ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ N-ФОРМИЛПЕПТИДНОГО-1 РЕЦЕПТОРА (FPRL-1)

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным номером 61/558121, поданной 10 ноября 2011 года, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым производным арилмочевины, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в качестве фармацевтических средств как модуляторов N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1). Настоящее изобретение относится, в частности, к применению этих соединений и их фармацевтических композиций для лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

N-Формилпептидный рецептор-1 (FPRL-1), известный также как N-формилпептидный рецептор 2 (FPR2), представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком, который экспрессируется на воспалительных клетках, таких как моноциты и нейтрофилы, а также Т-клетки, и было показано, что он играет важнейшую роль в транспорте лейкоцитов при воспалении и патологии человека. FPRL-1 представляет собой исключительно промискуитентный рецептор, который реагирует на большое количество экзогенных и эндогенных лигандов, включая сывороточный амилоид А (SAA), хемокиновый вариант sCKβ8-1, нейропротекторный пептид человека, противовоспалительный эйкозаноид-липоксин A4 (LXA4) и глюкокортикоид-модулируемый белок аннексии A1. FPRL-1 во многих системах преобразовывает противовоспалительное действие LXA4, но он также может опосредовать провоспалительный сигнальный каскад пептидов, таких как SAA. Способность этого рецептора опосредовать два противоположных эффекта, предположительно, является результатом того, что различные агонисты используют различные рецепторные домены. Parmentier, Marcetal. Cytokine&GrowthFactorReviews 17 (2006 г.) 501-519.

Было показано, что активация FPRL-1 за счет липоксина A4 или его аналогов, а также белком аннексином I, приводит к противовоспалительной активности за счет ускорения активной нормализации воспаления, которая включает ингибирование полиморфоядерного нейтрофила (ПМН) и миграцию эозинофилов, а также стимулирует миграцию моноцитов, обеспечивая возможность очищения крови от апоптических клеток из очага воспаления невоспалительным образом. Кроме того, было показано, что FPRL-1 ингибирует цитотоксичность естественных клеток-киллеров (NK) и ускоряет активацию Т-клеток, которые дополнительно способствуют понижающей регуляции воспалительных сигналов, повреждающих ткань. Было показано, что взаимодействие FPRL-1/LXA4 имеет преимущество в экспериментальных моделях ишемической реперфузии, ангиогенеза, кожного воспаления, алопеции в результате химиотерапии, глазного воспаления, такого как эндотоксин-индуцированный увеит, заживление роговичной раны, реэпителиализация и так далее. Таким образом, FPRL-1 представляет собой новую важную и перспективную молекулярную мишень для разработки новых терапевтических агентов при заболеваниях с избыточным воспалительным ответом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Открыта группа новых производных арилмочевины, которые представляют собой сильнодействующие и селективные модуляторы FPRL-1. В связи с этим, соединения, описанные в настоящем документе, применимы для лечения широкого ряда расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Термин «модулятор», используемый в настоящем документе, включает, но не ограничиваясь этим: агонист, антагонист, обратный агонист, обратный антагонист, частичный агонист, частичный антагонист рецептора.

В настоящем изобретении описаны соединений Формул I, II и III, которые обладают биологической активностью в отношении рецептора FPRL-1. Следовательно, соединения по настоящему изобретению применимы в медицине, например, при лечении людей с заболеваниями и состояниями, которые облегчаются модулированием FPRL-1.

В одном аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой I, или его энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, цвиттер-ионы или фармацевтически приемлемые соли:

где:

R¹ представляет собой втор-бутил, С_6-10 арил, -СН₂-(С_6-10)арил, -СН₂-гетероцикл, С_4-8 циклоалкил или С_3-8 циклоалкенил, или гетероцикл;

R² представляет собой галоген или метил;

R³ представляет собой галоген;

R⁴ представляет собой H, метил или галоген;

R⁵ представляет собой OR⁶;

R⁶ представляет собой Н иои С_2-4 алкил; и соединения

2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановая кислота;

2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-пиридин-2-илпропановой кислоты;

(2S)-2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановая кислота;

при условии, что соединение Формулы I не имеет структуры

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, или его энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, цвиттер-ионы или фармацевтически приемлемые соли:

где:

R⁶ представляет собой -СН₂-(С_6-10)арил или -СН₂-гетероцикл;

R⁷ представляет собой H, F или метил;

R⁸ представляет собой Br или F;

R⁹ представляет собой H, F или метил;

R¹⁰ представляет собой OH или NH₂; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:

R⁶ представляет собой -СН₂-(С_6-10)арил;

R⁷ представляет собой H, F или метил;

R⁸ представляет собой Br или F;

R⁹ представляет собой H, F или метил;

R¹⁰ представляет собой OH или NH₂; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:

R⁶ представляет собой -СН₂-гетероцикл;

R⁷ представляет собой H, F или метил;

R⁸ представляет собой Br или F;

R⁹ представляет собой H, F или метил;

R¹⁰ представляет собой ОН или NH₂; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:

R⁶ представляет собой -СН₂-(С_6-10)арил или -СН₂-гетероцикл;

R⁷ представляет собой H, F или метил;

R⁸ представляет собой Br;

R⁹ представляет собой H, F или метил;

R¹⁰ представляет собой OH или NH₂; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:

R⁶ представляет собой -СН₂-(С_6-10)арил или -СН₂-гетероцикл;

R⁷ представляет собой Н;

R⁸ представляет собой Br или F;

R⁹ представляет собой H;

R¹⁰ представляет собой OH; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:

R⁶ представляет собой -СН₂-(С_6-10)арил или -СН₂-гетероцикл;

R⁷ представляет собой H;

R⁸ представляет собой Br или F;

R⁹ представляет собой H;

R¹⁰ представляет собой NH₂; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой II, где:

R⁶ представляет собой -СН₂-(С_6-10)арил или -СН₂-гетероцикл;

R⁷ представляет собой H;

R⁸ представляет собой Br или F;

R⁹ представляет собой H;

R¹⁰ представляет собой OH или NH₂; и

включая следующие структуры их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное структурами или их энантиомерами, диастереоизомерами, таутомерами, гидратами, сольватами, цвиттер-ионами или фармацевтически приемлемыми солями:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой III, или его энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, цвиттер-ионы или фармацевтически приемлемые соли:

где:

R¹¹ представляет собой С₁-С₆ алкил;

R¹² представляет собой H;

R¹³ представляет собой Br;

R¹⁴ представляет собой H;

R¹⁵ представляет собой ОН или NH₂;

R¹⁶ представляет собой С₁-С₆ алкил; и

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой III, где:

R¹¹ представляет собой С₁-С₆ алкил;

R¹² представляет собой H;

R¹³ представляет собой Br;

R¹⁴ представляет собой H;

R¹⁵ представляет собой OH;

R¹⁶ представляет собой С₁-С₆ алкил; и

кроме следующих структур их энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, цвиттер-ионов или фармацевтически приемлемых солей:

В другом аспекте настоящего изобретения представлено соединение, представленное Формулой III, где:

R¹¹ представляет собой С₁-С₆ алкил;

R¹² представляет собой H;

R¹³ представляет собой Br;

R¹⁴ представляет собой Н;

R¹⁵ представляет собой NH₂;

R¹⁶ представляет собой С₁-С₆ алкил.

Термин «аклил», используемый в настоящем документе, относится к насыщенным одновалентным или двухвалентным углеводородным фрагментам, имеющим линейные или разветвленные фрагменты или их комбинации, и содержащим от 1 до 6 углеродных атомов, если не указано иное. Одна метиленовая (-СН₂-) группа алкильной группы может быть заменена кислородом, серой, сульфоксидом, азотом, карбонилом, карбоксилом, сульфонилом, амидом, сульфонамидом, двухвалентным С_4-8 циклоалкилом, двухвалентным гетероциклом или двухвалентной арильной группой. Алкильные группы могут быть независимо замещены атомами галогена, гидроксильными группами, С_4-8 циклоалкильными группами, аминогруппами, гетероциклическими группами, группами карбоновых кислот, группами фосфоновых кислот, группами сульфоновых кислот, группами фосфорных кислот, нитрогруппами, амидными группами, сульфонамидными группами, -C(O)(C_1-6 алкил) группами, -NH(C_1-6 алкил) группами, -N(C_1-6 алкил)(С_1-6 алкил) группами.

Термин «алкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну двойную связь. С_2-6 алкенил может быть в конфигурации Ε или Ζ. Алкенильные группы могут быть замещены алкильными группами.

Термин «алкинил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентному или двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 6 углеродных атомов, полученному из насыщенного алкила, имеющему по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильные группы могут быть замещены алкильными группами.

Термин «галоген», используемый в настоящем документе, относится к атому хлора, брома, фтора, йода.

Термин «циклоалкил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 4-8 углеродных атомов, полученной из насыщенного циклического углеводорода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкил может быть независимо замещен атомами галогена, сульфонил(С_1-6 алкил) группами, сульфоксид(С_1-6 алкил) группами, сульфонамидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -O(C_1-6 алкил) группами, -S(C_1-6 алкил) группами, -С_1-6 алкильными группами, -С_2-6 алкенильными группами, -С_2-6 алкинильными группами, -C(O)(C_1-6 алкил) группами, -NH(C_1-6 алкил) группами, -N(C_1-6 алкил)(С_1-6 алкил) группами, аминогруппами, арильными группами, С_4-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.

Термин «циклоалкенил», используемый в настоящем документе, относится к одновалентной или двухвалентной группе из 3-8 углеродных атомов, полученной из насыщенного циклоалкила, имеющей по меньшей мере одну двойную связь. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими. Циклоалкенильные группы могут быть независимо замещены галогеном, сульфонил(С_1-6 алкил) группами, -C(O)(C_1-6 алкил) группами, сульфонамидными группами, амидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -O(C_1-6 алкил)группами, -S(C_1-6 алкил) группами, -C_1-6 алкильными группами, -С_2-6 алкенильными группами, -С_2-6 алкинильными группами, аминогруппами, -NH(C_1-6 алкил) группами, -N(C_1-6 алкил) (C_1-6 алкил) группами, С_4-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.

Термин «арил», используемый в настоящем документе, относится к органическому фрагменту, полученному из ароматического углеводорода, состоящего из кольца, содержащего от 6 до 10 углеродных атомов. Один или более атомов водорода могут быть замещены атомами галогена, сульфонил(С_1-6 алкил) группами, сульфоксид(С_1-6 алкил) группами, сульфонамидными группами, группами карбоновых кислот, -C(O)O(C_1-6 алкильными группами, амидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -O(С_1-6 алкил) группами, -SC_1-6 алкильными группами, -С_1-6 алкильными группами, -С_2-6 алкенильными группами, -С_2-6 алкинильными группами, альдегидными группами, -C(O)(C_1-6 алкил) группами, -NHC_1-6 алкильными группами, -N(C_1-6 алкил) (С_1-6 алкил) группами, аминогруппами, арильными группами, С_4-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами. Арилы могут быть моноциклическими или полициклическими.

Термин «гетероцикл», используемый в настоящем документе, относится к 3-10-членному кольцу, которое может быть ароматическим или неароматическим, насыщенным или ненасыщенным, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О или N, или S, или комбинацию по меньшей мере двух из них, которая прерывает карбоциклическую структуру кольца. Гетероциклическое кольцо может прерываться фрагментом C=O; гетероатомы S и N могут быть окислены. Гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Гетероциклические кольцевые фрагменты могут быть замещены галогеном, сульфонил(С_1-6 алкил) группами, сульфонамидными группами, амидными группами, нитрогруппами, циано-группами, -O(C_1-6 алкил) группами, -S(C_1-6 алкил) группами, -C_1-6 алкильными группами, -С_2-6 алкенильными группами, -С_2-6 алкинильными группами, аминогруппами, -С(O)(C_1-6 алкил) группами, -NH(C_1-6 алкил) группами, -N(C_1-6 алкил) (C_1-6 алкил) группами, С_4-8 циклоалкильными группами или гидроксильными группами.

Термин «амино», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NH₂».

Термин «альдегид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(O)Н».

Термин «гидроксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-ОН».

Термин «карбонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(О)-».

Термин «карбоксил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-C(O)O-».

Термин «сульфонил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-SO₂^-».

Термин «сульфат», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-O-S(O)₂-O-».

Термин «нитро», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NO₂».

Термин «циано» или «нитрил», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-CN».

Термин «амид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NHC(O)-».

Термин «сульфонамид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-NHS(O)₂-».

Термин «сульфоксид», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)-».

Термин «карбоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-С(O)ОН».

Термин «фосфорная кислота», используемый в настоящем документе, представляет группу формулы «-(O)P(O)(ОН)₂».

Термин «сульфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-S(O)₂OH».

Термин «фосфоновая кислота», используемый в настоящем документе, представляет собой группу формулы «-P(O)(ОН)₂».

Формула «Н», используемая в настоящем документе, представляет собой атом водорода.

Формула «О», используемая в настоящем документе, представляет собой атом кислорода.

Формула «N», используемая в настоящем документе, представляет собой атом азота.

Формула «S», используемая в настоящем документе, представляет собой атом серы.

Соединения настоящего изобретения представляют собой:

(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S)-2-({[(4-бром-2-метилфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S)-2-({[(4-бром-2,6-дифторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S)-2-({[(4-бром-2,6-диметилфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S)-2-({[(2,4-дихлорфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2R)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S,3S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентановую кислоту;

(2S)-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)(фенил)уксусную кислоту;

(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)пентановую кислоту;

(2S)-2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановую кислоту;

(2R)-2-[({[4-(метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановую кислоту;

2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-пиридин-2-илпропановую кислоту;

({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-пиридин-2-илпропановую кислоту;

3-фенил-2-{[(пиридин-4-иламино)карбонил]амино}пропановую кислоту;

2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропановую кислоту;

2-({[(6-бромхиназолин-2-ил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S)-2-({[(4-бром-1-нафтил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановую кислоту;

(2S)-4-метил-2-{[({4-[(трифторметил)тио]фенил}амино)карбонил]амино}пентановую кислоту;

(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-4-(метилтио)бутановую кислоту;

2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-2,4-диметилпентановую кислоту;

2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-2-этилбутановую кислоту;

(2S)-4-метил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пентановую кислоту;

(2S)-2-{[(4-бром-2-фторфенил)карбамоил]амино}пентановую кислоту;

2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-4-(метилтио)бутановую кислоту;

3-фенил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пропановую кислоту;

(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропанамид;

(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-4-метилпентанамид;

(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}амино)-4-метилпентанамид;

(2S,3S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-метилпентанамид;

(2S)-2-({[(4-бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)пентанамид;

(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]амино}пентанамид.

Некоторые соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III и некоторые их промежуточные соединения имеют в своей структуре по меньшей мере один асимметричный центр. Этот асимметричный центр может быть представлен в R или S конфигурации, где обозначения R и S используются в соответствии с правилами, описанными в Pure Appli. Chem. (1976 г.), 45, 11-13.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям или комплексам, которые сохраняют заданную биологическую активность описанных выше соединений и обладают минимальными нежелательными токсикологическими эффектами или не обладают ими. «Фармацевтически приемлемые соли», согласно настоящему изобретению, включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы оснований или кислот, которые могут образовывать соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III.

Солевая форма присоединения кислоты соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III, которое находится в своей свободной форме в виде основания, может быть получена обработкой этого свободного основания соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например, хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и тому подобные; или органическая кислота, такая как, например, уксусная кислота, гидроксиуксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислоты, памовая кислота, лимонная кислота, метилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная и тому подобные (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal и Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002 г., 329-345).

Солевая форма присоединения основания соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III, которое находится в своей кислотной форме, может быть получена обработкой этой кислоты соответствующим основанием, таким как неорганическое основание, например, гидроксид натрия, гидроксид магния, гидроксид калия, гидроксид кальция, аммиак и тому подобными; или органическим основанием, таким как, например, L-аргинин, этаноламин, бетаин, бензатин, морфолин и тому подобные. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (ред.), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002 г., 329-345).

Соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III и их соли могут быть в форме сольвата, которая включена в рамки настоящего изобретения. Такие сольваты включают, например, гидраты, алкоголяты и тому подобные.

В отношении настоящего изобретения, ссылка на соединение или соединения охватывает это соединение в каждой из его возможных изомерных форм и их смесей, если специально не указана конкретная изомерная форма.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных полиморфных формах. Хотя это однозначно не указано в представленной выше формуле, такие формы входят в рамки настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения предназначены для применения при лечении или предупреждении состояний, в которых есть вероятность существования компонента, затрагивающего N-формилпептидный рецептор-1.

В другом варианте реализации представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в фармацевтически приемлемом носителе.

В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора-1.

Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения.

Терапевтическую полезность модуляторов N-формилпептидного рецептора-1 представляют собой воспалительные заболевания глаз, включая, но не ограничиваясь этим, влажную и сухую возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), увеит, сухость глаз, кератит, аллергические заболевания глаз и состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретинопатию недоношенных (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистовидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, увеит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфангиогенез, увеит, ретинит и хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (MEWDS), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые заболевания / экссудативные заболевания, такие как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистовидный отек желтого пятна, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические / хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фото динамической терапией, фото коагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружного отдела сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментная дистрофия сетчатки, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти и эластичная псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярный разрыв и гигантский разрыв сетчатки; опухоли, такие как болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ритенобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфоидные опухоли; и различные другие заболевания, поражающие заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя эпителиопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый ретинальный пигментный эпителиит, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, заболевание коронарной артерии, обструктивные болезни дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, включая заболевание коронарной артерии, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительная болезнь кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговицы, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MGD), заживление кожных ран, ожоги, розовые угри, атопический дерматит, угревая сыпь, псориаз, себорейный дерматит, актинические кератозы, обыкновенные бородавки, геродермический ревматоидный артрит и родственные воспалительные расстройства, алопеция, глаукома, окклюзия ветвей вен, желточноформная дегенерация желтого пятна Беста, пигментная дистрофия сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любые другие дегенеративные заболевания фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки (Perretti, Mauroetal. Pharmacology&Therapeutics 127 (2010 г.) 175-188).

Эти соединения пригодны для лечения млекопитающих, включая человека, с рядом состояний и заболеваний, которые облегчаются модулированием N-формилпептидного рецептора-1: включая, но не ограничиваясь этим, лечение влажной и сухой возрастной дегенерации желтого пятна (ARMD), диабетической ретинопатии (пролиферативной), ретинопатии недоношенных (ROP), диабетической макулярной эдемы, увеита, окклюзии ретинальной вены, кистовидной денегерации желтого пятна, глаукомы, окклюзии ветви вены, желточноформной дегенерации желтого пятна Беста, пигментной дегенерации сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии (PVR) и любых других дегенеративных заболеваний фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки.

В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием рецептора FPRL-1. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения или любой его комбинации, или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических форм и отдельных изомеров, энантиомеров и диастереомеров.

Настоящее изобретение относится к применению соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая, но не ограничиваясь этим, Терапевтическую полезность модуляторов N-формилпептидного рецептора-1 представляют собой воспалительные заболевания глаз, включая, но не ограничиваясь этим, влажную и сухую возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), увеит, сухость глаз, кератит, аллергические заболевания глаз и состояния, поражающие заднюю часть глаза, такие как макулопатия и дегенерация сетчатки, включая неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, экссудативную возрастную макулярную дегенерацию, неоваскуляризацию хориоидеи, диабетическую ретинопатию (пролиферативную), ретинопатию недоношенных (ROP), острую макулярную нейроретинопатию, серозную центральную хориоретинопатию, кистовидный отек макулярной зоны и диабетический макулярный отек; инфекционный кератит, увеит, герпетический кератит, роговичный ангиогенез, лимфангиогенез, увеит, ретинит и хориоидит, такой как острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, дробьевидная ретинохориоидопатия, инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (MEWDS), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Фогта-Коянаги-Харада; сосудистые заболевания / экссудативные заболевания, такие как болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, кистовидный отек желтого пятна, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерии сетчатки, болезнь Коутса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви ретинальной артерии, болезнь сонной артерии (CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная форма витреоретинопатии и болезнь Илза; травматические / хирургические состояния, такие как симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслоение сетчатки, травма, состояния, обусловленные действием лазера, состояния, обусловленные фотодинамической терапией, фотокоагуляция, гипоперфузия при хирургии, лучевая ретинопатия и ретинопатия после пересадки костного мозга; пролиферативные расстройства, такие как пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны, и пролиферативная диабетическая ретинопатия; инфекционные расстройства, такие как глазной гистоплазмоз, глазной токсокариаз, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, увеальные заболевания, связанные с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз наружного отдела сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз; генетические расстройства, такие как пигментная дистрофия сетчатки, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная ночная слепота, дистрофия колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти и эластичная псевдоксантома; разрывы/отверстия сетчатки, такие как отслоение сетчатки, макулярный разрыв и гигантский разрыв сетчатки; опухоли, такие как болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ритенобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки и внутриглазные лимфоидные опухоли; и различные другие заболевания, поражающие заднюю часть глаза, такие как точечная внутренняя эпителиопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки и острый ретинальный пигментный эпителиит, системные воспалительные заболевания, такие как инсульт, заболевание коронарной артерии, обструктивные болезни дыхательных путей, ВИЧ-опосредованные ретровирусные инфекции, сердечно-сосудистые заболевания, включая заболевание коронарной артерии, нейровоспаление, неврологические расстройства, боль и иммунологические расстройства, астма, аллергические расстройства, воспаление, системная красная волчанка, псориаз, расстройства ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера, артрит, сепсис, воспалительная болезнь кишечника, кахексия, стенокардия, послеоперационное воспаление роговицы, блефарит, дисфункция мейбомиевых желез (MGD), заживление кожных ран, ожоги, розовые угри, атопический дерматит, угревая сыпь, псориаз, себорейный дерматит, актинические кератозы, обыкновенные бородавки, геродермический ревматоидный артрит и родственные воспалительные расстройства, алопеция, глаукома, окклюзия ветвей вен, желточноформная дегенерация желтого пятна Беста, пигментная дистрофия сетчатки, пролиферативная витреоретинопатия (PVR) и любые другие дегенеративные заболевания фоторецепторов или пигментного эпителия сетчатки.

Фактическое количество соединения, подлежащего введению, в любом конкретном случае зависит от лечащего врача, принимающего во внимание релевантные обстоятельства, такие как тяжесть состояния, возраст и вес пациента, общее физическое состояние пациента, причина состояния и способ введения.

Соединение вводят пациенту перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетки, жидкость, капсулы, порошок и тому подобное, или могут быть необходимы или желательные другие способы введения, в частности, если пациент страдает тошнотой. Такие другие способы включают, без исключения, трансдермальные, парентеральные, подкожные, интраназальные, посредством имплантированного стента, интратекальные, интравитреальные, локальные в глаза, в заднюю часть глаза, внутримышечные, внутривенные и ректальные способы введения. Кроме того, могут быть разработаны композиции для замедленного высвобождения активного соединения в течение заданного периода времени, или для тщательного контроля количества высвобожденного лекарства в заданное время в течение курса терапии.

В другом варианте реализации настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения в фармацевтически приемлемом носителе. Выражение «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимо с другими компонентами композиции и не должно быть вредным для реципиента.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть использованы в форме твердого вещества, раствора, эмульсии, дисперсии, мицеллы, липосомы и тому подобного, при этом полученная композиция содержит одно или несколько соединений настоящего изобретения в качестве активного компонента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или вспомогательным веществом, пригодным для энтерального или парентерального применения. Соединения изобретения могут быть смешаны, например, с обычными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любой другой формы, пригодной для использования. Носители, которые могут быть использованы, включают глюкозу, лактозу, камедь, желатин, маннит, крахмальный клейстер, трисиликат магния, тальк, кукурузный крахмал, кератин, коллоидный диоксид кремния, картофельный крахмал, мочевину, триглицериды средней длины цепи, декстраны и другие носители, пригодные для использования в производстве препаратов в твердой, полутвердой, или жидкой форме. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие и подкрашивающие средства и отдушки. Соединения по настоящему изобретению включают в фармацевтические композиции в количествах, достаточных для получения заданного эффекта в процессе или состоянии заболевания.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Соединения, предназначенные для перорального применения, могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области производства фармацевтических соединений, и такие соединения могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, таких как сахароза, лактоза или сахарин, ароматизаторов, таких как перечная мята, винтергриновое масло или вишневое масло, окрашивающих веществ и консервантов, для того чтобы предоставить фармацевтически элегантный и приятный на вкус препарат. Таблетки, содержащие соединения изобретения в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, также могут быть изготовлены согласно известным способам. Используемые наполнители могут быть, например, (1) инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующими веществами и веществами для улучшения распадаемости таблеток, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или альгиновая кислота; (3) связывающими агентами, такими как трагакант, кукурузный крахмал, желатин или гуммиарабик, а также (4) смазывающими веществами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или они могут быть покрыты посредством известных методов, чтобы замедлить дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть использован такой материал для временной задержки, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

В некоторых случаях композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых соединения настоящего изобретения смешаны с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они могут быть также в форме мягких желатиновых капсул, в которых соединения по настоящему изобретению смешивают с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть составлена в композицию в соответствии с известными способами, с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих средств. Стерильные композиции для инъекций могут также быть стерильным раствором или суспензией в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствором в 1,3-бутандиоле. В качестве растворителей или суспендирующей среды обычно используют стерильные жирные масла. Для этой цели может использоваться мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды, жирные кислоты (включая олеиновую кислоту), природные растительные масла, такие как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и так далее, или синтетически жирные носители, такие как этилолеат и тому подобные. При необходимости могут быть использованы буферы, консерванты, антиоксиданты и тому подобные.

Соединения настоящего изобретения также могут быть введены в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединений по настоящему изобретению с соответствующими не раздражающими формообразующими средствами, такими как масло какао, синтетические глицеридные сложные эфиры полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычной температуре, но разжижаются и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарства.

Поскольку отдельные пациенты могут проявлять значительные различия в тяжести симптомов, и каждая композиция обладает собственными уникальными терапевтическими характеристиками, то точный способ введения и используемая дозировка для каждого пациента остается на усмотрение лечащего врача.

Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, применимы в качестве лекарственных средств для млекопитающих, включая людей, для лечения заболеваний и/или облегчения состояний, которые отвечают на лечение агонистами или функциональными антагонистами N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1). Так, в дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения представлены способы лечения расстройств, связанных с модулированием N-формилпептидного рецептора-1 (FPRL-1). Такие способы могут быть осуществлены, например, введением пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. При использовании в настоящем документе, термин «терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтической композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию у пациента, нуждающегося в этом, видимую для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста. В некоторых вариантах реализации субъект, нуждающийся в этом, представляет собой млекопитающее. В некоторых вариантах реализации млекопитающее представляет собой человека.

Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений Формулы I, Формулы II или Формулы III. Соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III по настоящему изобретению могут быть получены аналогично обычным способам, понятным специалистам в области синтетической органической химии. Схема синтеза 1, представленная ниже, иллюстрирует способ получения соединений по настоящему изобретению.

На общей схеме и в конкретных примерах используются следующие аббревиатуры:

Соединения, входящие в рамки настоящего изобретения, могут быть получены так, как показано на Схеме 1. К гидрохлориду метилового эфира L-фенил-аланина или гидрохлориду трет-бутил-L-фенилаланина (100 мг, 0,41 ммоль) в метиленхлориде при 25°C добавили заданный замещенный фенил-изоцианат и триэтиламин. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Смесь концентрировали, а остаток очистили жидкостной хроматографией среднего давления на силикагеле, используя этилацетат : гексан (1:1), с получением соответствующего алкилкарбоксилатного соединения. Метилкарбоксилат, полученный из гидрохлорида метилового эфира L-фенилаланина, растворили в метаноле и тетрагидрофуране при 25°C и добавили 2 М гидроксид лития. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали, а остаток подкислили с помощью 10% HCl до pH=3, затем экстрагировали этилацетатом. Слои разделили, а органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток несколько раз промыли метиленхлоридом : гексаном (1:1) с получением рацемической карбоновой кислоты Формулы II в виде белого твердого вещества.

Трет-бутилкарбоксилат, полученный из гидрохлорида трет-бутил-L-фенилаланина, перемешивали в муравьиной кислоте при 25°C в течение 3 часов, а затем погасили водой, экстрагировали этилацетатом, промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток несколько раз промыли метиленхлоридом : гексаном с получением карбоновой кислоты Формулы II в виде белого твердого вещества.

Хиральные аминокислотные мочевины Формулы II могут быть получены по Схеме 2. Производное карбоновой кислоты Формулы II может взаимодействовать с этилхлорформиатом, затем с аммиаком с образованием первичного амидного производного, или другими способами, известными специалистам в данной области.

Соединения Формулы III могут быть получены по Схеме 3. Аминокислота взаимодействует с замещенным фенилизоцианатом с образованием производного фенилмочевины, изображенной на Формуле III.

Подробности некоторых конкретных химических преобразований представлены в примерах.

Специалисты в данной области могут обычным образом модифицировать и/или адаптировать следующую схему для синтеза любых соединений настоящего изобретения, охваченных Формулой I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными, и не ограничивают заявленное изобретение. При использовании в настоящем документе, применение единственного числа включает множественное число, если специально не оговорено иное.

Специалистам в данной области очевидно, что некоторые из соединений по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных центров, так что эти соединения могут существовать в энантиомерных, а также в диастереомерных формах. Если специально не указано иное, то в рамки настоящего изобретения входят все энантиомеры, диастереомеры и рацемические смеси. Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут образовывать соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, и такие фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе, также входят в рамки настоящего изобретения.

Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые соединения, обогащенные изотопами. Любые соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько изотопных атомов, обогащенных или отличных от природного соотношения, таких как дейтерий ²Н (или D) вместо протия ¹H (или Н), или использовать ¹³С-обогащенный материал вместо ¹²С и тому подобные.

Аналогичное замещение может использоваться для Ν, О и S. Применение изотопов может способствовать аналитическим, а также терапевтическим аспектам настоящего изобретения. Например, применение дейтерия может повышать период полувыведения in vivo за счет изменения метаболизма (скорости) соединений настоящего изобретения. Эти соединения могут быть получены по описанным способам получения с использованием реагентов, обогащенных изотопами.

Следующие примеры представлены лишь для иллюстративных целей и не предназначены и не должны толковаться как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом. Специалистам в данной области понятно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации следующих примеров, не выходя за пределы общей идеи или рамок настоящего изобретения.

Специалистам в данной области очевидно, что индивидуальные изомерные формы могут быть получены разделением их смесей обычным образом. Например, в случае диастереоизомерных изомеров может быть использовано хроматографическое разделение.

Названия соединений были получены при помощи программы ACD версии 12.0; а названия Промежуточных соединений и реагентов, используемых в примерах, были получены при помощи таких программ как Chem Bio Draw Ultra версии 12.0, ACD версии 12.0 или Auto Nom 2000 из MDL ISIS Draw 2.5 SP1.

В общем, описание соединений выполнили с использованием ЯМР-спектров, которые были записаны на приборе Varian 300 и/или 600 МГц и были получены при комнатной температуре. Химические сдвиги даны в миллионных долях по отношению к внутреннему сигналу тетраметилсилана или к сигналу растворителя. Все реагенты, растворители, катализаторы, для которых не описан синтез, были закуплены у поставщиков реактивов, таких как Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd; хотя некоторые известные промежуточные соединения были получены по опубликованным методикам.

Как правило, соединения по настоящему изобретению были очищены колоночной хроматографией (автоматическая жидкостная флэш-хроматография) на Teledyne-ISCO CombiFlash с колонкой из диоксида кремния, если не указано иное.

Следующие схемы синтеза иллюстрируют способы получения соединений по настоящему изобретению. Специалисты в данной области могут легко модифицировать и/или адаптировать следующие схемы для синтеза любых соединений настоящего изобретения, охваченных Формулой II или Формулой III.

Пример 1

Промежуточное соединение 1

Метил (2R)-2-[({[4-(метилтио)фенил]амино)карбонил)амино]-3-фенилпропаноат

К раствору гидрохлорида метилового эфира D-фенил-аланина (100 мг, 0,46 ммоль) в 6 мл ДХМ при 25°C добавили 4-метилтио-фенилизоцианат (72 мг, 0,46 ммоль) и ТЭА (47 мг, 0,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Смесь концентрировали, а остаток очистили с помощью ЖХСД на силикагеле, используя EtOAc : гексаны (25:75), с получением Промежуточного соединения 1 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 7.23-7.34 (m, 3Н), 7.06-7.22 (m, 6Н), 6.33 (br.s., NH), 4.82 (t, J=6.0 Гц, 1H), 3.75 (s, 3Н), 3.13 (ddd, J=19.0 Гц, J=6.0 Гц, 2Н).

Промежуточные соединения 2-24 получили из соответствующих гидрохлоридных солей эфиров аминокислот в присутствии безводного метиленхлорида и соответствующего изоцианата, таким же образом, как описано в способе Примера 1 для Промежуточного соединения 1. Эти промежуточные соединения получили в виде белых твердых веществ, их характеристики представлены ниже в Таблице 1.

Пример 2

Соединение 1

(2S)-2-({[(4-Бром-2-фторфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропановая кислота

Раствор Промежуточного соединения 19 (50 мг, 0,12 ммоль) и 0,5 мл муравьиной кислоты перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь погасили водой (1 мл), а продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток четыре раза промыли ДХМ : гексанами (1:1) с получением Соединения 1 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ацетон-d₆, 300 МГц) δ: 8.26 (t, J=8.9 Гц, 1H), 8.18 (br.s., NH), 7.18-7.37 (m, 7Н), 6.47 (d, J=8.5 Гц, NH), 4.75 (q, J=6.5 Гц, 1H), 3.18 (ddd, J=19.0 Гц, J=6.0 Гц, 2Н).

Соединения 2-16 получили из соответствующего промежуточного соединения по такому же способу, как описан в Примере 2 для Соединения 1. Используемое промежуточное соединение и характеристики соединений представлены ниже в Таблице 2.

Пример 3

Соединение 14

(2S)-2-(([(4-Бромфенил)Амино]карбонил}амино)-4-(метилтио)бутановая кислота

К раствору L-метионина (CAS 59-51-8) в ДХМ при 25°C добавили 4-бромфенилизоцианат и ТЭА. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали, а остаток очистили с помощью ЖХСД на силикагеле, используя метанол : дихлорметан (40:60), с получением Соединения 14.

¹Н ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ: 7.23-7.41 (m, 4Н), 4.31-4.42 (m, 1Н), 2.56 (d, J=15.5 Гц, 2Н), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.08 (s, 3Н), 1.98 (dt, J=14.0, 7.2 Гц, 1H).

Пример 4

Соединение 15

(2S)-2-[({[4-(Метилтио)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропановая кислота

Раствор Промежуточного соединения 2 (25 мг, 0,07 ммоль), ацетонитрила (0,3 мл), фосфатного буфера с pH=7,2 (8 мл) и эстеразы 7ku из печени кроликов энергично перемешивали при 25°C в течение 48 часов. Полученную реакционную смесь разбавили ацетонитрилом и концентрировали под пониженным давлением до сухости. Остаток три раза промыли ДХМ : гексанами (1:4), затем ацетоном, с получением Соединения 15 в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ацетон-d₆, 300 МГц) δ: 8.16 (br.s., NH), 7.37-7.49 (m, 2Н), 7.14-7.34 (m, 7Н), 5.90 (d, J=7.3 Гц, 1H), 4.66-4.80 (m, 1H), 3.15 (ddd, J=19.0 Гц, J=6.0 Гц, 2Н).

Соединения 16-23 получили из соответствующего промежуточного соединения по такому же способу, как описан в Примере 2 для Соединения 1, используя гидроксид лития и метанол вместо муравьиной кислоты. Используемое промежуточное соединение и характеристики соединений представлены ниже в Таблице 3.

Пример 5

Соединение 24

2-({[(4-Бромфенил)амино]карбонил}амино))-2,4-диметилпентановая кислота

Соединение 24 получили по Схеме 3. 2-Метил-лейцин (CAS 144-24-1) взаимодействовал с 4-бромфенилизоцианатом (CAS 2493-0-9).

¹Н ЯМР (CD₃OD, 300 МГц) δ: 7.31-7.39 (m, 2Н), 7.22-7.30 (m, 2Н), 1.80-1.92 (m, 2Н), 1.71-1.82 (m, 1H), 1.56-1.67 (m, 2Н), 1.44 (s, 3Н), 0.98 (d, J=1.2 Гц, 3Н), 0.95 (d, J=1.2 Гц, 3Н).

Соединение 25 получили из 2-амино-2-этилбутановой кислоты (CAS 2566-29-2) по такому же способу, как описан в Примере 3 для Соединения 24. Характеристики соединений представлены ниже в Таблице 4.

Пример 6

Соединение 26

(2S)-2-({[(4-Бромфенил)амино]карбонил}амино)-3-фенилпропанамид

К раствору N-[[(4-бромфенил)амино]карбонил]-L-фенилаланина (CAS 111183-53-0) (50 мг, 0,14 ммоль) и 5 мл безводного тетрагидрофурана под аргоном при -78°C добавили триэтиламин (19 мг, 0,18 ммоль) и этилхлорформиат (19 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут и пропускали через реакционную колбу газообразный аммиак в течение 1 минуты. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Смесь погасили водой (1 мл), а продукты экстрагировали этилацетатом (20 мл). Слои разделили, а органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, и высушили над Na₂SO₄, и отфильтровали, и концентрировали под пониженным давлением. Полученный продукт очистили препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя элюент из этилацетата : гексана (75:25), с получением Соединения 26 в виде грязновато-белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ацетон-d₆, 300 МГц) δ: 8.27 (s, NH), 7.39-7.47 (m, 2Н), 7.31-7.39 (m, 2Н), 7.14-7.29 (m, 5Н), 7.09 (br.s., NH), 6.51 (br.s., NH), 6.07 (d, J=7.9 Гц, NH), 4.60-4.70 (m, 1Н), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.93-3.05 (m, 1H).

Соединения 27-31 получили из соответствующего соединения или исходного материала по такому же способу, как описан в Примере 5 для Соединения 26. Используемое промежуточное соединение и характеристики соединений представлены ниже в Таблице 5.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Биологическая активность соединений Формул II и III представлена ниже в Таблице 6. Клетки CHO-Ga16, устойчиво экспрессирующие FPRL1, выращивали в среде (F12, 10% PBS, 1% PSA, 400 мкг/мл генетицина и 50 мкг/мл гигромицина), а клетки HEK-Gqi5, устойчиво экспрессирующие FPR1, выращивали в среде (DMEM с высоким содержанием глюкозы, 10% PBS, 1% PSA, 400 мкг/мл генетицина и 50 мкг/мл гигромицина). В общем, задень до эксперимента 18000 клеток/лунку помещали в 384-луночный планшет с прозрачным дном, покрытый поли-d-лизином. На следующий день выполняли скрининговый анализ кальциевой активности, вызванной исследуемым соединением, на FLIPR^Tetra. Планшеты с лекарством приготовили в 384-луночных микропланшетах с помощью автоматизированных систем для работы с жидкостями ЕР3 и MultiPROBE. Соединения испытывали в диапазоне концентраций от 0,61 до 10000 нМ. Результаты выражены в ЕС₅₀ (нМ) и значениях эффективности.