Результат интеллектуальной деятельности: Способ выбора тактики лечения острых кишечных инфекций у детей раннего возраста

Изобретение относится к медицине, а именно к инфектологии и лабораторной диагностике, и предназначено для выбора тактики лечения острых кишечных инфекций у детей раннего возраста.

Причиной интоксикации при инвазивном типе бактериальной острой кишечной инфекции (ОКИ) является воспалительная (иммунная) реакция в ответ на внедрение возбудителя. Воспалительная реакция при ОКИ сопровождается значительным подавлением численности и функциональной активности кишечных симбионтных бактерий.

Другой причиной интоксикации при ОКИ может быть метаболическая эндотоксемия, которая может сопровождать как вирусную (водянистую), так и инвазивную ОКИ. В последние годы установлено, что кишечная микрофлора вносит значительный вклад в регуляцию метаболического гомеостаза, тем самым может быть причиной его нарушений, вызывая метаболическую эндотоксемию (Nagpal R, Kumar М, Yadav АК, Hemalatha R, Yadav H, Marotta F, Yamashiro Y. Gut microbiota in health and disease: an overview focused on metabolic inflammation. Benef Microbes. 2016. 11; 7(2):181-94. doi: 10.3920/bm2015.0062). Как правило, эндотоксемия развивается в результате избыточного размножения кишечных симбионтов с протеолитическим метаболизмом. Увеличение количества кишечных бактерий с уреазной активностью может привести к клинически значимой деградации мочевины и образованию аммиака, который обладает широким спектром токсических эффектов (Rai R, Saraswat VA, Dhiman RK. Gut microbiota: its role in hepatic encephalopathy. J Clin Exp Hepatol. 2015 Mar; 5(Suppl 1):S29-36. doi: 10.1016/j.jceh. 2014.12.003).

В определенных условиях (при нарушениях моторной функции кишечника, дисфункции кишечного барьера, синдроме избыточного бактериального роста, что нередко встречается при ОКИ у детей раннего возраста) побочные продукты кишечных бактерий (аммиак, метаболиты аминокислот) играют весомую клиническую роль в развитии эндотоксемии и, как следствие, энцефалопатии. Существует связь между кишечной инфекцией, синдромом системного воспалительного ответа, проницаемостью гематоэнцефалического барьера и модуляцией токсических эффектов метаболитов кишечных бактерий (Rai R, Saraswat VA, Dhiman RK. Gut microbiota: its role in hepatic encephalopathy. J Clin Exp Hepatol. 2015 Mar;5(Suppl 1):S29-36. doi: 10.1016/j.jceh. 2014.12.003). Мозговая дисфункция может проявляться широким спектром психических и неврологических нарушений, начиная от субклинических изменений вплоть до комы, и коррелирует с различными вариантами дисбиоза (Wang Y, Kasper LH. The role of microbiome in central nervous system disorders. Brain Behav Immun. 2014 May; 38:1-12. doi: 10.1016/j.bbi. 2013.12.015).

В остром периоде ОКИ для выбора оптимального лечения важно дифференцировать причину интоксикации у пациента - классический воспалительный синдром, вызванный бактериальным возбудителем инфекции, когда необходимо назначение антибактериальных средств, или собственно интоксикационный синдром - метаболическую эндотоксемию (с минимальными или выраженными признаками энцефалопатии), которую трудно верифицировать на основании доступных для практического здравоохранения клинико-лабораторных данных, однако требующую назначения других терапевтических подходов - дезинтоксикационной терапии, пре- и пробиотиков. У детей раннего возраста проведение дифференциального диагноза типа интоксикации на основании только клинических данных представляет объективные трудности.

Так, из уровня техники известен способ диагностики дисбактериоза толстого кишечника (Щинов А.И., Борзунов В.М., Донцов Г.И. (RU 2324191 заявка от 31.12 2004, опубликовано 10.05.2008), основанный на определении рН фекалий прямым электрохимическим методом с помощью рН-метра. При значении рН более 6,8 - диагностируют наличие 2-й, 3-й или 4-й стадии дисбактериоза.

Однако метод имеет определенные ограничения - не позволяет диагностировать дисбиоз у детей раннего возраста (так как их возрастной особенностью являются рН фекалий менее 6,5), отражает лишь некоторые варианты дисбиотических нарушений (протекающих на фоне воспалительной реакции) и не учитывает наиболее часто встречающийся в детском возрасте дисбиоз, развивающийся на фоне синдрома мальабсорбции пищевых веществ, кислых значений рН кишечного химуса и характеризующийся избыточным размножением симбионтных бактерий. Метод не подразумевает выбор определенного варианта лечения.

В последние годы в медицинской практике используется способ диагностики дисбиоза кишечника с определением короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) - продуктов жизнедеятельности кишечных бактерий - методом газожидкостной хроматографии («Определение метаболической активности микрофлоры кишечника в комплексной оценке микроэкологических и функциональных нарушений толстого кишечника: Пособие для врачей. Составители: Кондракова О.А., Бабин В.Н., Грубова Е.А. и др. -М., 2005. - 25 с.). В настоящее время разработаны критерии вариантов метаболических нарушений. В частности, установлено, что высокие концентрации изоформ КЖК, а именно изомасляной, изовалериановой и изокапроновой кислот являются маркерами присутствия токсических метаболитов симбионтной микрофлоры с высокой вероятностью развития токсической энцефалопатии. (Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта.- М.: Фонд социальной педиатрии, 2006. - 415 с.).

Таким, образом, метод можно использовать для диагностики метаболической эндотоксемии. Однако для выполнения анализа требуется дополнительное оборудование, он не регламентирован стандартами оказания медицинской помощи детям с ОКИ, интерпретация результатов проводится, как правило, ретроспективно. Определение аммиака и других токсических метаболитов является трудоемким и недоступно для широкого практического применения. Необходимы простые и доступные маркеры, по которым с высокой степенью вероятности можно было бы судить о наличии кишечного дисбиоза с высоким риском эндотоксемии.

В результате проведенного патентно-информационного поиска выявлен наиболее близкий по технической сущности к предлагаемому изобретению способ выбора тактики лечения острых кишечных инфекций у детей раннего возраста (Карпов И.А. и др. Диагностика и лечение кишечных инфекций, Инструкция по применению, Белорусский государственный медицинский университет, 07.07.2003 г., 25 с.). Данный способ включает в себя проведение клинико-лабораторного обследования пациента с оценкой биохимических показателей сыворотки крови, однако далеко не всегда является объективным, так как косвенная оценка интоксикации не несет диагностической ценности и выбор лечения в данном случае не слишком оправдан.

Таким образом, существует потребность в способе выбора тактики лечения острых кишечных инфекций у детей раннего возраста, лишенном вышеуказанных недостатков.

Техническим результатом настоящего изобретения является простота и повышение точности выбора предлагаемого лечения на основании оценки патогенеза заболевания и достоверного, доступного маркера - уровня сывороточной мочевины.

Этот технический результат достигается тем, что в предлагаемом способе выбора тактики лечения острых кишечных инфекций у детей раннего возраста, включающем проведение клинико-лабораторного обследования пациента с оценкой биохимических показателей сыворотки крови, при выявлении в остром периоде заболевания интоксикационного синдрома и уровня сывороточной мочевины 2 ммоль/л и ниже определяют дисбиоз кишечника, протекающий с метаболической эндотоксемией на фоне избыточного размножения протеолитических кишечных бактерий и назначают проведение дезинтоксикационной терапии, а при выявлении воспалительного синдрома и уровня мочевины более 2 ммоль/л определяют дисбиоз кишечника, протекающий с дефицитом функциональной активности микрофлоры, и назначают антибактериальное лечение.

Способ осуществляют следующим образом.

При поступлении ребенка в стационар проводят стандартный набор клинико-диагностических мероприятий, включающий в себя общий анализ крови, общий анализ мочи, посев кала, рвотных масс или промывных вод на патогенную микрофлору, копрологическое исследование кала, оценку биохимических показателей сыворотки крови. При необходимости проводят дополнительные методы обследования - посев крови на стерильность, УЗИ органов брюшной полости др. При выявлении в остром периоде заболевания интоксикационного синдрома (подострое начало, выраженность интоксикации не соответствует выраженности диареи и лихорадки; нарушение общего состояния невозможно объяснить гипогидратацией - сонливость, утомляемость, плаксивость, иррациональное поведение, раздражительность при прикосновении, отказ от еды, тошнота, рвота, не приносящая облегчения, увеличение в крови АлАТ и АсАТ) и уровня сывороточной мочевины 2 ммоль/л и ниже определяют дисбиоз кишечника, протекающий с метаболической эндотоксемией на фоне избыточного размножения протеолитических кишечных бактерий. Назначают проведение дезинтоксикационной терапии - инфузионно-трансфузионная терапия, энтеросорбция (внутрикишечная детоксикация), пре- и пробиотики. При выявлении воспалительного синдрома - острое начало, лихорадка, гемодинамические нарушения, соответствие выраженности интоксикации и кишечного синдрома, большое количество полиморфноядерных лейкоцитов в копроцитограмме) и уровня мочевины более 2 ммоль/л определяют дисбиоз кишечника, протекающий с дефицитом функциональной активности микрофлоры, и назначают антибактериальное лечение, рекомендованное в соответствии с возрастом - (внутрь или парэнтерально цефалоспорины III поколения, нитрофураны, налидиксовая кислота и др.).

Анализ клинико-лабораторных данных 282 детей различного возраста, включающих определение спектра КЖК и биохимических показателей сыворотки крови, показал, что у детей младше 1,5 лет (n=149) уровень сывороточной мочевины ≤2 ммоль/л встречался в 38,6% случаев, у детей старше 1,5 лет (n=133) - в 7,5% (р<0,001). Однако при ОКИ, протекающей со рвотой и диареей, на фоне обезвоживания количество реабсорбированной из почечных канальцев в кровь мочевины (после клубочковой фильтрации) увеличивается (Кишкун А.А. Биохимические исследования в клинической практике. - М.: Медицинское информационное агенство. - 2014: 65). Кроме того, у детей этой возрастной группы значительно чаще в сравнении с пациентами старше 1,5 лет (49,7 против 6,0%, р<0,001) была выявлена высокая суммарная концентрация изомасляной, изовалериановой и изокапроновой кислот в фекалиях (более 130% от нормы), что свидетельствовало о высокой активности бактериального протеолиза с продукцией токсических метаболитов анаэробных кишечных бактерий. Соотношение протеолитических и сахаролитических анаэробов (иначе анаэробный индекс) было значительно выше нормы у детей с уровнем сывороточной мочевины <2 ммоль/л (медиана 314,6% от нормы [нижний/верхний квартили 128,2/888,3%] против 115,5% от нормы [88,3/262,14]), р<0,001 у детей с более высоким уровнем мочевины. Основные возбудители ОКИ - типичные сахаролитические бактерии, поэтому в остром периоде заболевания они значительно преобладают и наблюдается снижение анаэробного индекса до уровня ниже нормы.

Медиана концентраций изокислот существенно превышала таковые у детей с уровнем мочевины >2 ммоль/л (Фиг. 1 - Концентрации КЖК (медиана, выраженная в % от нормы) в остром периоде ОКИ у детей с низким и нормальным уровнем сывороточной мочевины, примечание: *: р<0,01-р<0,001: С2 - уксусная, С3 - пропионовая, С4 - масляная, iC4 - изомасляная, С5 - валериановая, iC5 - изовалериановая кислоты, сумма iCn - сумма изокислот).

У детей с уровнем сывороточной мочевины ≤2 ммоль/л в остром периоде болезни высокие концентрации изокислот встречались в 83,9% случаев, у детей с уровнем сывороточной мочевины >2 ммоль/л - в 32,8%, р<0,001 (критерий ϕ - 0,457; критерий сопряженности Пирсона - 0,416: сила связи относительно сильная).

Таким образом, уровень сывороточной мочевины ≤2 ммоль/л в остром периоде болезни можно использовать в качестве критерия высокой вероятности дисбиоза кишечника с преобладанием протеолитических анаэробов в составе кишечной микрофлоры и риском метаболического эндотоксикоза (Таблица 1). Данные таблицы свидетельствуют, что риск повышен на 46% (ПАР) или в 2,21 раза (ОР); шанс конкретного пациента иметь эндотоксикоз против шансов его не иметь при низком уровне мочевины повышен в 8,5 раз.

Взаимосвязь биохимических показателей функционального состояния печени и продуктов бактериального расщепления белков свидетельствует в пользу дополнительного токсического влияния метаболитов собственной микрофлоры на организм ребенка (Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта. -М.: Фонд социальной педиатрии, 2006. - 415 с.).

Поскольку биохимическое обследование крови с определением мочевины входит в стандарты оказания медицинской помощи детям с острыми кишечными инфекциями, то использование предложенного способа позволяет эффективно и без дополнительных затрат выбрать тактику лечения острых кишечных инфекций у детей раннего возраста.

Существенность отличий предлагаемого способа заключается в том, что в комплексе клинико-лабораторных исследований в качестве неблагоприятного прогностического критерия предлагается использовать биохимический маркер - уровень сывороточной мочевины - для выявления дисбиоза кишечника, протекающий с метаболической эндотоксемией на фоне избыточного размножения протеолитических кишечных бактерий, либо дисбиоз кишечника, протекающий с дефицитом функциональной активности микрофлоры. Разный характер дисбиозов подразумевает, соответственно, принципиально различную их терапию.

Пример. Больная В., 1 год 3 месяца.

Диагноз: Ротавирусный гастроэнтерит, среднетяжелая форма.

Родилась от первой беременности, протекавшей с угрозой выкидыша на всем протяжении (мать лечилась в стационаре дважды) с весом 3240 г. На первом году жизни отмечались колики, неустойчивый стул, атопический дерматит. Получала пробиотики с улучшением.

Заболела остро, жалобы на повышение температуры тела до 39,2°С, повторную рвоту, жидкий стул три раза в день, вялость, отказ от еды, вздутие живота. Участковым педиатром были назначены: смектит, креон, эспумизан. Госпитализирована на третий день болезни в связи с нарастанием проявлений интоксикации, без признаков ухудшения диарейного синдрома. В момент госпитализации состояние средней тяжести, температура тела 37,5°С, вялая, адинамичная, плаксивая, сонливая, отмечаются трудности с пробуждением, от еды оказывается, пьет плохо. Признаков обезвоживания нет, слизистые влажные («токсикоз без эксикоза»). Живот вздут, чувствительный при пальпации, стул жидкий, обильный со слизью четыре раза в сутки.

При обследовании в момент госпитализации в периферической крови: гемоглобин - 132 г/л, эритроциты - 4,3×10¹²/л, тромбоциты - 183×10⁹/л, лейкоциты - 4,2×10⁹/л, гематокрит - 38; сегментоядерные нейтрофилы - 29%, лимфоциты - 60%, моноциты - 2%, СОЭ - 10 мм/ч; анализ мочи без патологии; в биохимическом анализе крови: мочевина 1,36 ммоль/л, АлАТ - 54 Ед/л, АсАТ - 78,3 Ед/л, креатинин - 35 ммоль/л, в реакции непрямой гемагглютинации в фекалиях обнаружены антигены ротавирусов. Копрологическое исследование: рН фекалий - 6,0, жирные кислоты - много, слизь - умеренно, лейкоциты - 1-2 в п/зр, воспалительный белок 1+, скрытая кровь 1+. При бактериологическом обследовании из фекалий высеяны: E.coli с гемолизирующими и лактозонегативными свойствами - 8,3 lg КОЕ/г (100%), Bifidobacterium 7,0 lg КОЕ/г, Lactobacillus 4,0 lg КОЕ/г. Исследование метаболической активности микрофлоры: общий уровень КЖК - 124% (от нормы), анаэробный индекс - 321%, индекс изокислот - 654%, уксусная кислота - 88%, пропионовая - 254%, масляная - 352%, изомасляная - 2750%, валериановая - 78%, изовалериановая - 300% от нормы, изокапроновая - 400%, капроновая - 800% от нормы.

У ребенка в отсутствии выраженной воспалительной реакции и обезвоживания явно выражен интоксикационный синдром и диагностируется дисбиоз кишечника, протекающий с метаболической эндотоксемией на фоне избыточного размножения протеолитических кишечных бактерий с образованием высочайших концентраций продуктов деградации белков собственной микрофлорой и сопровождающийся низким уровнем мочевины. Дальнейшее течение заболевания подтвердило вышеуказанное положение. На фоне пробиотика и сорбента (смектита) нормализация стула была достигнута на третий день лечения. Но интоксикация регистрировалась в течение четырех дней, что потребовало длительной дезинтоксикационной инфузионной терапии (№4). На период реабилитации (на 3 недели) назначен пробиотик и препарат лактулозы.

Клинический пример демонстрирует диссонанс кишечного и интоксикационного синдромов, развитие токсической энцефалопатии на фоне ротавирусной инфекции и дисбиоза кишечника.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить точность и обоснованность выбора предлагаемого лечения на основании оценки патогенеза заболевания и достоверного, доступного маркера - уровня сывороточной мочевины. В основе предлагаемого метода лежит использование в качестве прогностического критерия уровня сывороточной мочевины, определение которого регламентируется стандартами оказания медицинской помощи детям с кишечными инфекциями как обязательное, то есть не требуется дополнительных материальных затрат.