Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК КРОВИ

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической фармакологии, терапии заболеваний, связанных с курсовым назначением пациентам готовых растворов лекарственных средств в виде инъекций и инфузий, и может быть применено для профилактики фармацевтического повреждения клеток крови, в частности эритроцитов.

Известен способ инфузионного введения лекарственных средств по Уракову А.Л., при котором в ситуациях, требующих неотложной помощи, предварительно определяют суммы совместимых между собой лекарственных средств, предназначенных для введения в организм пациента в ближайшие 6 ч, температуру тела пациента и совместимости их с кровью путем введения в изъятую порцию крови определенных лекарственных средств в пропорции, равной соотношению объема циркулирующей крови у пациента и объема запланированных к введению лекарств, и последующей инкубации смеси при температуре тела пациента в течение не менее 5 минут (RU 2190215).

Недостатком способа является его низкая точность и безопасность. Дело в том, что температура тела человека в норме практически всегда ниже температуры крови, а при патологических состояниях эта разница температур может увеличиваться. В частности, при геморрагическом шоке возникает гипотермия тела, то есть состояние, при котором температура его тела оказывается ниже показателя температуры циркулирующей крови в результате «централизации» кровообращения. Поскольку температура является одним из важнейших физических факторов, влияющих на локальную фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств in vivo, то любое ее изменение, повышение или понижение, будет сопровождаться изменением фармакологического действия лекарственных средств. В связи с этим проведение инкубации кроваво-лекарственной смеси с целью определения совместимости ее компонентов при значениях температуры ниже температуры крови, то есть в гипотермических условиях, может привести к получению ложноположительных или ложноотрицательных результатов, что в свою очередь приведет к ошибочному введению пациентам растворов лекарственных средств, способных вызвать инъекционную болезнь крови, развитию гипоксемии и нарушению микроциркуляции в тканях, вызывая их гипоксическое повреждение, и формированию органной недостаточности, в частности почечной (Ураков А.Л. Внутривенное введение высококачественных «растворов для инъекций» вызывает инъекционную болезнь крови. Международный журнал экспериментального образования. - 2013. - №11. - С 59-65). Кроме того, данный способ предусматривает введение в изъятую порцию крови определенных лекарственных средств в пропорции, равной соотношению объема циркулирующей крови у пациента. Другими словами, допускается смешивание растворов с разными показателями осмотической активности, а именно, гипо-, нормо- и гипертосмотических, в результате которого происходит снижение максимального значения осмотической активности гиперосмотических растворов. В этом случае отсутствие повреждающего действия лекарственной смеси на кровь не исключает сохранение повреждающего действия на кровь гиперосмотического средства, показатель осмотической активности которого превышает показатель осмотической активности лекарственной смеси.

Известен способ инфузионного введения лекарственных средств больным сахарным диабетом, при котором предварительно определяют осмотическое давление плазмы, и в случае гипо-, нормо- или гипоосмотических ее величин растворы лекарственных средств для инфузионного введения готовят соответственно гипер-, нормо- или гиперосмотичными, а для усиления гипо- или гиперосмотичности плазмы - соответственно гипо- или гиперосмотичными (RU 2201251).

Существенным недостатком данного способа является низкая безопасность, поскольку его применение не исключает введение в кровь пациентов гиперосмотических растворов без учета осмотической устойчивости клеток крови, в частности эритроцитов, что в свою очередь может привести к их осмотическому повреждению, вплоть до гибели, и, как следствие, снижению газотранспортной функции крови и развитию гипоксемии. Кроме того, эритроциты, подверженные воздействию гиперосмотичных растворов, могут терять свою эластичность, приобретать зубчатую форму, что снижает их способность проникать через кровеносные капилляры, вызывает их закупорку поврежденными эритроцитами и нарушение микроциркуляторного кровотока и локальную ишемию и гипоксию тканей.

Известен способ определения осмотической резистентности эритроцитов, при котором измеряют оптическую плотность надосадочных жидкостей трех проб капиллярной крови с лабораторными растворами: с дистиллированной водой, с 0,9% раствором натрия хлорида и с 0,45% раствором натрия хлорида, на спектрофотометре при длине волны 414 нм в кювете с длиной поглощающего слоя 1 см против дистиллированной воды, оценивают степень гемолиза при исходном физиологическом физико-химическом состоянии мембран эритроцитов в 0,9% растворе натрия хлорида и при осмотической нагрузочной пробе в 0,45% растворе натрия хлорида по сравнению со степенью гемолиза в пробе с дистиллированной водой, которую принимают за 100%, и при значении степеней гемолиза 1,61±0,23% в 0,9% растворе натрия хлорида и 25,16±1,83% в 0,45% растворе натрия хлорида осмотическую резистентность эритроцитов интерпретируют как нормальную (RU 2328741).

Недостатком данного способа является низкая точность, поскольку для определения осмотической резистентности эритроцитов используют концентрации лабораторных растворов, а не их осмотическую активность. Дело в том, что разные производители растворов натрия хлорида указывают в сопровождающих документах разные показатели теоретической осмоляльности растворов, а именно от 290 до 310 мОсм/кг воды, при этом фактические показатели осмотической активности остаются неизвестными. В связи с этим получаемые данным способом результаты могут оказаться недостоверными. Кроме того, способ не предусматривает изучение осмотической резистентности эритроцитов в гипертонической среде.

Известен способ изучения основ осмотической токсичности рентгеноконтрастных средств, при котором предварительно определяют осмотическую активность растворов рентгеноконтрастных средств до и после разведения водой для инъекции в 2, 3, 4 и 5 раз, морфологическое состояние эритроцитов изучают при 1000-кратном иммерсионном увеличении с помощью микроскопа «Leica DM 2500» в мазках крови, приготовленных до и после смешивания и инкубирования in vitro на протяжении 3 минут при температуре 24-25°С порции венозной крови здоровых добровольцев с порцией раствора рентгеноконтрастного средства в равных объемах, используют в качестве контроля раствор 0,9% натрия хлорида с осмотической активностью 306,6±4,5 мОсмоль/л воды, о безопасности раствора токсичности рентгеноконтрастного вещества судят по отсутствию изменений объема и формы эритроцитов по сравнению с контролем (Ураков А.Л., Ураков А.Л., Лукоянов И.А. Осмотическая активность и клеточная токсичность урографина // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - №8 - С. 65-68). Недостатком данного способа является низкая точность, поскольку инкубацию кроваво-лекарственной смеси производят при температуре 24-25°С, а не при температуре крови человека, что изменяет фармакологические эффекты лекарственных растворов и искажает получаемые результаты. Кроме того, не указано количество измененных форменных элементов крови в мазках, необходимых для выдачи заключения о токсичности лекарственного средства.

Задача изобретения - повышение точности и безопасности курсового введения в кровь растворов лекарственных средств в виде инъекций и инфузий за счет предварительного определения максимального значения осмотической активности готовых растворов лекарственных средств, безопасного для клеток крови, в частности эритроцитов, пациента.

Техническим результатом является предотвращение возникновения острого фармацевтического повреждения клеток крови.

Сущность способа профилактики фармацевтического повреждения клеток крови, включающего назначение пациенту курса внутрисосудистых инъекций и инфузий растворов лекарственных средств, определение показателей их осмотической активности, взятие венозной крови пациента в пробирки по общим правилам, смешивание порций крови с лабораторными растворами с известной осмотической активностью в соотношении 1:1, использование в качестве контроля 0,9% раствора натрия хлорида с известной осмотической активностью, инкубацию смеси в течение 5 минут, лабораторное исследование крови и выдачу результата, заключается в том, что предварительно определяют раствор назначенного лекарственного средства с наивысшим показателем осмотической активности, готовят пробирки с растворами натрия хлорида с рН 7,35-7,40 с нарастающим на 100 мОсм/кг воды показателем осмотической активности, начиная с 500 мОсм/кг воды до показателя осмотической активности лекарственного раствора с установленным наивысшим показателем осмотической активности, определяют внутрисосудистую температуру крови пациента, смешивают полученные растворы натрия хлорида с кровью пациента в пробирках и инкубируют их, постоянно перемешивая, при температуре, равной установленному значению крови пациента, проводят сравнительное морфологическое исследование эритроцитов из пробирок и выдают заключение о высокой безопасности раствора и низком риске развития фармацевтического повреждения крови при его применении в виде инъекций и инфузий при превышении количества морфологически измененных форм эритроцитов не более чем на 10% по сравнению с контролем, в случае превышения этого значения выдают заключение о низкой безопасности раствора и высокой вероятности развития повреждения крови.

В предложенном способе за счет определения раствора назначенного лекарственного средства с наивысшим показателем осмотической активности повышается точность и безопасность способа. Дело в том, что точно определяются крайние значения диапазона показателей осмотической активности растворов от наименьшего до наивысшего, что позволяет оценить и сравнить их эффекты. За счет приготовления растворов натрия хлорида с рН 7,35-7,40 повышается точность способа, поскольку исключается вероятность дополнительного повреждения клеток крови в результате гиперкислотности или гиперщелочности кроваво-лекарственной смеси. За счет приготовления растворов натрия хлорида с нарастающим на 100 мОсм/кг воды показателем осмотической активности, начиная с 500 мОсм/кг воды до показателя осмотической активности лекарственного раствора с установленным наивысшим показателем осмотической активности, повышается точность и безопасность способа. Поскольку растворы с показателями осмотической активности менее 500 мОсм/кг воды практически не вызывают осмотического повреждения клеток крови, то увеличение осмотической активности приготавливаемых растворов натрия хлорида с 500 мОсм/кг на 100 мОсм/кг воды до показателя осмотической активности лекарственного раствора с установленным наивысшим показателем осмотической активности позволяет точно определить безопасный диапазон осмотической активности растворов, не приводящий к фармацевтическому повреждению крови при их введении в виде инъекций и инфузий. За счет инкубации смеси крови пациента с лабораторными растворами натрия хлорида при температуре, равной установленному значению крови пациента, обеспечивается точность способа, поскольку исключается возможность влияния гипо- или гипертермии на изменение локальной фармакокинетики и фармакодинамики лекарств. Постоянное перемешивание обеспечивает равномерное распределение раствора в крови пациента. За счет выявления морфологически измененных форм эритроцитов в 10% и более по сравнению с контролем повышается безопасность и точность способа. Дело в том, что морфологически измененные формы эритроцитов теряют нормальную способность переноса кислорода. Известно, что потеря 10% объема циркулирующих эритроцитов, например при однократном заборе крови у взрослого донора в объеме 400-500 мл, не снижает кислородно-транспортную функцию крови и не требует специальной коррекции. Другими словами, лишение возможности переноса кислорода 10% эритроцитов не скажется на здоровье человека, поскольку является безопасным за счет адаптационных возможностей. Однако в клинических условиях, в частности при оказании пациенту анестезиолого-реанимационной помощи, для курсового лечения могут быть назначены гиперосмотические растворы лекарственных средств в объемах, превышающих 500 мл, что может привести к повреждению большего количества форменных элементов крови и снижению кислородно-транспортной функции крови.

Способ осуществляют следующим образом. После получения клинических, лабораторных и инструментальных данных о состоянии здоровья пациента врач назначает курс внутрисосудистых инъекций и инфузий растворов лекарственных средств. С помощью осмометра определяют раствор назначенного лекарственного средства с наивысшим показателем осмотической активности. В лаборатории готовят растворы натрия хлорда с рН 7,35-7,40 с нарастающим на 100 мОсм/кг воды показателем осмотической активности, начиная с 500 мОсм/кг воды до показателя осмотической активности лекарственного раствора с установленным наивысшим показателем осмотической активности, по общим правилам берут у пациента венозную кровь в пробирки, смешивают с полученными растворами натрия хлорида и с раствором 0,9% натрия хлорида с известной осмотической активностью в соотношении 1:1. После этого инкубируют пробирки при температуре крови пациента, постоянно перемешивая их содержимое. Температуру крови определяют с помощью интраваскулярного термометра. После инкубации проводят морфологическое исследование эритроцитов из пробирок и сравнивают с контролем, и выдают заключение о высокой безопасности раствора и низком риске развития фармацевтического повреждения крови при его применении в виде инъекций и инфузий при превышении количества морфологически измененных форм эритроцитов не более чем на 10% по сравнению с контролем, а при превышении этого значения выдают заключение о низкой безопасности раствора и высокой вероятности развития повреждения крови.

Пример

Пациент С., с диагнозом: перфорация полого органа, перитонит, сепсис, поступил в хирургическую клинику для проведения операции по экстренным показаниям. После выполненной операции пациент поступил в отделение анестезиологии-реанимации для проведения консервативной терапии. С целью обеспечения адекватного сосудистого доступа и контроля центрального венозного давления пациенту был установлен катетер в правую подключичную вену. Учитывая ранний послеоперационный период, тяжесть инфекционного процесса пациенту была назначена терапия, направленная на устранение сепсиса, в частности респираторная, инфузионная, антибактериальная и симптоматическая терапия. Через 24 часа после начала лечения в отделении анестезиологии-реанимации пациент начал предъявлять жалобы на прогрессирующую слабость, одышку, головокружение, озноб. Температура пациента в подмышечной впадине составила 38°С. Сам пациент связывал их появление с внутривенным введением ему с целью обезболивания раствора кеторолака трометамина. В связи с этим было принято решение о проведении исследования совместимости крови пациента с данным раствором известным способом. Для этого в одной пробирке 1 мл крови пациента смешали с 1 мл раствор кеторолака трометамина 30 мг/мл, а в другой с 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида, после чего положили пробирки в термостат на 5 минут при температуре 38°С. Последующее морфологическое исследование показало, что количество измененных форм эритроцитов оказалось на 80% больше в пробирке с раствором кеторола. Исследование осмотической активности кеторола выявило его гиперосмотичность - 2700 мОсм/кг воды. В связи с этим данный лекарственный препарат был исключен из врачебных назначений. Однако спустя последующие 24 часа жалобы пациента сохранялись. Анализ крови показал снижение гемоглобина крови с 95 до 82 г/л при отсутствии признаков наружного и внутреннего кровотечения. Учитывая сохранение жалоб пациента и полученные ранее результаты о повреждении эритроцитов гиперосмотическим раствором кеторола, было принято решение о применении разработанного способа. Для этого с помощью осмометра Vapor Pressure Osmometer Model 5600 (WESCOR-INC, USA) определили осмотическую активность растворов, назначенных пациенту для курсового лечения в виде внутривенных инъекций и инфузий, а именно: раствор Рингера, раствор Тиенама, раствор Перфалган, раствор глюкозы 10%, раствор омепразола, раствор Гелофузин. Обнаружили, что наивысшим показателем осмотической активности 2020 мОсм/кг обладает раствор Тиенама для инфузий (2,0 г на 100 мл 0,9% натрия хлорида). С помощью инвазивного термодатчика установили температуру венозной крови в подключичной вене, которая составила 40°С. В лаборатории приготовили растворы натрия хлорида с рН 7,40 с показателями осмотической активности 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1500,1600, 1800, 2000 мОсм/кг воды. Осуществили забор венозной крови пациента и смешали ее в отдельных пробирках с приготовленными растворами натрия хлорида и с раствором 0,9% натрия хлорида с осмотической активностью 302 мОсм/кг воды в соотношении 1:1. Сразу перенесли пробирки в термостат с температурой 40°С, установив их на вращающее устройство для постоянного перемешивания содержимого пробирок. Через 5 минут инкубирования пробирки извлекли из термостата и провели морфологическое исследование эритроцитов с помощью микроскопа БИОЛАМ-ЛОМО при увеличении 40 нм. При сравнительном анализе морфологических изменений эритроцитов было выявлено, что превышение количества морфологически измененных форм эритроцитов более чем на 10% по сравнению с контролем наблюдалась после смешивания крови с растворами натрия хлорида с показателями осмотической активности 700 мОсм/кг воды и выше. В связи с этим было выдано заключение о безопасности растворов для их курсового применения в виде внутривенных инъекций и инфузий, имеющих показатель осмотической активности менее 700 мОсм/кг воды. Коррекция лекарственной терапии путем разведения гиперосмолярных растворов для снижения их показателей осмотической активности менее 700 мОсм/кг воды привела к стабилизации состояния пациента и нормализации морфологической картины эритроцитов крови.