Результат интеллектуальной деятельности: Способ профилактики синдрома дыхательных расстройств у новорождённых

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству.

Известно, что в Мире происходит 15000000 преждевременных родов в год и 1100000 детей умирает от осложнений, связанных с недоношенностью. По данным ВОЗ частота преждевременных родов (ПР) в 184 странах мира варьирует от 5% до 18% и связана с социально-экономическим положением региона и этнической группой населения. Около 80-85% преждевременных родов происходит в 32-37 недели беременности, однако наибольшая частота перинатальных потерь отмечается у плодов с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) до 28 недель гестации [Blencowe Н, Cousens S, Oestergaard М, et al. National, regional and worldwide estimates of preterm birth. // The Lancet. - 2012. - Vol. 9. - N. 379(9832). - P. 2162-2172].

Совершенствование перинатальной и неонатальной помощи привело к увеличению выживаемости младенцев с экстремально низкой массой тела, особенно в группе с гестационным возрастом более 24 недель [Claas MJ, de Vries LS, Koopman С, Uniken Venema MM, Postnatal growth of preterm born children ≤ 750g at birth. // Early Hum Dev. - 2011. - N. 87(7). - P. 495-507]. В последние годы многие авторы отмечают значительное увеличение выживших с очень низкой массой тела младенцев, особенно в категории менее 1000 г [Doyle LW, Roberts G, Anderson PJ. Changing long-term outcomes for infants 500-999 g birth weight in Victoria, 1979-2005.; Victorian Infant Collaborative Study Group. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2011. - N. 96(6). - P. 443-447].

В структуре заболеваемости и смертности глубоко недоношенных новорожденных основное место занимают синдром дыхательных расстройств (СДР) (до 54%). СДР почти исключительно поражает недоношенных новорожденных при сроке гестации менее 35 недель (с массой тела при рождении менее 2000 г.). Типичными сопутствующими заболеваниями СДР являются внутрижелудочковые кровоизлияния, церебральная лейкомаляция, острые и хронические легочные осложнения, в том числе бронхолегочная дисплазия. Частота этих осложнений в популяции зависит от доли недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела [John P. Newnham, Jan Е. Dickinson, Roger J. Hart, at al. Strategies to Prevent Preterm Birth. // Front Immunol. - 2014. - N. 5. - P. 584].

На данный момент эффективной специфической профилактикой СДР является глюкокортикоидная терапия (ГКТ). Из числа кортикостероидных препаратов наиболее предпочтительный бетаметазон. В обзоре, включающем 10 рандомизированных контролируемых исследований (4733 женщин и 5700 новорожденных) из 20 стран, показано применение повторных курсов ГКТ при угрозе преждевременных родах, начиная с 24 недель беременности для профилактики респираторного дистресс-синдрома [Citation: Crowther СА, McKinlay CJD, Middleton P, Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes. // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2015. - Issue 7. Art. - N.: CD003935.DOI:10.1002/14651858].

Глюкокортикоиды - стероидные гормоны, синтезируемые корой надпочечников. При некоторых заболеваниях используются противовоспалительные, иммунодепрессивные, противоаллергические, противошоковые и другие свойства этих препаратов. Основным и наиболее активным глюкокортикоидом, образующимся в организме человека, является гидрокортизон (кортизол), другие, менее активные, представлены кортизоном, кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегидрокортикостероном. Выработка гормонов надпочечников находится под контролем ЦНС и тесно связана с функцией гипофиза. Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ, кортикотропин) является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Кортикотропин усиливает образование и выделение глюкокортикоидов. Последние, в свою очередь, влияют на гипофиз, угнетая выработку кортикотропина и уменьшая, таким образом, дальнейшую стимуляцию надпочечников (по принципу отрицательной обратной связи). Синтезирован целый ряд синтетических глюкокортикоидов, среди которых выделяют нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флуметазон и др.) глюкокортикоиды. Эти соединения, как правило, более активны, чем природные глюкокортикоиды, действуют в меньших дозах. Действие синтетических стероидов сходно с действием природных кортикостероидов, но они обладают различным соотношением глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. Более благоприятным соотношением между глюкокортикоидной/противовоспалительной и минералокортикоидной активностью отличаются фторированные производные. Так, противовоспалительная активность дексаметазона (по сравнению с таковой гидрокортизона) выше в 30 раз, бетаметазона - в 25-40 раз, триамцинолона - в 5 раз, при этом влияние на водно-солевой обмен минимально. Глюкокортикоиды вызывают множество эффектов, т.к. оказывают влияние на большинство клеток организма. Они обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим, противоаллергическим и иммунодепрессивным действием, противошоковыми и антитоксическими свойствами.

Существует два равнозначных по эффективности лечебных режима кортикостероидов: это введение двух доз бетаметазона по 12 мг внутримышечно в течение 24 часов или четыре введения дексаметазона по 6 мг через 12 часов. Курсовая доза составляет 24 мг. Повторный курс при пролонгировании беременности проводится через 7 дней. Общая курсовая доза составляет 48 мг. Проведение повторных курсов ГКТ снижает частоту РДС и тяжелых постнатальных осложнений в первые недели жизни [Crowther СА., McKinlay CJ., Middleton P., Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes. Cochrane Database Syst Rev. 2011. - Vol. 15, №6. - CD003935].

Согласно методическому письму Минздрава РФ и рекомендациям ВОЗ от 2011 г. профилактику респираторного дистресс синдрома (РДС или СДР) плода следует проводить в сроках 24-34 недель беременности.

Наиболее близким аналогом является способ, описанный в ст. "Антенатальная профилактика респираторного дистресс-синдрома новорожденных" / С.В. Павлович // Акушерство и гинекология. - 2011. - N3. - С. 81-85 - прототип. В способе доказана целесообразность назначения однократной курсовой терапии бетаметазоном или дексаметазоном у беременных с риском преждевременных родов в течение предстоящих 7 дней в сроки беременности 24-34 недель, а также в сроки 24-32 недель в случаях преждевременного разрыва плодных оболочек (ПРПО) при отсутствии признаков хориоамнионита. Вопросы о проведении повторных курсов антенатальной кортикостероидной терапии, а также о проведении так называемой терапии спасения - введение кортикостероидных препаратов непосредственно во время преждевременных родов или перед операцией элективного кесарева сечения - требуют дальнейшего изучения, и в настоящее время применение этих подходов не может быть рекомендовано к использованию в повседневной практике. Нецелесообразным является назначение антенатальной кортикостероидной терапии (АКТ) в сроки беременности более 34 недель.

Антенатальная кортикостероидная терапия для ускорения созревания легких плода используется с 1972 года. АКТ высокоэффективна в снижении риска развития РДС, внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) и неонатальной смерти недоношенных новорожденных при сроке беременности 24-34 полные недели (34 недель 0 дней) случаев, когда имеются указания на наличие незрелости легких плода. По данным клинического протокола Минздрава России от 17 декабря 2013 г. курсовая доза АКТ составляет 24 мг. Рекомендуемые схемы применения: 2 дозы бетаметазона в/м по 12 мг с интервалом 24 часов (наиболее часто используемая схема в РКИ, вошедших в систематический обзор); или 4 дозы дексаметазона в/м по 6 мг с интервалом 12 часов; или 3 дозы дексаметазона в/м по 8 мг через 8 часов. Что касается повторных курсов, там сказано, что вопрос об этом остается спорым и что повторные курсы глюкокортикоидов по сравнению с однократным курсом не приводят к снижению заболеваемости новорожденных и не рекомендуются к применению. В последних систематических обзорах хотя и имеется информация о возможности проведения повторных курсов РДС профилактики спустя 7 дней женщинам, у которых сохраняется угроза преждевременных родов, особо подчеркивается необходимость информирования их о пользе и риске подобной терапии и ограниченных сведениях об отдаленных ее последствиях на здоровье ребенка.

Согласно приказу Минзрава России от 01.11.2012 г. №572Н глюкокортикоиды (ГКТ) (бетаметазон и дексаметазон) включены в список препаратов, применяемых при преждевременных родах с целью профилактики РДС плода.

Однако во всех представленных работах и приказах выше нет доказательной базы об эффективности или неэффективности использования повторных курсов ГКТ.

Изобретение направлено на решение проблемы профилактики снижения частоты синдрома дыхательных расстройств у новорожденного при ранних преждевременных родах.

Способ состоит в назначении препарата Дексаметазон (Dexamethazon) внутримышечно по 8 мг №3, через 8 часов. Через 7 суток повторить курс. Курсовая доза 48 мг.

Показания к применению:

- при пролонгировании ранних преждевременных родов в 25(0) - 27(6) недель, осложненные пролабированием плодного пузыря и преждевременным разрывом плодного пузыря;

- живой плод.

Противопоказания:

- повышенная чувствительность к препарату или компонентам препарата;

- туберкулез, острая (или обострение хронической) вирусная и бактериальная инфекция, сахарный диабет, острая почечная недостаточность, артериальная гипертензия, синдром Кушинга, бактериальный эндокардит, остеопороз, порфирия.

Технический результат - пролонгирование беременности, осложненной пролапсом плодного пузыря или ПРПО.

Возможность реализации изобретения и достижения указанного результата подтверждается следующими данными. Авторами проведен анализ влияния препарата Дексаметазон (Dexamethazon, Dexon (С)) в качестве профилактики синдрома дыхательных расстройств у плодов при РПР.

В исследовательскую группу вошли 143 беременные в сроке гестации 25(0)-27(6) недель, которые были госпитализированы в стационар по поводу угрожающих или начавшихся преждевременных родов, осложненных пролапсом плодного пузыря, а также в первые часы с момента преждевременного излития околоплодных вод (ПРПО). При поступлении был проведен сбор анамнеза, общее и специальное акушерское обследование, микроскопический и бактериальный анализ флоры влагалища. После подтверждения излития околоплодных вод пациентки госпитализировались в изолированные палаты с соблюдением санитарно-эпидемиологических норм. В дальнейшем авторами было проведено исследование живорожденных новорожденных (n=65) в группе 25(0)-27(6) недель беременности, где рассматривалось влияние проведения однократного или двукратного курсов глюкокортикоидов в качестве профилактики развития СДР при пролонгировании беременности и на дальнейшее развитие синдрома дыхательных расстройств у новорожденных в данной гестационной группе.

Профилактика проводилась дексаметазоном (KRKA, Словения) в дозе 24 мг по схеме 8 мг через 8 часов. Курс считался законченным при экспозиции не менее 2 суток. Однократный курс профилактики СДР проведен 29 беременным. Повторный курс глюкокортикоидной терапии проведен 36 беременным с интервалом 7-10 суток. Данные авторов показали достоверную эффективность повторного курса профилактики СДР и снижение частоты развития дыхательных нарушений в 2,3 раза - с 38,0 до 16,7% (ФИГ. 1.).

Полученные результаты приведены на графиках, где на:

ФИГ. 1. Влияние курсов глюкокортикоидной профилактики на степень тяжести СДР в группе 25(0)-27(6) недель (n=65);

ФИГ. 2. Влияние курсов глюкокортикоидной профилактики на частоту инфекционных осложнений новорожденных в 25(0)-27(6) недель (n=65).

Многочисленные данные литературы указывают на повышение риска реализации инфекционных осложнений и сепсиса новорожденных при проведении повторного курса ГКТ. В связи с этим авторами была проанализирована частота развития инфекционных осложнений у матери и плода при проведении одного и двух курсов глюкокортикоидов (ФИГ. 2.).

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии достоверного влияния на реализацию инфекции при проведении повторных курсов ГКТ. Так, частота внутриутробной пневмонии при проведении 1-го и 2-го курсов ГКТ составила 44,8 и 55,2%, неонатального сепсиса - 46,7 и 53,3%, а хориоамнионита - 42,8 и 57,2% соответственно (р<0,05) (ФИГ. 2.).

Анализируя собственные результаты эффективности глюкокортикоидной профилактики СДР, авторы считают целесообразным проведение профилактических курсов СДР после 25(0) недель беременности, снижающих уровень неонатальной смертности, а также частоты и степени тяжести внутрижелудочковых кровоизлияний. Также авторами рекомендуется проведение повторного курса глюкокортикоидов с целью снижения степени тяжести СДР в том числе, при длительном пролонгировании беременности, осложненной пролапсом плодного пузыря и ПРПО.

Таким образом, представленные данные показали эффективность и целесообразность проведения повторного курса профилактики СДР глюкокортикоидами с целью снижения степени тяжести СДР при длительном пролонгировании беременности, осложненной пролапсом плодного пузыря и ПРПО в определенные сроки гестации - 25(0)-27(6) недель при РПР.

Пример 1. Роженица А., 21 года. В анамнезе эктопия ш/матки. Данная беременность первая самопроизвольная, протекала с угрозой прерывания беременности с ранних сроках, носительство ВПГ 1 и 2 типов. Осложнилась угрозой ранних преждевременных родов и пролапсом плодного пузыря. Диагноз при поступлении в стационар: Беременность 25 недель. Угроза преждевременных родов. Пролабирование плодного пузыря. Сразу при поступлении началось внутримышечное введение дексаметазона в дозе 24 мг по схеме 8 мг через 8 часов. Также проводилась антибактериальная терапия. Через 7 дней проведен повторный курс по той же схеме. Курсовая доза составила 48 мг.

Исход: роды самопроизвольные преждевременные завершились в 26 недель беременности, рождением недоношенного плода мужского пола массой 780,0 г. В ОРИТ у новорожденного выставлен диагноз СДР 1-2 ст. Через 10 дней переведен на второй этап выхаживания.

Пример 2. Роженица А., 35 лет. Данная беременность повторная, осложнилась угрозой ранних преждевременных родов. Во время беременности была проведена антибактериальная терапия, направленная на лечение микоплазменной инфекции. Диагноз при поступлении в стационар: Беременность 24-25 недель. Угроза преждевременных родов. Пролапс плодного пузыря. При поступлении начата антибактериальная терапия. Сразу при поступлении началось внутримышечное введение бетаметазона в дозе 24 мг по схеме 12 мг через 6 часов. Через 7 дней проведен повторный курс по той же схеме. Курсовая доза составила 48 мг.

Исход: роды самопроизвольные преждевременные завершились в 27-28 недель беременности, рождением недоношенного плода женского пола массой 890,0 г. В ОРИТ у новорожденного выставлен диагноз СДР 1-2 ст. Через 13 дней переведен на второй этап выхаживания.

Пример 3. Роженица Е., 24 лет. В анамнезе миома матки. Данная беременность первая, протекала с токсикозом легкой степени, с ранних сроков наблюдалась угроза прерывания беременности, принимала гестагены с первого триместра беременности. Диагноз при поступлении в стационар: Беременность 25-26 недель. Угроза преждевременных родов. Преждевременное излитие околоплодных вод. Пациентка была госпитализирована в изолированную палату с соблюдением санитарно-эпидемиологических норм. Сразу при поступлении проводилась антибактериальная терапия, началось внутримышечное введение дексаметазона в дозе 24 мг по схеме 8 мг через 8 часов. Через 7 дней проведен повторный курс по той же схеме. Курсовая доза составила 48 мг.

Исход: роды самопроизвольные преждевременные завершились в 27 недель беременности, рождением недоношенного плода мужского пола массой 980,0 г. В ОРИТ у новорожденного выставлен диагноз СДР 1-2 ст. Через 13 дней переведен на второй этап выхаживания.