Способ получения магнитоактивного рентгеноконтрастного средства

Изобретение относится к медицине, в частности к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при рентгенологических и томографических исследованиях различных органов.

Среди широко применяемых в рентгенологической практике рентгеноконтрастных средств главное место занимают йодсодержащие препараты. Их использование для контрастирования полых органов и внутрисосудистого введения сопровождается рядом побочных эффектов. Отмечено их токсическое действие на кровь, почки, печень и щитовидную железу. Кроме того, низкий молекулярный вес стандартных контрастных препаратов является причиной затруднений с их локализацией в нужном месте, поскольку они слишком быстро выводятся из организма.

Наиболее перспективными для рентгенодиагностики являются нетоксичные рентгеноконтрастные соединения тантала. Однако содержащие их рентгеноконтрастные препараты также не могут необходимое время быть зафиксированы в исследуемой области из-за протекающих физиологических процессов, связанных с током крови, лимфы и сократительной деятельностью полых органов. В последнее время особый интерес проявляется к созданию магнитоуправляемых нетоксичных рентгеноконтрастных средств.

Известен способ получения магнитоактивного рентгеноконтрастного средства (Барышев П.М., Шарлай В.И., Шимановский Н.Л. Новые возможности рентгенологического контрастирования полых органов с помощью железосодержащего магнитного вещества // Клиническая фармакология и фармоэкономика. 2010 - №4, с. 10-11), в соответствии с которым смешивают магнитный препарат олеоферротраст (магнетит в олеиновой кислоте) с йодированным рентгеноконтрастным средством (урографин 76%), которое представляет собой натриевую/меглюминовую соль амидотриазола. Недостатком известного способ является использование токсичного йодсодержащего соединения.

Американскими заявителями представлено контрастное средство для рентгенодиагностикии/или томографии, состоящее из наночастиц, имеющих активное зерно и инертную оболочку, и способ его получения (EP 2121038, опубл. 2009.11.25). Активное зерно формируют из тяжелого металла в ненулевом валентном состоянии, в частности оксида тантала Та₂O₅, путем гидролиза прекурсора (галогенида либо алкоголята), при этом биосовместимую инертную, преимущественно полимерную, оболочку формируют из второго, преимущественно водорастворимого, прекурсора. Недостатком известного рентгеноконтрастного средства является невозможность его точной доставки и локализации с помощью магнитного поля.

В качестве прототипа выбран способ получения магнитоактивного средства, содержащего наночастицы с ядром из оксида железа и оболочкой из оксида тантала (Hong-Yi Lin, Wei-Yu Chen, Yu-Chie Chen. Irron oxide/tantalum oxide core-shell magnetic nanoparticle-based microwave-assisted extraction for phosphopeptide enrichment from complex samples for MALDI MS analysis. // Anal. Bional. Chem. 2009. 394, pp. 2129-2136), который осуществляют следующим образом. Хлориды железа FeCl₂ и FeCl₃ растворяют в соляной кислоте при комнатной температуре, раствор дегазируют, колбу с раствором заполняют азотом и вводят раствор аммиака. Полученный осадок Fe₃O₄ промывают трижды деионизированной водой и суспензируют в этаноле. Полученную суспензию обрабатывают ультразвуком, добавляют к ней тетраэтоксисилан и водный раствор аммиака. Далее смесь нагревают на водяной бане в течение 12 часов, после этого отделяют осадок, промывают его этанолом и суспензируют в этаноле. Отдельно получают золь Ta₂O₅ путем перемешивания в течение 0,5 часа бутоксида тантала с этанолом с последующим добавлением уксусной кислоты и этанола. Затем смесь перемешивают еще в течение 1 часа. Далее к полученной ранее суспензии Fe₃O₄ в этаноле добавляют золь оксида тантала. Смесь перемешивают на водяной бане при 60°C в течение 6 часов. Полученный продукт промывают несколько раз этанолом и деионизированной водой, после чего суспензируют в деионизированной воде. В результате получают магнитоактивное рентгеноконтрастное средство, представляющее собой водную взвесь частиц типа ядро-оболочка, где в качестве ядра выступают частицы Fe₃O₄, а в качестве оболочки слой Та₂О₅.

К недостаткам способа относятся многостадийность процесса и продолжительность, обусловленные необходимостью стабилизации частиц Fe₃O₄ тетраэтоксисиланом, для чего приходится переходить от водных суспензий к этанольным и обратно, а также ступенчатым формированием золя Ta₂O₅. Кроме того, магнитные свойства полученного средства могут ухудшаться за счет окисления Fe₃O₄ до Fe₂O₃ при нарушении целостности оболочки Ta₂O₅.

Задачей изобретения является создание простого в осуществлении способа получения эффективного магнитоактивного рентгеноконтрастного средства.

Техническим результатом предлагаемого способа является его упрощение за счет сокращения числа стадий и соответствующее уменьшение затрат времени и трудозатрат на его осуществление при одновременном повышении эффективности получаемого магнитоактивного рентгеноконтрастного средства.

Указанный технический результат достигают способом получения магнитоактивного рентгеноконтрастного средства в виде водной дисперсии наночастиц, содержащих оксид железа Fe₃O₄ и оксид тантала Та₂О₅, путем последовательного осаждения из соответствующих растворов, содержащих соединения железа либо соединения тантала, с помощью раствора аммиака в присутствии стабилизатора, в котором, в отличие от известного, оксид тантала осаждают из содержащего тантал водного фторидного либо водного сульфатооксалатного раствора, при этом раствор аммиака используют в количестве, обеспечивающем рН смеси не менее 10, полученный осадок отфильтровывают и промывают водой, после чего распульповывают его в воде, к полученной водной дисперсии добавляют при перемешивании водный раствор, содержащий соль железа (II) и соль железа (III), концентрированный раствор аммиака до значения рН смеси не менее 10 и раствор олеата натрия в качестве стабилизатора; в полученную смесь, содержащую и оксид тантала Ta₂O₅ и оксид железа Fe₃O₄, вводят содержащий тантал водный фторидный либо водный сульфооксалатный раствор, добавляют раствор аммиака до значения рН не менее 10 и раствор олеата натрия, после декантации образовавшегося осадка декантант сливают, оставшуюся пульпу отфильтровывают, промывают водой, полученный осадок распульповывают в воде и диспергируют ультразвуком.

В результате получают водную дисперсию наноразмерных частиц, которая является магнитоактивным рентгеноконтрастным средством. Наноразмерные частицы полученного материал представляют собой композит типа «сэндвич»: Та₂O₅/Fe₃O₄/Та₂O₅ с магнитным ядром из Fe₃O₄ и двумя защитными оболочками: внутренней и наружной из оксида тантала Та₂O₅. Оболочка с двух сторон надежно защищает обладающий магнитными свойствами Fe₃O₄ от окисления присутствующим в воде растворенным кислородом с образованием немагнитного Fe₂O₃.

Весь процесс занимает менее 2 часов.

Примеры конкретного осуществления способа

Исходные фторидный и сульфатооксалатный растворы тантала готовят известными методами. Для приготовления фторидного раствора оксид тантала растворяют в 45%-ной фтористводородной кислоте. Для приготовления сульфатооксалатного раствора оксид тантала предварительно сплавляют с пиросульфатом калия, затем плав выщелачивают раствором, содержащим оксалат аммония (Бусев А.И., Типцова В.Г., Иванов В.М. Руководство по аналитической химии редких элементов. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., «Химия», 1978. - 432 с.). В результате получают сульфатооксалатный раствор с содержанием тантала 1 г/л.

Размер частиц полученной магнитоактивной взвеси был определен с помощью атомно-силового микроскопа, контрастность по шкале Хаунсфилда устанавливали с помощью томографа.

Пример 1

Сливают при перемешивании 50 мл аммиака и 30 мл раствора, содержащего 0,3 г тантала во фтористоводородной кислоте (pH 10,5). Образовавшейся взвеси дают отстояться, сливают декантацией часть раствора над осадком, а оставшуюся пульпу фильтруют. Осадок на фильтре дважды промывают водой, после чего распульповывают осадок в 100 мл воды.

В полученную смесь последовательно вводят при перемешивании 100 мл раствора, содержащего 0,5 г FeSO₄⋅7H₂O и 0,7 г. Fe₂(SO₄)₃, добавляют 0,2 мл 5%-ного раствора олеата натрия и 50 мл концентрированного раствора аммиака (pH смеси 12).

После этого к полученной на этом этапе смеси, содержащей соединения тантала и железа, приливают 15 мл раствора, содержащего 0,15 г тантала во фтористоводородной кислоте, добавляют еще 50 мл аммиака и 0,2 мл 5%-ного раствора олеата натрия (pH 10,5). Образовавшейся взвеси дают отстояться, сливают декантацией часть раствора над осадком, а оставшуюся пульпу фильтруют. Осадок на фильтре дважды промывают водой, после чего распульповывают осадок в 100 мл воды.

Полученную пульпу диспергируют ультразвуком. В результате получают жидкость с диспергированными в ней композитными наночастицами, содержащими магнитное вещество, «запечатанное» между защитными оболочками, которая является магнитоактивным рентгеноконтрастным средством.

Средний размер частиц полученного рентгеноконтрастного средства составляет 45 нм, рентгеноконтрастность - 200% в алюминиевом эквиваленте или 3000 единиц по шкале Хаунсфилда.

Пример 2

К взвеси оксида тантала Та₂O₅ в воде, полученной по примеру 1, добавляют последовательно при перемешивании 100 мл раствора, содержащего 0,5 г FeCl₂ и 1,28 г FeCl₃, 0,2 мл 5%-ного раствора олеата натрия и 50 мл концентрированного раствора аммиака при интенсивном перемешивании (pH 12).

Затем к полученной на этом этапе объединенной смеси, содержащей соединения тантала и железа, добавляют раствор тантала во фтористоводородной кислоте, концентрированный раствор аммиака и раствор олеата натрия в аналогичных примеру 1 количествах и аналогичным примеру 1 образом обрабатывают полученную пульпу с получением идентичного результата.

Пример 3

Смешивают при непрерывном перемешивании 200 мл. сульфатооксалатного раствора, содержащего 0,2 г тантала, и 50 мл раствора аммиака (pH 10,8). Обработку полученной взвеси проводят по примеру 1.

В полученную пульпу вводят соединения железа аналогично примеру 2.

Затем к полученной смеси приливают 100 мл раствора, содержащего 0,1 г тантала в сульфатооксалатном растворе, добавляют еще 50 мл аммиака и 0,2 мл 5%-ного раствора олеата натрия (pH 11).

Полученную пульпу обрабатывают по примеру 1 с получением идентичного результата.