Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ И ДРУГИХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ АКТИВНОСТЬЮ КИНАЗ BCR-ABL, C-KIT, DDR1, DDR2 ИЛИ PDGF-R

Настоящее изобретение относится к способу введения пиримидиламинобензамида формулы I

где

(а) Ру обозначает 3-пиридил,

R₁ обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, ацилокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,

R₂ обозначает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковых или различных радикалов R₃, циклоалкил, бензоциклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три кольцевых атома азота и ноль или один атом кислорода и ноль или один атом серы, при этом указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, и

R₃ обозначает гидроксигруппу, (низш.)алкоксигруппу, ацилоксигруппу, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, аминогруппу, моно-или дизамещенную аминогруппу, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, содержащий ноль, один, два или три кольцевых атома азота и ноль или один атом кислорода ноль или один атом серы, при этом указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,

или где R₁ и R₂ вместе обозначают алкилен, содержащий 4, 5 или 6 атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенный (низш.)алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидроксигруппой, (низш.)алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или дизамещенной аминогруппой, оксогруппой, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом, бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксакалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, фенил(низш.)алкилом, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкилом, карбокси(низш.)алкилом, карбамоил(низш.)алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенным карбамоил(низш.)алкилом, циклоалкилом, (низш.)алкоксикарбонилом, карбоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом,

R₄ обозначает водород, (низш.)алкил или галоген,

или

(б) Ру обозначает 5-пиримидил, R₁ обозначает водород, R₂ обозначает [[(3S)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]метил]-3-(трифторметил)фенил, и R₄ обозначает метил,

или его фармацевтически приемлемой соли,

для лечения пролиферативных нарушений, прежде всего, солидных опухолей и лейкозов и других патологических состояний, опосредованных активностью онкобелка Bcr-Abl, клеточного трансмембранного рецептора тирозинкиназы c-Kit, активностью киназ DDR1 (рецептора 1 дискоидинового домена), DDR2 (рецептора дискоидинового домена 2) или PDGF-R (рецептора тромбоцитарного фактора роста).

Соединение формулы I, где Ру обозначает 3-пиридил, R₁ обозначает водород, R₂ обозначает 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил и R₄ обозначает метил, известно под международным непатентованным названием «нилотиниб». Нилотиниб (4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид) утвержден к применению и выпускается в виде моногидрата моногидрохлорида под торговым названием Tasigna™. Нилотиниб является АТФ-конкурентным ингибитором онкобелка Bcr-Abl, а также ингибирует активность киназ c-Kit, DDR1, DDR2 и PDGF-R в клинически значимых концентрациях. Продукт Tasigna™ выпускается в виде твердых желатиновых капсул, содержащих 200 мг активного агента, для перорального введения при лечении хронического миелоцитарного лейкоза, положительного к филадельфийской хромосоме (CML) в хронической фазе (CP) и прогрессирующей фазе (АР) у пациентов, резистентных по крайней мере к одному предшествующему курсу лечения иматинибом или у которых наблюдается его непереносимость. Для лечения CML суточную дозу 800 мг нилотиниба вводят в виде двух доз по 400 мг каждая.

Влияние пищи на фармакокинетические параметры при введении перорально нилотиниба в дозе 400 мг в составе капсулы, как описано выше, исследовали при испытании с участием людей. Одновременное введение нилотиниба с пищей значительно увеличивает действие лекарственного средства. В указанном исследовании общее суммарное действие (AUC_0-t) составило 82%, а С_макс составила 112% после завтрака с высоким содержанием жира, в то время как увеличение суммарного действия (AUC_0-t) составило 29%, а С_макс составила 55% после легкого завтрака за 30 мин до введения дозы лекарственного средства. С учетом этих результатов не рекомендуется принимать нилотиниб во время еды для сведения к минимуму влияния пищи на его биодоступность. Данная информация включена, например, в подразделы 4.2, 4.4 и 4.5 раздела SPC (Summary of Product characterization, Краткие характеристики продукта) торговой лицензии на продукт Tasigna™, выданной Европейским Медицинским Агентством (ЕМЕА). Одновременное потребление сока грейпфрута также приводит к небольшому увеличению действия нилотиниба, С_макс увеличилась на 60%, a AUC на 29% (Yin O.Q., Gallagher N., Li А. и др., J Clin. Pharmacol., т.50, c.c.88-194 (2010)).

Некоторые пациенты, например пациенты пожилого возраста и дети, иногда испытывают трудности при глотании твердых желатиновых капсул целиком. Для таких пациентов, страдающих от пролиферативного нарушения, прежде всего, от солидных опухолей и лейкозов или других патологических состояний, опосредованных активностью киназ Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 или PDGF-R, существует необходимость в разработке альтернативной лекарственной формы нилотиниба. Для оптимизации дозы в соответствии с массой тела детей необходима гибкая дозировка.

Неожиданно было установлено, что проблемы, описанные выше, можно исключить при пероральном введении нилотиниба, диспергированного в составе на основе фруктов.

Более подробно, как показано в разделе Примеры, однократное пероральное введение 400 мг нилотиниба (содержимое двух капсул по 200 мг нилотиниба), каждая из которых диспергирована в одной чайной ложке яблочного пюре, является биоэквивалентным однократному пероральному введению 400 мг нилотиниба в виде целой капсулы. Однако введение аналогичного количества нилотиниба, диспергированного в простом обезжиренном йогурте, оказалось не биоэквивалентным.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного нарушения или других патологических состояний, опосредованных активностью киназ Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 или PDGF-R, включающему пероральное введение эффективной дозы пиримидиламинобензамида формулы I

где заместители имеют значения, описанные выше, или его фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, других фармацевтически приемлемых носителей, диспергированных в составе на основе фруктов, пациенту-человеку, нуждающемуся в указанном лечении.

Основные термины, использованные в настоящем контексте, предпочтительно имеют приведенные ниже значения, если не указано иное.

Приставка "низш." обозначает радикал, содержащий не более 7, прежде всего не более 4 атомов углерода, при этом указанный радикал содержит прямую или разветвленную цепь с одним или несколькими ответвлениями.

Соединения, соли и т.п. во множественном числе обозначают также соединение, соль и т.п. в единственном числе.

Термин «(низш.)алкил» предпочтительно обозначает алкил, включающий от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно термин «(низш.)алкил» обозначает бутил, такие как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или метил. Предпочтительно (низш.)алкил обозначает метил, пропил или трет-бутил.

Термин «(низш.)ацил» обозначает формил или (низш.)алкилкарбонил, прежде всего ацетил.

Термин «арил» обозначает ароматический радикал, связанный с молекулой через связь от атома углерода в составе ароматического цикла радикала. В предпочтительном варианте термин «арил» обозначает ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, прежде всего фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил или фенантренил, и является не замещенным или замещенным одним или более, предпочтительно не более трех, прежде всего одним или двумя заместителями, которые предпочтительно выбраны из аминогруппы, моно- или двузамещенной аминогруппы, галогена, (низш.)алкила, замещенного (низш.)алкила, (низш.)алкенила, (низш.)алкинила, фенила, гидроксигруппы, гидроксигруппы в виде простого или сложного эфира, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, карбоксигруппы в виде простого или сложного эфира, алканоила, бензоила, карбамоила, N-моно- или N,N-дизамещенного карбамоила, амидиногруппы, гуанидиногруппы, уреидогруппы, меркаптогруппы, сульфогруппы, (низш.)алкилтиогруппы, фенилтиогруппы, фенил(низш.)алкилтиогруппы, (низш.)алкилфенилтиогруппы, (низш.)алкилсульфинила, фенилсульфинила, фенил(низш.)алкилсульфинила, (низш.)алкилфенилсульфинила, (низш.)алкилсульфонила, фенилсульфонила, фенил(низш.)алкилсульфонила, (низш.)алкилфенилсульфонила, галоген(низш.)алкилмеркаптогруппы, галоген(низш.)алкилсульфонила, таких как, прежде всего, трифторметансульфонил, дигидроксибора (-B(OH)₂), гетероциклил, моно -или бициклический гетероарил и (низш.)алкилендиоксигруппа, связанная с соседними атомами углерода в кольце, такая как метилендиоксигруппа. Термин «арил» более предпочтительно обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, которые в каждом случае являются либо незамещенными или независимо замещенными одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, хлор или бром, гидроксигруппу, гидроксигруппу, этерефицированную (низш.)алкилом, например метилом, галоген(низш.)алкилом, например трифторметилом, или фенилом; (низш.)алкилендиоксигруппу, связанную с двумя соседними атомами углерода, например метилендиоксигруппу, (низш.)алкил, например метил или пропил, галоген(низш.)алкил, например трифторметил, гидрокси(низш.)алкил, например, гидроксиметил или 2-гидрокси-2-пропил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, например гидроксиметил или 2-гидрокси-2-пропил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, например метоксиметил или 2-метоксиэтил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, например метоксикарбонилметил, (низш.)алкинил, такой как 1-пропинил; этерифицированная карбоксигруппа, прежде всего (низш.)алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, н-пропоксикарбонил или изопропоксикарбонил, N- монозамещеный карбамоил, прежде всего карбамоил, монозамещенный (низш.)алкилом, например метилом, н-пропилом или изопропилом, аминогруппу, (низш.)алкиламиногруппу, например метиламиногруппу, ди(низш.)алкиламиногруппу, например диметиламиногруппу и диэтиламиногруппу, (низш.)алкиленаминогруппу, например пирролидино или пиперидиногруппу, (низш.)оксаалкиленаминогруппу, например морфолиногруппу, (низш.)азаалкиленаминогруппу, например пиперазиногруппу, ациламин, например ацетиламиногруппу или бензоиламиногруппу, (низш.)алкилсульфонил, например метилсульфонил, сульфамоил или фенилсульфонил.

Термин «циклоалкил» предпочтительно обозначает циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогептил и является не замещенным или замещенным одним или более, прежде всего одним или двумя заместителями, выбранными из группы, описанной выше в качестве заместителей для арила, наиболее предпочтительно из (низш.)алкила, такого как метил, (низш.)алкоксигруппы, например метоксигруппы или этоксигруппы, или гидроксигруппы, а также оксогруппой, или конденсированным с бензольным кольцом, таким как бензоциклопентил или бензоциклогексил.

Термин «замещенный алкил» обозначает алкил, как определено выше, прежде всего (низш.)алкил, предпочтительно метил, содержащий один или более, прежде всего до трех, заместителей, прежде всего выбранных из группы, включающий галоген, прежде всего фтор, аминогруппу, N-(низш.)алкиламиногруппу, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппу, N-(низш.)алканоиламиногруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил и фенил(низш.)алкоксикарбонил. Наиболее предпочтительным является трифторметил.

Моно- и дизамещенными аминогруппами прежде всего являются аминогруппы, замещенные одним или двумя радикалами, независимо друг от друга выбранными из (низш.)алкила, такого как метил, гидрокси(низш.)алкила, такого как 2-гидроксиэтил, (низш.)алкокси(низш.)алкила, такого как метоксиэтил, фенил(низш.)алкила, такого как бензил или 2-фенилэтил, (низш.)алканоила, такого как ацетил, бензоила, замещенного бензоила, в котором фенильный радикал прежде всего замещен одним или более, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из нитрогруппы, аминогруппы, галогена, N-(низш.)алкиламиногруппы, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, (низш.)алкоксикарбонила, (низш.)алканоила, и карбамоила; и фенил(низш.)алкоксикарбонила, в котором фенильный радикал является незамещенным или прежде всего замещенным одним или более, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из нитрогруппы, аминогруппы, галогена, N-(низш.)алкиламиногруппы, N, N-ди(низш.)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, (низш.)алкоксикарбонила, (низш.)алканоила и карбамоила, и предпочтительно N-(низш.)алкиламиногруппы, такой как N-метиламиногруппа, гидрокси(низш.)алкиламиногруппу, такой как 2-гидроксиэтиламиногруппа или 2-гидроксипропил, (низш.)алкокси(низш.)алкила, такого как метоксиэтил, фенил(низш.)алкиламиногруппы, такой как бензиламиногруппа, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппы, N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламиногруппы, N,N-ди(низш.)алкилфениламиногруппы, (низш.)алканоиламиногруппы, такой как ацетиламиногруппа, или заместителем, выбранным из группы, включающей бензоиламиногруппу и фенил(низш.)алкоксикарбониламиногруппу, в которых фенильный радикал в каждом случае является незамещенным или прежде всего замещенным нитрогруппой или аминогруппой, или также галогеном, аминогруппой, N-(низш.)алкиламиногруппой, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппой, гидроксигруппой, цианогруппой, карбоксигруппой, (низш.)алкоксикарбонилом, (низш.)алканоилом, карбамоилом или аминокарбониламиногруппой. Дизамещенная аминогруппа также обозначает (низш.)алкиленаминогруппу, например пирролидиногруппу, 2-оксопирролидиногруппу или пиперидиногруппу, (низш.)оксаалкиленаминогруппу, например морфолиногруппу или (низш.)азаалкиленоаминогруппу, например пиперазиногруппу или N-замещенную пиперазиногруппу, такую как N-метилпиперазиногруппа или N-метоксикарбонилпиперазиногруппа.

Галоген прежде всего обозначает фтор, хлор, бром или иод, прежде всего фтор, хлор или бром.

Гидроксигруппа в виде простого эфира прежде всего обозначает C₈-C₂₀алкилоксигруппу, такую как н-децилоксигруппа, (низш.)алкоксигруппа (предпочтительно), такая как метоксигруппа, этоксигруппа, изопропилоксигруппа или трет-бутилоксигруппа, фенил(низш.)алкоксигруппа, такая как бензилоксигруппа, фенилоксигруппа, галоген(низш.)алкоксигруппа, такая как трифторметоксигруппа, 2,2,2-трифторэтоксигруппа или 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппа, или (низш.)алкоксигруппа, замещенная моно- или бициклическим гетероарилом, содержащим один или два атома азота, предпочтительно (низш.)алкоксигруппа, замещенная имидазолилом, таким как 1Н-имидазол-1-ил, пирролилом, бензимидазолилом, таким как 1-бензимидазолил, пиридилом, прежде всего 2-, 3- или 4-пиридилом, пиримидинилом, прежде всего 2-пиримидинилом, пиразинилом, изохинолинилом, прежде всего 3-изохинолинилом, хинолинилом, индолилом или тиазолилом.

Гидроксигруппа в виде сложного эфира прежде всего обозначает (низш.)алканоилоксигруппу, бензоилоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонилоксигруппу, такую как трет-бутоксикарбонилоксигруппу, или фенил(низш.)алкоксикарбонилоксигруппу, такую как бензилоксикарбонилоксигруппу.

Карбоксигруппа в виде сложного эфира прежде всего обозначает (низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, изо-пропоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, фенил(низш.)алкоксикарбонил или фенилоксикарбонил.

Алканоил прежде всего обозначает алкилкарбонил, прежде всего (низш.)алканоил, например ацетил.

N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил прежде всего обозначает карбамоил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (низш.)алкила, фенил(низш.)алкила и гидрокси(низш.)алкила или (низш.)алкилена, окса(низш.)алкилена или аза(низш.)алкилена, необязательно замещенного по концевому атому азота.

Моно- или бициклическая гетероарильная группа, содержащая ноль, один, два или три атома азота в кольце и ноль или один атом кислорода и ноль или один атом серы, которые в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, обозначает гетероциклический остаток, который является ненасыщенным в кольце, связывающем гетероарильный радикал с остальной частью молекулы в формуле I и предпочтительно обозначает кольцо, где в связующем кольце, и не обязательно также и в любом конденсированном кольце, по крайней мере один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где связующее кольцо предпочтительно содержит от 5 до 12, более предпочтительно 5 или 6 атомов в кольце, и который является незамещенным или замещенным одним или более, прежде всего одним или двумя, заместителями, выбранными из группы, определенной выше в качестве заместителей для арила, наиболее предпочтительно (низш.)алкилом, таким как метил, (низш.)алкоксигруппой, такой как метоксигруппа или этоксигруппа, или гидроксигруппой. Предпочтительно, моно- или бициклическую гетероарильную группу выбирают из 2Н-пирролила, пирролила, имидазолила, бензимидазолила, пиразолила, индазолила, пуринила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридацинила, 4Н-хинолизинила, изохинолила, хинолила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалила, хиназолинила, хинолинила, птеридинила, индолизинила, 3Н-индолила, индолила, изоиндолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, триазолила, тетразолила, фуразанила, бензо[d]пиразолила, тиенила и фуранила. Более предпочтительно моно- или бициклическую гетероарильную группу выбирают из группы, состоящей из пирролила, имидазолила, такого как 1Н-имидазол-1-ил, бензимидазолила, такого как 1-бензимидазолил, индазолила, прежде всего 5-индазолила, пиридила, прежде всего 2-, 3- или 4-пиридила, пиримидинила, прежде всего 2-пиримидинила, пиразинила, изохинолинила, прежде всего 3-изохинолинила, хинолинила, прежде всего 4- или 8-хинолинила, индолила, прежде всего 3-индолила, тиазолила, бензопиразолила, тиенила и фуранила. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения пиридильный радикал замещен гидроксигруппой в орто-положении к атому азота и, следовательно, существует по крайней мере частично в виде соответствующего таутомера, пиридин-(1Н)-2-она. В другом предпочтительном варианте пиримидинильный радикал замещен гидроксигруппой как в положении 2 и 4 и, следовательно, существует в нескольких таутомерных формах, например, пиримидин-(1Н,3Н)-2,4-диона.

Гетероциклил обозначает, прежде всего, пяти-, шести- или семичленную гетероциклическую систему с одним или двумя гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которая является ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, и не замещенной или замещенной прежде всего (низш.)алкилом, таким как метил, фенил(низш.)алкилом, таким как бензил, оксогруппой, или гетероарилом, таким как 2-пиперазинил; и гетероциклил прежде всего обозначает 2- или 3-пирролидинил, 2-оксо-5-пирролидинил, пиперидинил, N-бензил-4-пиперидинил, N-(низш.)алкил-4-пиперидинил, N-(низш.)алкилпиперазинил, морфолинил, например, 2- или 3-морфолинил, 2-оксо-1Н-азепин-3-ил, 2-тетрагидрофуранил или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил.

Пиримидиламинобензамиды формулы I, где «Ру» обозначает 3-пиридил, и способ их получения описаны в заявке WO 04/005281, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Пиримидиламинобензамид формулы I, где Ру обозначает 5-пиримидил, R₁ обозначает водород, R₂ обозначает [[(3S)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]метил]-3-(трифторметил)фенил, a R₄ обозначает метил, выпускают в виде продукта INNO-406. Соединение, его получение и фармацевтические композиции, пригодные для его введения, описаны в патенте EP 1533304A.

Фармацевтически приемлемые соли пиримидиламинобензамидов формулы I, где «Ру» обозначает 3-пиридил, прежде всего являются солями, описанными в заявке WO 2007/015871. В одном предпочтительном варианте нилотиниб используют в виде его моногидрата моногидрохлорида. В заявке WO 2007/015870 описаны некоторые полиморфные формы нилотиниба и его фармацевтически приемлемых солей, пригодные для применения по настоящему изобретению. Пригодный состав для введения моногидрата моногидрохлорида нилотиниба описан в заявке WO 2008/037716.

Словосочетание «пролиферативное нарушение или другие патологические состояния, опосредованные активностью киназ Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 или PDGF-R», использованное в данном контексте, обозначает меланому, прежде всего меланому с мутациями c-KIT, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак легких, рак предстательной железы или саркому Капоши, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), острый миелобластный лейкоз (AML), лейкоз, чувствительный к ингибированию тирозинкиназы Abl, такой как хронический миелодный лейкоз (CML) и хронический миелоцитарный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ALL), мезотелиому, системный мастоцитоз, гиперэозинофильный синдром (HES), фиброз, прежде всего фиброз печени и фиброз почек, ревматоидный артрит, полиартрит, склеродермию, красную волчанку, реакцию «трансплантат против хозяина», нейрофиброматоз, легочную гипертензию, прежде всего артериальную легочную гипертензию, болезнь Альцгеймера, семиномы, дисгерминому и псориаз. В предпочтительном варианте курс лечения, описанный в данном контексте, используют для лечения следующих нарушений и состояний: GIST, CML, Ph+ALL, системный мастоцитоз, HES, фиброз, склеродермия, нейрофиброматоз и легочная артериальная гипертензия.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения нарушение выбирают из CML и Ph+ALL, более предпочтительно CML.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения нарушение выбирают из GIST и меланомы, прежде всего меланомы с мутациями c-KIT.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения нарушение выбирают из системного мастоцитоза и HES.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения нарушение выбирают из системной склеродермии, нейрофиброматоза и легочной артериальной гипертензии.

Термин «С_макс», использованный в данном контексте, обозначает максимальную концентрацию в плазме.

Термин «AUC», использованный в данном контексте, обозначает площадь под кривой концентрации в плазме.

Словосочетание «пероральное введение пиримидиламинобензамида формулы I, диспергированного в составе на основе фруктов», использованное в данном контексте, предпочтительно обозначает, что соединение формулы I в отдельности или в смеси по крайней мере с одним пригодным фармацевтическим носителем диспергируют в составе на основе фруктов и вводят, предпочтительно вручную, пациенту-человеку перорально с использованием пригодного приспособления, например ложки. При необходимости состав на основе фруктов можно запивать водой от 100 до 250 мл.

Термин «состав на основе фруктов», использованный в данном контексте, обозначает сок, соус или пюре, полученные из фруктов, более предпочтительно из яблок, груш или персиков, наиболее предпочтительно из яблок. В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения в качестве состава на основе фруктов используют яблочный соус. Пригодные яблочные соусы выпускают под торговыми названиями Andros®, Mott’s® и Odenwald Apfelmus (фирмы Odenwald-Fruchte GmbH, Германия). Грейпфрут, как известно, влияет на кинетику потребления лекарственного средства человеком. Следовательно, термин «состав на основе фруктов» не включает любой сок, соус или пюре, полученные из грейпфрута.

Согласно настоящему изобретению общую суточную дозу нилотиниба можно привести в соответствие с потребностями пациентов в зависимости прежде всего от природы заболевания, подлежащего лечению, и степени развития заболевания пациента, но в любом случае она не должна превышать общую суточную дозу 800 мг.

В одном варианте настоящего изобретения содержимое двух капсул по 200 мг нилотиниба, как указано в заявке WO 2008/037716, каждую в отдельности диспергируют в одной чайной ложке яблочного соуса, при этом получают одну дозу 400 мг нилотиниба для перорального введения.

Предпочтительно смесь соединения формулы I, диспергированного в составе на основе фруктов, необходимо вводить немедленно после приготовления, при этом термин «немедленно», использованный в настоящем контексте, обозначает 30 мин, предпочтительно 15 мин, более предпочтительно 5 мин и наиболее предпочтительно 2 мин после приготовления.

Настоящее изобретение относится также к коммерческой упаковке, содержащей пиримидиламинобензамид формулы I, например нилотиниб, как описано в данном контексте, вместе с инструкциями по диспрегированию пиримидиламинобензамида формулы I, например нилотиниба, в составе на основе фруктов.

Другой объект настоящего изобретения относится к пиримидиламинобензамиду формулы I

где

(a) Py обозначает 3-пиридил,

R₁ обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, ацилокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,

R₂ обозначает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R₃, циклоалкил, бензоциклоалкил, гетероциклил, арил, или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в цикле и ноль или один атом кислорода и ноль или один атом серы, при этом указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, и

R₃ обозначает гидроксигруппу, (низш.)алкоксигруппу, ацилоксигруппу, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, аминогруппу, моно- или дизамещенную аминогруппу, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, содержащий ноль, один, два или три атома азота в цикле и ноль или один атом кислорода и ноль или один атом серы, при этом указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,

или где R₁ и R₂ вместе обозначают алкилен, содержащий 4, 5 или 6 атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенный (низш.)алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидроксигруппой, (низш.)алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или дизамещенной аминогруппой, оксогруппой, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом, бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксакалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, фенил(низш.)алкилом, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкилом, карбокси(низш.)алкилом, карбамоил(низш.)алкилом, N-моно- или N,N-замещенным карбамоил(низш.)алкилом, циклоалкилом, (низш.)алкоксикарбонилом, карбоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом,

R₄ обозначает водород, (низш.)алкил или галоген,

или

(б) Ру обозначает 5-пиримидил, R₁ обозначает водород, R₂ обозначает [[(3S)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]метил]-3-(трифторметил)фенил, и R4 обозначает метил,

или к его фармацевтически приемлемой соли, для лечения пролиферативного нарушения или других патологических состояний, опосредованных активностью киназ Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 или PDGF-R, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и, необязательно, фармацевтически приемлемые носители диспергированы в составе на основе фруктов.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению пиримидиламинобензамида формулы (I)

где

(а) Ру обозначает 3-пиридил,

R₁ обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, ацилокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,

R₂ обозначает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R₃, циклоалкил, бензоциклоалкил, гетероциклил, арил, или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в цикле и ноль или один атом кислорода и ноль или один атом серы, при этом указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, и

R₃ обозначает гидроксигруппу, (низш.)алкоксигруппу, ацилоксигруппу, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, аминогруппу, моно- или дизамещенную аминогруппу, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, содержащий ноль, один, два или три атома азота в цикле и ноль или один атом кислорода и ноль или один атом серы, при этом указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,

или где R₁ и R₂ вместе обозначают алкилен, содержащий 4, 5 или 6 атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенный (низш.)алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидроксигруппой, (низш.)алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или дизамещенной аминогруппой, оксогруппой, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом, бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксакалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, фенил(низш.)алкилом, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкилом, карбокси(низш.)алкилом, карбамоил(низш.)алкилом, N-моно- или N,N-замещенным карбамоил(низш.)алкилом, циклоалкилом, (низш.)алкоксикарбонилом, карбоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом,

R₄ обозначает водород, (низш.)алкил или галоген,

или

(б) Ру обозначает 5-пиримидил, R₁ обозначает водород, R₂ обозначает [[(3S)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]метил]-3-(трифторметил)фенил, и R₄ обозначает метил,

или его фармацевтически приемлемой соли,

для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного нарушения или других патологических состояний, опосредованных активностью киназ Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 или PDGF-R, при этом лекарственное средство предназначено для диспергирования в составе на основе фруктов, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, и перорального введения пациенту-человеку, нуждающемуся в этом.

Пример 1

Испытания на стабильность in vitro

Содержимое капсулы с нилотинибом, полученным, как описано в заявке WO 2008/037716, диспергировали в йогурте или яблочном соусе. Было установлено, что нилотиниб стабилен при комнатной температуре в течение 15 мин, и среднее содержание нилотиниба составляет от 97,6 до 99,9%.

Пример 2

Рандомизированные перекрестные испытания с открытой этикеткой в одном медицинском центре с участием 48 здоровых субъектов в течение трех периодов при сравнении биодоступности нилотиниба после введения в виде целой капсулы или содержимого капсулы, смешанного с йогуртом или яблочным соусом

Здоровым субъектам (HV) в возрасте от 18 до 65 лет натощак вводили либо однократную пероральную дозу 400 мг нилотиниба в виде двух целых капсул по 200 мг нилотиниба (способ А), либо однократную пероральную дозу 400 мг нилотиниба в виде содержимого двух капсул по 200 мг нилотиниба каждая, диспергированного в одной чайной ложке обезжиренного йогурта (способ В), или однократную пероральную дозу 400 мг нилотиниба в виде содержимого двух капсул по 200 мг нилотиниба каждая, которое диспергировали в одной чайной ложке яблочного соуса (способ С). Образцы крови для определения концентрации нилотиниба в сыворотке отбирали через 72 ч после каждого введения нилотиниба. Нилотиниб вводили вместе с 240 мл воды утром натощак, по крайней мере через 10 ч после последнего приема пищи. Субъекты продолжали голодать в течение 4 ч после введения. Участники испытаний принимали стандартизированную пищу через 4 ч (обед) и 10 ч (ужин) после введения нилотиниба. Было запрещено потребление грейпфрута, сока грейпфрута или любых напитков с кофеином в течение 48 ч после начала испытаний.

Концентрации нилонитиба в сыворотке определяли в образцах крови, отобранных до начала испытания (0 ч) и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 и 72 ч после введения нилотиниба в дни 1, 13 и 25. Для каждого измерения 2,5 мл цельной крови вакуумировали с использованием вакуумных пробирок для отделения сыворотки Separator Vacutainer (фирмы Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, New Jersey, США). Пробирку выдерживали в вертикальном положении в течение 30 мин при КТ, затем центрифугивали при 5°C в течение 10 мин при 1100 g. После завершения центрифугивания верхний слой сыворотки немедленно отделяли и хранили при температуре не менее -15°C до передачи в лабораторию для анализа образца.

Концентрации нилотиниба в сыворотке определяли с использованием стандартного метода тандемной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС), как было описано ранее, с небольшими модификациями (Larson R.A., le Coutre P.D., Reiffers J. и др,. J. Clin. Oncol., т.28, с.7 (2010, доп; абстракт 6501)). Нилотиниб и внутренний стандарт, [М+4]нилотиниб, экстрагировали из 100 мкл образца сыворотки с использованием 700 мкл метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ). Слой МТБЭ отделяли, упаривали досуха и смешивали со смесью 400 мкл ацетонитрила и 0,2% муравьиной кислоты (40:60, об./об.). Хроматографию проводили с использованием колонки Phenomenex Synergi™ Polar-RP (размер частиц 4 мкм, 50 мм х 2 мм внутренний диаметр, фирмы Phenomenex, Inc, Torrance, Калифорния) при комнатной температуре. Элюцию исследуемых веществ проводили в изократических условиях при скорости потока 0,5 мл/мин с использованием в качестве подвижной фазы смеси 0,2% муравьиная кислота в 10 мМ водном растворе формиата аммония: 0,2% муравьиная кислота в ацетонитриле (60:40, об./об.). Детекцию проводили с использованием метода МС/МС в режиме положительной ионизации на масс-спектрометре Sciex API4000 (фирмы Applied Biosystem, США) с мониторингом в интервале m/z 530→289 для нилотиниба и 534→293 для внутреннего стандарта. Нижний предел для количественного определения нилотиниба составлял 2,50 нг/мл с использованием 100 мкл сыворотки. Погрешность анализа на каждом уровне контроля качества составляла менее 11%, а точность варьировали от 95,2% до 104,3%.

После введения одной пероральной дозы 400 мг нилотиниба в виде двух целых капсул по 200 мг максимальную концентрацию нилотиниба в сыворотке наблюдали через приблизительно (t_макс) 4,0 ч, а усредненная величина С_макс составляла 398 нг/мл. Средний период полураспада 11/2 нилотиниба составил 19,8 ч. Эти результаты находятся в соответствии с данными предыдущих испытаний с участием здоровых добровольцев, которым вводили аналогичную пероральную дозу 400 мг нилотиниба в виде целых капсул. По сравнению с введением 400 мг нилотиниба в виде двух целых капсул по 200 мг (способ А) было установлено, что после введения нилотиниба в виде содержимого двух капсул (400 мг), смешанного с йогуртом (способ В), наблюдается системное значительно более эффективное действие нилотиниба. Среднегеометрические величины С_макс, AUC_0-tпосл и AUC_0-∞ для нилотиниба оказались увеличенными на 31%, 11% и 8% соответственно. 90% Доверительный интервал (ДИ) среднегеометрических соотношений (способ B по сравнению со способом А) С_макс) AUC_0-t и AUC_0-∞ для нилотиниба составил 1,22-1,41, 1,05-1,06, 1,02-1,15 соответственно.

Введение содержимого двух капсул нилотиниба (400 мг), диспергированного в яблочном соусе (способ С), свидетельствует об аналогичном действии по сравнению с введением нилотиниба в виде целых капсул (способ А). Среднегеометрическое соотношение (способ С по сравнению со способом А) величин С_макс, AUC_0-tmax и AUC_0-∞ для нилотиниба составило 0,95, 0,99 и 0,97 соответственно, а соответствующие 90% доверительные интервалы (ДИ) составили 0,88-1,02, 0,94-1,04 и 0,90-1,03 соответственно.

Результаты приведены в таблице 1.

На основании испытаний можно сделать следующие выводы:

- Однократное пероральное введение 400 мг нилотиниба в виде содержимого двух капсул по 200 мг нилотиниба, каждая из которых диспергирована в одной чайной ложке обезжиренного йогурта, не является биоэквивалентным однократному пероральному введению 400 мг нилотиниба в виде целых капсул.

- Однократное пероральное введение 400 мг нилотиниба в виде содержимого двух капсул по 200 мг нилотиниба, каждая из которых диспергирована в одной чайной ложке яблочного соуса, является биоэквивалентным однократному пероральному введению 400 мг нилотиниба в виде целых капсул.

Проведенные испытания показали также, что введение нилотиниба в составе на основе фруктов является безопасным и хорошо переносится пациентами.