Результат интеллектуальной деятельности: КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УТОМЛЯЕМОСТИ, СВЯЗАННОЙ С РАКОВЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим комбинацию экстрактов женьшеня обыкновенного (Panax ginseng С.А. Mayer), имбиря аптечного (Zingiber officinale), эхинацеи узколистной (Echinacea angustifolia) и расторопши (Silybum marianum). Композиции по изобретению являются полезными для лечения утомляемости у пациентов с раковым заболеванием.

Известный уровень техники

Доступность эффективного лечения раковых заболеваний приводит к значительному увеличению числа "выживших в течение длительного срока", выдвигая на первый план основную проблему обеспечения все более высокого качества жизни для этих пациентов. Утомляемость, связанная с раковым заболеванием, которая в значительной степени наносит ущерб качеству жизни в психосоциальных понятиях, представляет собой обобщенный симптом, которому трудно дать определение. Хотя ее происхождение является многофакторным и основано на физиологии, ее восприятие остается индивидуальным и ассоциированным со сложной психологической картиной. В основном она характеризуется как слабость, а именно пониженная способность действовать с максимальной мышечной силой, и быстрая утомляемость, то есть неспособность сохранять активность в течение продолжительного времени. Некоторые исследователи пытались идентифицировать источник утомляемости как состояние мышечной слабости, в то время как другие рассматривают ее главным образом с поведенческой точки зрения как генерализованное состояние недомогания. Утомляемость, связанная с раковым заболеванием, представляет собой тяжелый симптом, который поражает от 28 до 90% пациентов с раковым заболеванием и от 80 до 90% пациентов, которых лечили при помощи химио- и радиотерапии, и может наносить вред качеству жизни в течение длительных периодов даже после прекращения лечения [СA: Cancer J. Сli., 2012, 62 (1), 10-29]. Утомляемость, связанная с раковым заболеванием, очень отличается от обычной утомляемости, вызванной усилиями или стрессом, от которой пациент восстанавливается при помощи отдыха. Более 75% пациентов с раковым заболеванием сообщают о сильной утомляемости с очень тяжелой общей слабостью, требующей специального отдыха, который часто не является восстановительным. Очень большая часть пациентов сообщает также об отсутствии мотивации, тревоге, проблемах с дыханием, крайней утомляемости с когнитивными расстройствами и отсутствием сна. Этот синдром часто сопровождается диффузной болью, снижением соблюдения пациентом режима и схемы лечения во время поддерживающего лечения и, главным образом, восстановления пациентов трудоспособного возраста. Химиотерапия и радиотерапия, которые представляют собой важнейшее оружие против раковых заболеваний, индуцируют последовательность нежелательных явлений, таких как генерализованное воспаление, гепатотоксичность, нефротоксичность и неврологическое поражение, которые приводят к тяжелому состоянию истощения. Кроме того, поражение иммунной системы, наблюдаемое обычно при лечении раковых заболеваний, вызывает симптомы подавления иммунитета, которые делают пациента восприимчивым к поражению инфекционными агентами. Радиационное лечение также приводит к анемии, потере массы, анорексии, тошноте и периферической невропатии.

Эта сложная клиническая картина неблагоприятно воздействует на качество жизни пациента. Были сделаны различные попытки улучшать симптомы, но с небольшим успехом.

Применяемое в настоящее время паллиативное лечение включает ингибиторы СОХ-2, метилфенидат для улучшения длительности концентрации внимания и восприимчивости, стероиды и глюкокортикоиды; эти лекарственные средства оказывают значительные побочные эффекты, иногда с весьма критическим соотношением между степенью риска и пользой, кроме того, их сложно использовать в комбинации.

Также было предложено фармакологическое лечение при помощи веществ природного происхождения, таких как экстракты лекарственных растений.

Один пример представляет собой экстракты женьшеня, которые наряду с хорошо известным действием против утомляемости и активизирующим действием обладают иммуностимулирующими и противораковыми свойствами. В одном исследовании [Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003 Abst. 2947] приведены обнадеживающие результаты со значительным улучшением в отношении утомляемости по сравнению с группой плацебо. Однако в других исследованиях результаты были ошибочными или сомнительными и иногда неблагоприятными возможно по причине того, что препараты не были стандартизованы.

Силибин, присутствующий в экстракте расторопши (Silybum marianum), проявляет эффективное цитопротекторное действие против цитотоксических веществ и поддерживает функции печени в различных патофизиологических состояниях, в экспериментальных животных моделях и клинических испытаниях на людях. Образование комплекса с фосфолипидами способствует его абсорбции даже в условиях измененной желудочно-кишечной функции. В специальной области паллиативного ухода за пациентами с раковыми заболеваниями недавнее исследование на молодых людях, которые перенесли обычное лечение острого лимфобластного лейкоза, показало высокие уровни безопасности и благоприятное снижение показателей печеночной токсичности [Cancer, 2010, 116, 506-13].

Имбирь аптечный (Zingiber officinale) благодаря противовоспалительному действию гингеролов и родственных им соединений действует путем смягчения воспалительного состояния, связанного с высвобождением провоспалительных цитокинов, улучшая таким образом качество жизни пациента. Кроме того, благодаря его хорошо известному противотошнотному действию в многочисленных исследованиях он был показан в качестве эффективного лекарственного средства при ожидаемой тошноте, которая часто возникает у пациентов с раковым заболеванием даже при отсутствии вызывающих рвоту веществ (химиотерапевтических лекарственных средств) [Support Care Cancer, 2012, 20 (7), 1479-89].

Экстракты эхинацеи, которые обладают иммуностимулирующими свойствами, улучшают картину подавления иммунитета, предупреждая внезапные обострения инфекционных процессов и поражение сапрофитами, которые могут серьезно влиять на самочувствие пациента и качество жизни [Int Immunol. Pharmacol. 9, 850-85, 2009]. Кроме того, алкиламиды из эхинацеи узколистной (Echinacea angustifolia) обладают противовоспалительным и обезболивающим действием, сравнимым с действием известных стероидных и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, с преимуществами более быстрой абсорбции без воздействия на каскад арахидоновой кислоты с последующим повреждением желудка и попаданием в достаточных количествах в головной мозг, где, взаимодействуя с каннабинодными рецепторами, они модулируют как болеутоляющий эффект, так и симптоматический ответ.

Описание изобретения

Было обнаружено, что комбинация экстрактов Panax ginseng С.А. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia и Silybum marianum благоприятно воздействует на нозологическую картину посредством синергических эффектов по сравнению с отдельными экстрактами.

Поэтому в изобретении предложены композиции, содержащие экстракты Panax ginseng С.А. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia и Silybum marianum в качестве активных ингредиентов, смешанные с подходящими эксципиентами.

Активные ингредиенты по изобретению являются известными, имеются в продаже или могут быть получены посредством известных способов.

Экстракт женьшеня предпочтительно получают из корней, по меньшей мере четырехлетних, путем экстракции с использованием смесей воды и этанола. Полученный экстракт имеет содержание гинзенозида 8% с отношением гинзенозид Rg1/гинзенозид Rb1 0,5/1.

Экстракт Zingiber officinale представляет собой предпочтительно липофильный экстракт, полученный экстракцией из корней и корневищ растения при помощи диоксида углерода в сверхкритических условиях путем экстрагирования порошка из корня при давлении от 230 до 260 бар (230-260×10⁵ Па) в экстракторе, предпочтительно при 235 бар (235×10⁵ Па), при температуре в диапазоне от 40 до 60°C, предпочтительно при 50°C, в течение времени в диапазоне от 1 до 10 часов, предпочтительно в течение семи часов; экстракт собирают в конденсаторе и обезвоживают в инертном газе, растворенном в н-гексане или гептане, и концентрируют в вакууме при температуре, не превышающей 40°C. Указанный экстракт содержит приблизительно 30% гингеролов и может использоваться непосредственно в композициях по настоящему изобретению.

Экстракты Echinacea angustifolia можно получать, как раскрыто в EР 464298, используя сверхкритический диоксид углерода. Содержание изобутиламида в указанном липофильном экстракте превышает 20% по массе.

Хотя можно использовать имеющийся в продаже экстракт Silybum marianum или его главный компонент силимарин (смесь силибина, силидианина и силихристина), предпочтительным является применение комплекса силибина с фосфолипидами, в частности соевыми лецитинами или фосфатидилхолином, полученного, как описано в ЕР 209038.

Дозы активных ингредиентов в каждой форме введения находятся приблизительно в пределах интервалов, указанных ниже:

- экстракт женьшеня: от 10 до 500 мг, предпочтительно от 50 до 250 мг;

- экстракт Zingiber officinale: от 5 до 100 мг, предпочтительно от 10 до 50 мг;

- экстракт эхинацеи: от 1 до 50 мг, предпочтительно от 5 до 20 мг;

- комплекс силибина с фосфолипидом: от 10 до 500 мг, предпочтительно от 50 до 250 мг.

Эти дозы предпочтительно вводят перорально от одного до четырех раз в сутки, предпочтительно три раза в сутки.

Композиции по изобретению готовят в виде препаратов согласно обычным способам, таким как способы, описанные в "Remington’s Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA. В частности, композиции по изобретению готовят в виде препаратов согласно обычным методикам приготовления растительных ингредиентов, которые требуют особой осторожности, чтобы избежать взаимодействий с эксципиентами и матрицей капсулы. Примерами пероральных композиций являются таблетки, покрытые сахаром пилюли, мягкие и твердые желатиновые капсулы и целлюлозные капсулы.

Согласно еще одному аспекту композиции по изобретению можно вводить в комбинации с другими веществами, обладающими полезной или комплементарной активностью, предрасполагающими пациента к лучшей устойчивости в отношении будущего лечения и более редким случаям рецидивов.

Примеры, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют изобретение.

Пример 1

Единичная композиция (покрытая пленкой таблетка)

Пример 2 - Клиническое испытание

Для изучения эффективности комбинации отбирали взрослых пациентов с утомляемостью, связанной с раковым заболеванием, в истории болезни. Для оценки первичных конечных точек использовали ESAS (Шкалу оценки симптомов Эдмонтона, Edmonton Symptoms Assessment Scale) - средство, утвержденное для оценки симптомов при паллиативном уходе. Шкала ESAS оценивает девять разных симптомов, количественно оценивая параметры от 0 до 10, где 0 представляет собой отсутствие симптома, а 10 представляет собой симптом в самой тяжелой его форме. Также добавляли десятый параметр (качество жизни), получаемый из средней оценки девяти используемых показателей.

При отборе пациентов первым критерием включения было присутствие утомляемости в течение по меньшей мере одного месяца и средняя продолжительность жизни по меньшей мере 8 месяцев.

Комбинацию, состоящую из:

100 мг экстракта женьшеня, имеющего содержание гинзенозида 8% с отношением гинзенозид Rg1/гинзенозид Rb1 0,5/1, который получали путем экстракции смесью вода-этанол из стержневых корней, по меньшей мере четырехлетних,

20 мг липофильного экстракта Zingiber officinale (имбирь), имеющего содержание гингерола и шогаола 25%,

5 мг липофильного экстракта Echinacea angustifolia с содержанием изобутиламида 25%,

100 мг комплекса силибина с фосфолипидами (фосфатидилхолин 30%) в соотношении 1 к 2,

вводили пациентам-мужчинам с первичными опухолями легкого, предстательной железы, поджелудочной железы и толстой кишки, которые перенесли предшествующее радиотерапевтическое и химиотерапевтическое лечение 60 дней назад, путем введения три раза в сутки двух таблеток, принимаемых за 30 минут до приема пищи (завтрак, ланч и ужин). Экстракты готовили в форме 470 мг таблеток.

Пациентов разделяли на 5 групп и лечили следующим образом.

Группа 1: лечили при помощи плацебо (эксципиенты композиции, описанной в Примере 1);

Группа 2: лечили при помощи композиции, описанной в Примере 1;

Группа 3: лечили при помощи композиции имбирь/эхинацея (такие же дозы, как описано в Примере 1);

Группа 4: лечили при помощи только силибин-фосфолипидного комплекса (такие же дозы, как описано в Примере 1);

Группа 5: лечили при помощи экстракта женьшеня (такие же дозы, как описано в Примере 1).

Результаты испытания представлены в таблице ниже.

Как видно из этих данных, композиция, описанная в Примере 1, имеет заметное влияние на жизнеспособность вообще, на периферическую боль, которая значительно влияет на настроение, и на аппетит, возможно, из-за ускорения освобождения желудка и снижения чувства тошноты или улучшенной функции печени. Непосредственное сравнение между лечением с использованием композиции, описанной в Примере 1, и другими методами лечения показывает, что полученная средняя оценка восстанавливает качество жизни этой группы пациентов до нормального состояния (оценка 0-3), в то время как группа плацебо остается в патологическом состоянии (оценка 6-7), а другие группы - в субклиническом состоянии (оценка 5-6), несмотря на ожидаемое улучшение некоторых параметров. Главное, неожиданное улучшение качества жизни активирует благоприятный процесс, увеличивая желание пищи на основе белка, возможно, ассоциированное с восстановлением печени и улучшенным прохождением содержимого через кишечник, возможно, из-за желчегонного эффекта комплекса силибина с фосфолипидами. Потребление пищи на основе белка вместе с восстановлением мышечной массы и физической активностью разворачивает направление катаболической тенденции на обратное, облегчая ощущение утомляемости и, как показано посредством некоторых исследований, существенно способствуя психосоциальному восстановлению пациента.