2-Арил-2,4-дигидрокси-2,5-дигидро-3-гетерил-5-оксо-1Н-пиррол-1-ил-4-метилбелзолсульфаниламиды, обладающие анальгетической активностью

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-арил-3-гетерилпирролил-бензолсульфаниламидов, а именно 2-арил-N-(2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(2-оксо-2H-бензоксазин-3-ил)-2,5-дигидро-1-H-пиррол-1-ил)-4-метилбензолсульфаниламидам формулы (Iа, б):

и N-(2-(4-хлорфенил)-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-4-метилбензолсульфаниламиду формулы (Iв):

обладающим анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами (табл. 1).

Аналогом по структуре заявляемому ряду соединений являются 2-арил-N-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-3-оксо-4Н-хиноксалин2-ил)пиррол-1-ил]-бензамиды [И.В. Машевская, P.P. Махмудов, Л.В. Куслина, И.Г. Мокрушин, С.И. Шуров, А.H. Масливец. Синтез и анальгетическая активность продуктов взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-а]-хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с гидразидами бензойных кислот//Хим-фарм. журн. 2011. Т. 45. №11. С. 12-15] формулы:

Эталоном сравнения выбран метамизол натрия формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-арил-3-гетерилпирролилбензолсульфаниламидов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением ряда 2-арил-N-(2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(2-оксо-2H-бензоксазин-3-ил)-2,5-дигидро-1-H-пиррол-1-ил)-4-метилбензолсульфаниламидов (для соединений Ia, Iб) и N-(2-(4-хлорофенил)-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-4-метилбензолсульфаниламидов (для соединения Iв), которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения Ia-в синтезируют взаимодействием 3-ароилпирроло[1,4][2,1-с]бензоксазин-1,2,4-трионов (для соединений Ia, Iб) и 3-п-толилпиррол[1,2а]хиноксалин-1,2,4-триона (для соединения Iв) с гидразидом п-метилбензолсульфокислоты в среде безводного ацетонитрила при 80-82°С с последующим выделением целевых продуктов известными методами по схеме:

Пример 1 получения соединения Ia

N-(2,4-дигидроки-5 -оксо-3-(2-оксо-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3-ил)-2-(п-толил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-4-метилбензолсульфаниламид (Ia)

К раствору 3,33 г (1.0 ммоль) 3-(4-толуоил)пирроло[1,4][2,1-с]бензоксазин-1,2,4-триона в 30 мл абсолютного ацетонитрила добавляют раствор 1,70 г (1.0 ммоль) гидразида п-метилбензолсульфокислоты в 10 мл абсолютного ацетонитрила, кипятят 3 мин, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 2.41 г 59%, т.пл. 160-162°С. Найдено, %: С 60.12; Н 4.26; N 5.21. C₂₆H₂₁N₃O₆S. Вычислено, %: С 62.03; Н 4.17; N 8.35. ИК-спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3281 (ОН), 3250 (NHSO₂), 1786 (NCO), 1737 (ОСО), 1662 (NHSO). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 2.37 с (3Н, Me), 5.25 с (1Н, ОН), 6.84-7.86 гр.с.(12Н, 3С₆Н₄), 10.66 с (1Н, NHSO₂), 12.27 с (1Н, ОН_енол).

Полученное соединение Ia представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, при нагревании растворимое в ацетонитриле, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2 получения соединения Iб

N-(2-(4-хлорфенил)-2,4-дигидроки-5-оксо-3-(2-оксо-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-4-метилбензолсульфаниламид (Iб)

К раствору 3,37 г (1.0 ммоль) 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,4][2,1-с]бензоксазин-1,2,4-триона в 30 мл абсолютного ацетонитрила добавляют раствор 1,70 г (1.0 ммоль) гидразида п-метилбензолсульфокислоты в 10 мл абсолютного ацетонитрила, кипятят 3 мин, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 2.37 г 54%, т.пл. 170-172°С. Найдено, %: С 59.36; Н 4.40; N 8.07. C₂₅H₁₈N₃O₆SCl. Вычислено, %: С 57.36; Н 3.44; N 8.03. ИК-спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3550, 3467 (ОН), 1787 (NHCO), 1732 (ОСО), 1662 (NHSO₂). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 2.32 с (3Н, Me), 5.20 с (1Н, ОН), 6.80-7.71 гр.с.(12Н, 3С₆Н₄), 10.52 с (1H, NHSO₂), 11.90 с (1Н, NHCO), 12.30 С (1Н, ОН_енол).

Полученное соединение Iб представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, при нагревании растворимое в ацетонитриле, не растворимое в воде и гексане.

Пример 3 получения соединения Iв

N-(2-(4-хлорфенил)-2,4-дигидроки-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)-4-метилбензолсульфаниламид (Iв)

К раствору 3,36 г (1.0 ммоль) 3-(4-хлофбензоил)-пиррол[1,2а]хиноксалин-1,2,4-триона в 30 мл абсолютного ацетонитрила добавляют раствор 1,70 г (1.0 ммоль) гидразида п-метилбензолсульфокислоты в 10 мл абсолютного ацетонитрила, кипятят 3 мин, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и ДМСО (10:1). Выход 3.08 г 64%, т.пл. 222-224°С. Найдено, %: С 58.26; Н 3.70; N 8.15, S 6.48. C₂₅H₁₉N₄O₅SCl. Вычислено, %: С 57,47; Н 3,64; N 10,73, S 6,13. ИК-спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см^-7): 3520, 3400 (ОН), 3265 (NHCO), 1734 (NCO), 1665 (NHCO), 1650 (NHSO₂). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 2.38 с (3Н, Me), 5.20 с (1H, ОН), 6.80-7.60 гр.с.(12Н, 3С₆Н₄), 9,95 с (1Н, NHSO₂), 12.08 с (1Н, ОН_енол).

Полученное соединение Iв представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, при нагревании растворимое в ацетонитриле, не растворимое в воде и гексане.

Пример 4. Анальгетическая активность соединений (Ia-в). Анальгетическую активность соединений (Ia-в) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г методом термического раздражения «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышает 10 сек. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. В качестве стандартного препарата использовали метамизолом натрия (анальгин) [М.Д. Машковский Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010. - с. 164]. Результаты эксперимента представлены в таблице 2.

Как видно из данных таблицы, заявляемые соединения достоверно увеличивает время оборонительного рефлекса на 26,00±3,05 с (Ia); 21,00±1,79 (Iб); 24,00±3,29 (Iв), что выше, чем у препарата сравнения метамизола натрия (16,33±3,02 с). При этом следует учесть, что испытуемая доза метамизола натрия (93 мг/кг) почти в 2 раза превосходит дозу соединений Ia, Iб, Iв) (50 мг/кг).