфичность. В группах с аденомой печени и с гепатоцеллюлярной карциномой правильность отнесения к группе составила 90%. У одного больного с аденомой печени данным способом диагностировали гепатоцеллюлярную аденому, и, наоборот, у одного больного с гепатоцеллюлярной карциномой была ошибочно диагностирована аденома печени. Таким образом, вероятность правильного определения дифференциального диагноза при новообразовании печени составила 95,6%.

Технический результат. Данный способ позволяет с высокой точностью проводить дифференциальную диагностику новообразований печени, обеспечивая тем самым сокращение частоты диагностических ошибок и, вследствие этого, улучшение качества лечения больных с новообразованиями печени за счет комплексной оценки максимального и минимального значений скорости сдвиговой волны одновременно и в очаге новообразования и в паренхиме печени, не затронутой патологическим процессом.

Пример 1. Больная Р., 48 лет. Жалобы на общую слабость, чувство дискомфорта, тянущую боль и чувство распирания в правом боку, усиливающееся после еды. Живот при пальпации умеренно болезненный в правом подреберье. Больной себя считает около двух месяцев, когда впервые после приема жирной пищи ощутила тошноту и ноющие боли в правом подреберье.

Из лабораторных данных: в клиническом анализе крови определена умеренная тромбоцитопения (135×10⁹/л).

При УЗИ натощак у больной в В-режиме: в области правой доли печени визуализировано образование, размерами 10×6×4 см, занимающее V и VI сегменты печени. Образование имеет нечеткие, неровные контуры и гипоэхогенную, несколько неоднородную внутреннюю структуру. При допплерографическом исследовании в режиме энергетического картирования определен диффузный, преимущественно венозный кровоток.

В режиме эластометрии сдвиговой волны в десятикратной повторности измерены показатели скорости сдвиговой волны в очагах новообразований N_max=3,81 м/с и N_min=0,98 м/с, а также в неизмененной паренхиме печени P_max=1,86 м/с и P_min=0,54 м/с.

При подстановке данных значений в формулы для вычисления КФ (I÷IV) получены следующие значения: КФ-I=75,89, КФ-II=34,02; КФ-III=46,38; КФ-IV=44,32. Так как максимальное значение имеет КФ-I, сделан вывод о наличии у больной гемангиомы печени и, соответственно, доброкачественном характере новообразования.

По данным рентгеновской компьютерной томографии печень увеличена в размерах, признаков портальной и билиарной гипертензии не выявлено. В правой доле печени, в области V и VI сегментов выявлено объемное образование размером 100×61×43 мм, неоднородно пониженной плотности (32-38 HU), с неровными, четкими контурами.

Рентгеновская компьютерная томография с контрастированием показала неравномерное накопление контраста образованием с увеличением плотности по периферии в артериальной фазе и по центру в венозной и паренхиматозной фазах (симптом оптической диафрагмы). В центре образования определен участок равномерно низкой плотности 15-30 HU, с четкими контурами (гиалиновая щель). В отсроченной фазе образование продолжает неравномерно накапливать контрастное вещество.

Комплексное радиологическое исследование позволило верифицировать у данной больной диагноз кавернозной гемангиомы правой доли печени и подтвердить диагностическое заключение, сделанное предлагаемым способом.

Пример 2. Больной С., возраст 15 лет, поступил с жалобами на общую слабость, повышенную потливость, головокружение, боли в животе, тошноту, рвоту, частый жидкий стул до 4÷5 раз в сутки. Продолжительность заболевания около двух недель.

По результатам лабораторного обследования в клиническом анализе крови имеет место гипохромная железодефицитная анемия, нейтропения. По данным биохимического анализа крови - синдром цитолиза и холестаза: повышение активности АЛТ до 125 МЕ/л, ACT до 140 МЕ/л, щелочная фосфатаза до 390 Ед/л (возрастная норма 51-332 Ед/л).

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости натощак у больного в В-режиме обнаружено увеличение размеров печени (толщина правой доли - 159 мм, левой - 98 мм). В паренхиме визуализированы множественные округлые разнокалиберные неоднородные гипер- и изоэхогенные образования с четкими ровными контурами, максимальный размер 47×32 мм, минимальный размер 18×16 мм. При цветовом допплеровском картировании все образования гиперваскулярны.

В режиме эластометрии сдвиговой волны в десятикратной повторности измерены показатели скорости сдвиговой волны в очагах новообразований N_max=3,83 м/с и N_min=3,09 м/с, а также в неизмененной паренхиме печени P_max=1,95 м/с и P_min=1,69 м/с.

При подстановке данных значений в формулы для вычисления КФ (I÷IV) получены следующие значения: КФ-I=96,94, КФ-II=128,22; КФ-III=118,89; КФ-IV=123,07. Так как максимальное значение имеет КФ-II, сделан вывод о наличии у больного гепатоцеллюлярной аденомы и, соответственно, доброкачественном характере новообразования.

Для подтверждения заключения было проведено определение содержания онкомаркеров в сыворотке крови. Концентрация α-фетопротеина (1,12 МЕ/мл) и ракового эмбрионального антигена (1,04 нг/мл) не превышала нормальных значений. Также была проведена диагностическая пункционная биопсия печени, которая подтвердила диагноз множественных гепатоцеллюлярных аденом. Таким образом, исследование уровня онкомаркеров и патогистологическое исследование позволили подтвердить диагностическое заключение, сделанное предлагаемым способом.

Пример 3. Пациент С., возраст 62 года. С 2003 года находился на диспансерном учете с диагнозом хронический гепатит С. Регулярно проходил УЗИ печени. Последнее посещение в 2013 году, в заключении вынесены только диффузные изменения печени. Последние несколько месяцев больной почувствовал ухудшение общего состояния в виде общей слабости, отсутствия аппетита, тошноты, рвоты, вздутия живота, чередование запоров с поносами. За последний месяц больной потерял в весе 5 кг.

По результату клинического анализа крови: гемоглобин - 85 г/л, лейкоцитов - 30 тыс. Биохимический анализ крови: АЛТ - 98,7 ммоль/л, ACT - 129 ммоль/л, лактатдегидрогеназа - 381,2 ед/л, щелочная фосфатаза - 508,3 Ед/л, общий билирубин - 50,6 мкмоль/л, гамма-глутамилтранспептидаза - 192,6 Ед/л.

По данным УЗИ натощак у больного в В-режиме: выявлено объемное образование в правой доле печени размерами до 12 см, преимущественно гиперэхогенной эхоструктуры, с неровными, но относительно четкими контурами.

По данным ультразвуковой эластометрии сдвиговой волной: печень увеличена в размере за счет объемного образования в правой доле, контур ее бугристый. В VI сегменте правой доли печени определено объемное образование. При качественной оценке образования отмечался красный паттерн по периферии образования и сине-голубой спектр окрашивания в центральной части образования. При количественной оценке в режиме эластометрии сдвиговой волны в десятикратной повторности измерены показатели скорости сдвиговой волны в очагах новообразований N_max=2,32 м/с и N_min=1,47 м/с, а также в неизмененной паренхиме печени P_max=2,89 м/с и P_min=1,45 м/с.

При подстановке данных значений в формулы для вычисления КФ (MV) получены следующие значения: КФ-I=112,13, КФ-II=109,26; КФ-III=125,35; КФ-IV=93,95. Так как максимальное значение имеет КФ-III, сделан вывод о наличии у больного гепатоцеллюлярной карценомы и, соответственно, злокачественном характере новообразования.

При дополнительном компьютерно-томографическом исследовании без контрастирования в правой доле печени определили гиподенсивное образование размерами до 12 см, с четким контуром. Коэффициент абсорбции внутренней структуры опухоли 30-35 ед. HU. В артериальную фазу контрастного усиления отмечали неравномерное, но интенсивное окрашивание опухоли, в портальную фазу - опухоль гиподенсивна в сравнении с содержащей контрастное вещество паренхимой.

Иммунохимическое исследование содержания онкомаркеров в периферической крови: карбогидратный антиген (СА 19-9) - 77,6 Е/мл (превышение в 2 раза), раковоэмбриональный антиген (РЭА) - 14,3 нг/мл (превышение в 3÷6 раз), альфа фетопротеины (АФП) - 43,5 Е/мл (превышение в 5,5 раз).

Заключение: опухолевое образование в правой доле печени - первичная опухоль печени (гепатоцеллюлярный рак).

В дальнейшем больному проведена правосторонняя гемигепатэктомия, холецистэктомия.

Проведенное патогистологическое исследование операционного материала позволило определить в толще печени массивный опухолевый узел с довольно четкими границами 12,5×9,0×13,0 см, вне опухоли ткань печени дряблая, коричневая, однородная. В ткани печени опухолевый узел имеет строение гепатоцеллюлярного низкодифференцированного рака. В опухоли лимфоидная инфильтрация выражена, воспалительная инфильтрация практически не выражена, некрозы отсутствуют. Достоверных признаков сосудистой инвазии не выявлено. Вне опухоли в ткани печени - уровень фиброза F0 Metavir, 0 стадия Knodell, 0 стадия Ishak; явления выраженной хронической воспалительной инфильтрации портальных трактов, без признаков активности. Лимфоузлы со смешанной гиперплазией, без опухолевого роста.

Заключительный патогистологический диагноз: гепатоцеллюлярный рак, T1N0M0. Стадия опухолевого процесса: 1. В результате можно заключить, что исследование уровня онкомаркеров, комплексное рентгенологическое исследование и патогистологическое исследование операционного биоптата позволили подтвердить диагностическое заключение, сделанное предлагаемым способом.

Пример 4. Пациент М., 57 лет, находился на стационарном лечении в хирургическом отделении с диагнозом: Рак прямой кишки T2N0M0, стадия опухолевого процесса 2, состояние после комбинированного лечения. Больному проведена операция - тотальная мезоректумэктомия, передняя резекция. Через 6 месяцев после операции, при контрольном УЗИ органов брюшной полости в обеих долях печени выявлены гипоэхогенные округлые образования диаметром до 3 см с неровными и нечеткими контурами, без перифокально измененных тканей.

Цветовая и энергетическая допплерография показала наличие периферического кровотока, но внутриопухолевую васкуляризацию отчетливо выявить не удалось.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости натощак у больного в В-режиме печень не увеличена (косой вертикальный размер правой доли = 15,1 см), однако имеет бугристый контур. Во II сегменте субкапсулярный очаг размерами 2,5×1,9 см, в VI сегменте субкапсулярный очаг (по висцеральной поверхности) 3,1×3,0 см, в V сегменте субкапсулярный очаг 3,1×2,1 см. В других сегментах печени очаговых изменений не выявили.

В режиме эластометрии сдвиговой волны в десятикратной повторности измерены показатели скорости сдвиговой волны в очагах новообразований N_max=4,32 м/с и N_min=3,47 м/с, а также в неизмененной паренхиме печени P_max=1,47 м/с и P_min=1,15 м/с. При подстановке данных значений в формулы для вычисления КФ (MV) получены следующие значения: КФ-I=76,60, КФ-II=94,67; КФ-III=79,30; КФ-IV=105,53. Так как максимальное значение имеет КФ-IV и учитывая анамнез, сделан вывод о наличии у больного метастазов колоректального рака.

Для проверки заключения было проведено компьютерное томографическое исследование без контрастирования. По его результатам в обеих долях паренхимы печени обнаружены три гиподенсивные образования. Во II сегменте субкапсулярный очаг размерами 2,5×1,9 см, в VI сегменте субкапсулярный очаг (по висцеральной поверхности) 3,1×3,0 см, в V сегменте субкапсулярный очаг 3,1×2,1 см. Денситометрический профиль каждого из образований представляет наиболее низкие значения коэффициента абсорбции в центре узла (15-20 HU), соответствующие формирующемуся некрозу тканей. По направлению от центра к периферии каждого очага денситометрические показатели постепенно повышаются и переходят в значения неизмененной паренхимы печени. Границы опухоли нельзя четко дифференцировать.

При компьютерном томографическом исследовании с контрастированием (омнискан): в обеих долях печени выявлены гиповаскулярные очаговые образования, которые лучше всего видны в фазе воротной вены.

Таким образом, комплексное рентгенологическое исследование позволило верифицировать диагноз, полученный предлагаемым способом и обнаружить метастазы колоректального рака в печени.

Анализ приведенных примеров позволяет сделать вывод о том, что определение максимального и минимального значений скорости сдвиговой волны в очаге новообразования и в неизмененной паренхиме печени позволяет провести дифференциальную диагностику злокачественных и доброкачественных новообразований данного органа.