СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ НАЧАЛЬНОЙ РЕТИНОБЛАСТОМЫ У ДЕТЕЙ

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для оценки эффективности комбинированного органосохраняющего лечения (системной химиотерапии и транспупиллярной термотерапии) первичной начальной ретинобластомы у детей с помощью метода оптической когерентной томографии.

Ретинобластома (РБ) - злокачественная опухоль сетчатки, встречающаяся в раннем детском возрасте. В последнее десятилетие отмечено увеличение частоты встречаемости РБ с 1 на 34000 до 1 на 15000-20000 новорожденных.

В настоящее время во всем мире принята стратегия комбинированного органосохраняющего лечения ретинобластомы, включающая системную полихимиотерапию и локальное лазерное лечение - транспупиллярную термотерапию - (ТТТ) и позволяющая не только сохранить глаз как косметический, а иногда и функциональный орган, но и в значительной мере - улучшить витальный прогноз (Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. М.: Медицина, 2002. - 421 с.; Пантелеева О.Г. Ретинобластома: прогностическая значимость клинических симптомов, эффективность комбинированного лечения. Автореф. дис…. канд.мед.наук.- М.,1997.-185 с.; Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). М.:Медицина,2005.-199 с.).

Первым этапом лечения проводятся три курса системной полихимиотерапии, после чего при уменьшении параметров опухоли решается вопрос о проведении локального лечения - ТТТ (Shields C.L., Santos M.C.M., Diniz W., et al. Thermotherapy for retinoblastoma // Arch. Ophthalmol. - 1999. - Vol.117. - P.885-893-, Shields C.L., Shields J.A., Needle М. et al. Combined chemoreduction and adjuvant treatment for intraocular retinoblastoma//Ophthalmology.-1997.-Vol.104. - P.2101-2111).

Одним из высокотехнологичных методов локального лазерного лечения внутриглазных опухолей является транспупиллярная термотерапия, способствующая через зрачковую диафрагму при условии максимального мидриаза проведению диодного лазерного луча с длиной волны 810 нм при температуре 42-65° с экспозицией 30-60 секунд на вершину опухоли, вызывать глубину некроза в ней до 3,9 мм (Abramson D.H., Schefler A.C. Transpupillary thermotherapy as initial treatment for small intraocular retinoblastoma: technique and predictors of success. // Ophthalmology. - 2004. - Vol.111. - No5. - P.984-91.; Kaneko A. Conservative therapy of retinoblastoma using hyperthermia. // CRC 2.-1993. - - P.178-184).

Удобство использования транспупиллярной термотерапии обусловлено неинвазивностью, повторением сеансов при гипоэффекте, совмещением с другими органосохраняющими методами лечения, минимальным повреждающим действием лазера на окружающие, функционально активные, ткани глаза (Stoffelns B.M. Primary transpupillary thermotherapy (TTT) for malignant choroidal melanoma. // Acta Ophthalmol. Scand. - 2002. - Vol.80. - P.25-31.; Robertson D.M., Buettner H., Bennett S.R. Transpupillary thermotherapy as primary treatment for small choroidal melanomas // Arch. Ophthalmol. - 1996. - Vol.117. - P.1512-1519).

Механизм действия транспупиллярной термотерапии связан с коагуляционным некрозом опухоли, а также тромбозом и некрозом ее собственных сосудов (Journee-de Korver J.G. et al. Histopathological findings in human choroidal melanomas after transpupillary thermotherapy. // Br. J. Ophthalmol.-1997. -Vol.81.-P.234-239). Во время термического воздействия высвобождается свободнорадикальный кислород, оказывающий дополнительное повреждающее действие на ткани, индуцируя окислительный стресс (Ozdek S. et al. A possible mechanism for transpupillary thermotherapy: nitnc-oxide-rclated cellular damage. // Can. J. OphthalmoL - 2007. - Vol.42. - P.609-612).

Целью комбинированного органосохраняющего лечения является формирование на глазном дне хориоретинального рубца без признаков метастазирования. До настоящего времени эффективность проводимого органосохраняющего лечения оценивали с помощью ультразвуковой эхографии (УЗИ), позволяющей выявить проминирующий фокус на глазном дне, оценить его размеры (диаметр и проминенцию) до лечения, во время и после проведенной терапии (Фридман Ф.Е., Гундорова Р.А., Кодзов М.Б. Ультразвук в офтальмологии. - М.: Медицина, 1989. - 256 с.). Указанный способ принят за ближайший аналог.

Однако этот способ по существу не дает информацию о микроструктурных изменениях в ткани первичной начальной ретинобластомы на разных этапах лечения, о микропризнаках скрытого роста и первых проявлениях хориоретинального рубца на глазном дне, а следовательно, не позволяет адекватно решить вопрос о дальнейшей тактике лечения.

В последние десятилетия в офтальмологии активно применяется неинвазивный высокотехнологичный метод исследования заднего полюса глаза - оптическая когерентная томография (ОКТ) (Saxena S., Meredith T.A. Optical Coherence Tomography in Retinal Diseases. - New Delhi: JAYPE BROTHERS. Medical Publishers. LTD, 2006. - 368р.; Саакян С. В., Нероев В.В., Юровская Н.Н., Рябина М.В., Мякошина Е.Б. и др. Оптическая когерентная томография опухоле-ассоциированных изменений сетчатки при новообразованиях хориоидеи. // РОЖ. - Т.2. - №2. - 2009. - С.35-41). Этот способ позволяет на микронном уровне выявить начальные изменения в слоях сетчатки без какого-либо контакта с глазом. Метод информативен при различных видах патологии глазного дна, однако данные литературы об исследовании структурных изменений при РБ малочисленны.

Техническим результатом предлагаемого способа является возможность диагностировать минимальные признаки резорбции опухоли (формирование хориоретинального рубца, кальцината), симптомы остаточной опухоли или признаки скрытого роста и тем самым выбрать адекватную тактику лечения больных с начальной первичной ретинобластомой, в частности, повторение сеансов ТТТ или осуществление брахитерапии.

Технический результат достигается за счет оценки наиболее значимых прогностических признаков, характеризующих при проведении ОКТ, состояние зоны опухоли, подвергшейся лечению.

Нами проведено исследование по выявлению наиболее значимых прогностических признаков в отношении эффективности транспупиллярной терапии на фоне системной полихимиотерапии первичной начальной ретинобластомы. Было проведено исследование на 47 детях (58 глаз- 62 очагов опухоли с проминенцией в среднем 1,6±0,05 мм и диаметром основания в среднем 4,2±0,17 мм парацентральной и центральной локализации) с ретинобластомой. Пациенты обследованы методами УЗИ и ОКТ. Ретроспективно выявлены наиболее значимые томографические показатели, которые могут быть использованы в оценке эффективности ТТТ на фоне системной полихимиотерапии. Такими признаками являются: 1) элевация томографического среза в сторону стекловидного тела (0-900 мкм), 2) диаметр основания опухоли (0-2000 мкм), 3) степень гомогенности ткани опухоли: 1 степень - 5-6 микрокальцинатов, 2 степень - 3-4 микрокальцината, 3 степень - 0-2 микрокальцината, 4) степень выраженности гиперрефлективности: 1 степень - низкорефлективная, 2 степень - умереннорефлективная, 3 степень - высокорефлективная, 5) наличие или отсутствие отслойки нейроэпителия в сопредельных с опухолью зонах (1-80 мкм), 6) наличие или отсутствие опухолевой ткани между пигментным и нейроэпителием, 7) наличие или отсутствие ровного хориоидального профиля, 8) наличие или отсутствие «эффекта тени».

Под степенью гомогенности томографического среза в зоне опухолевого очага нами предложено считать наличие в количественном эквиваленте или отсутствие в толще среза гиперрефлективных очагов с «эффектом тени» (микрокальцинатов). При 1 степени гомогенности томографического среза - 5-6 микрокальцинатов, при 2 степени - 3-4 микрокальцината, при 3 степени - 1-2 микрокальцината.

Под степенью гиперрефелективности ткани опухоли на томограммах понимают наличие низко рефлективного (1 степень), умеренно рефлективного (2 степень), высоко рефлективного (3 степень), среза. Рефлективность в случае оценки эффективности лечения начальной первичной ретинобластомы указывает на степень формирования плотных признаков резорбции опухоли.

Сравнение результатов, полученных при ультразвуковой эхографии (УЗИ) и ОКТ, показало, что УЗИ позволяет выявить лишь проминенцию и диаметр основания опухоли, тогда как томографически возможно на микроуровне диагностировать минимальные признаки резорбции опухоли (формирование хориоретинального рубца, кальцината), симптомы остаточной опухоли или признаки скрытого роста и тем самым выбрать адекватную тактику лечения больных с начальной первичной ретинобластомой, в частности повторение сеансов ТТТ или осуществление брахитерапии.

Способ осуществляется следующим образом. Для проведения обследования необходимо присутствие анестезиологической бригады, двух врачей-офтальмологов, врача-диагноста и медицинской сестры. Исследование у детей проводят в условиях медикаментозного сна с максимальным медикаментозным мидриазом. Пациенту устанавливают подбородок на подставку и фиксируют взгляд с помощью векорасширителя и стеклянной палочки на мигающем объекте в линзе фундус-камеры. Камера приближается к глазу пациента до тех пор, пока изображение сетчатки не отобразится на мониторе. После этого следует зафиксировать камеру нажатием кнопки фиксатора и отрегулировать четкость изображения. Оптимальное расстояние между исследуемым глазом и линзой камеры - 9 мм. После чего изображение предается на экран компьютера. При 1) отсутствии элевации томографического среза в сторону стекловидного тела, 2) отсутствии диаметра основания опухоли, 3) отсутствии гомогенности ткани опухоли, 4) 3 степени выраженности гиперрефлективности, 5) отсутствии отслойки нейроэпителия в сопредельных с опухолью зонах, 6)отсутствии опухолевой ткани между пигментным и нейроэпителием, 7) наличии ровного хориоидального профиля, 8) отсутствии «эффекта тени» - результат следует расценивать как формирование хориоретинального рубца. При 1) элевации 500-900 мкм, 2) отсутствии диаметра основания опухоли, 3) отсутствии гомогенности ткани опухоли, 4) 3 степени выраженности гиперрефлективности, 5) отсутствии отслойки нейроэпителия в сопредельных с опухолью зонах, 6) отсутствии опухолевой ткани между пигментным и нейроэпителием, 7) отсутствии ровного хориоидального профиля, 8) наличии «эффекта тени» - результат следует расценивать как формирование кальцината. При наличии томографических признаков хориоретинального рубца или кальцината лечение оценивают как эффективное.

При 1) элевации - 200-600 мкм, 2) диаметре основания опухоли - 400-2000 мкм, 3) 2 степени гомогенности, 4) 2-3 степени выраженности гиперрефлективности, 5) отслойке нейроэпителия в сопредельных с опухолью зонах - 1-80 мкм, 6) отсутствии опухолевой ткани между пигментным и нейроэпителием, 7) наличии ровного хориоидального профиля, 8) отсутствии «эффекта тени» - результат следует расценивать как остаточную опухоль.

При 1) отсутствии элевации, 2) отсутствии диаметра основания опухоли, 3) 1 степени гомогенности, 4) 2 степени выраженности гиперрефлективности, 5) отслойке нейроэпителия в случае экзофитого роста - 1-50 мкм, 6) наличии опухолевой ткани между пигментным и нейроэпителием, 7) наличии ровного хориоидального профиля, 8) отсутствии «эффекта тени» - результат следует расценивать как скрытый рост ретинобластомы. При наличии признаков остаточной ретинобластомы или скрытого роста лечение оценивают как недостаточно эффективное. Необходимо изменить тактику лечения и проводить брахитерапию.

Таким образом, с помощью метода оптической когерентной томографии можно оценить с достаточной точностью эффективность комбинированного органосохраняющего лечения (системной химиотерапии и транспупиллярной термотерапии) первичной начальной ретинобластомы с определением дальнейшей тактики ведения детей.

Пример 1. У больной Ч., 6 мес при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлен очаг подозрительный на ретинобластому. Направлен в институт.

Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом. Установлен диагноз первичной начальной ретинобластомы. Рекомендовано проведение 3 курсов системной химиотерапии с последующим 1 сеансом трапсиупиллярной термотерапии. Результаты исследований после проведенного лечения.

1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.

2. Тоном етрия: ВГД OU - 18 мм. рт.ст.

4. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.

5. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 0,5 PD от ДЗН с 1 до 2 часов визуализируется очаг с неровными, четкими границами, гладкой поверхностью, густым плоским скоплением пигмента, окруженным беспигментным желтовато-беловатым ободком.

6. Эхография OS: «+» - ткань не определяется.

7. Результаты оптической когерентной томографии.

1) отсутствие элевации томографического среза в сторону стекловидного тела, 2) отсутствие диаметра основания опухоли, 3) отсутствие степени гомогенности ткани опухоли:, 4) 3 степень выраженности гиперрефлективности, 5) отсутствие отслойки нейроэпителия в сопредельных с опухолью зонах, 6)отсутствие опухолевой ткани между пигментным и нейроэпителисом, 7) наличие ровного хориоидального профиля, 8) отсутствие «эффекта тени».

Полученные результаты расценили как томографические признаки формирования хориоретиналыюго рубца, и комбинированное лечение системной химиотерапией и методом транспупиллярной термотерапии оценили как эффективное. Рекомендовано продолжить системную полихимиотерапию с целью профилактики метастатической болезни и динамическое наблюдение за хориоретинальным рубцом на глазном дне.

Пример 2. У больной К., 7 мес при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлен очаг подозрительный на ретинобластому. Направлен в институт.

Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом. Установлен диагноз первичной начальной ретинобластомы.

Рекомендовано проведение 3 курсов системной химиотерапии.

Результаты исследований после проведенного лечения.

1. Визометрия: Visus OU - предметное зрение.

2. Тонометрия: ВГД OU - 18 мм. рт.ст.

4. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.

5. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 1,0 PD от ДЗН с 4 до 5 часов определяется проминирующий ярко-белый очаг с четкими, неровными границами, с мелко-бугристой поверхностью.

6. Эхография OS - проминенция очага 1,1 мм, основание - 4,4 мм.

7. Результаты оптической когерентной томографии после лечения:

1) элевация 700 мкм, 2) отсутствие диаметра основания опухоли, 3) Отсутствие гомогенности ткани опухоли, 4)3 степень выраженности гиперрефлективности, 5) отсутствие отслойки нейроэпителия в сопредельных с опухолью зонах, 6)отсутствие опухолевой ткани между пигментным и нейроэпителием, 7)отсутствие визуализации ровного хориоидального профиля, 8) наличие «эффекта тени».

Полученные результаты расценили как томографические признаки формирования кальцината и лечение системной химиотерапией оценили как эффективное. Рекомендовано продолжить системную полихимиотерапию с целью профилактики метастатической болезни и динамическое наблюдение за кальцинатом на глазном дне.

Пример 3. У больной И., 9 мес при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлен очаг подозрительный на ретинобластому. Направлен в институт.

Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом. Установлен диагноз первичной начальной ретинобластомы.

Рекомендовано проведение 3 курсов системной химиотерапии и 1 сеанс транспупиллярной термотерапии.

Результаты исследований после проведенного лечения.

1. Визометрия: Visus OU предметное зрение.

2. Тонометрия: ВГД OU - 18 мм. рт.ст.

4. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.

5. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 4,0 PD от ДЗН с 4 до 5 часов диагностирован проминирующий полупрозрачный очаг размером 2х3 PD, сероватого цвета, округлой формы, с нечеткими и неровными границами, с гладкой поверхностью, по периферии которого формировался очаг с неровными, четкими границами, гладкой поверхностью, густым плоским скоплением пигмента, окруженным бссиигментиым желтовато-беловатым ободком.

6. Эхография OS: «+» - ткань с проминенцией 1,7 мм, основанием - 9,8 мм.

7. Результаты оптической когерентной томографии после лечения:

1) элевация 250 мкм, 2)диаметр основания опухоли - 1100 мкм, 3)2 степень выраженности гомогенности, 4)2 степень выраженности гиперрефлективности, 5)отслойка нейроэпителия в сопредельных с опухолью зонах - 65 мкм, 6)отсутствие опухолевой ткани между пигментным и нейроэпителием, 7)наличие визуализации ровного хориоидального профиля, 8) отсутствие «эффекта тени».

Полученные результаты расцепили как томографические признаки остаточной опухоли и локальное лечение методом транспупиллярной термотерапии на фоне системной полихимиотерапии оценили как недостаточно эффективное. Рекомендовано продолжить системную полихимиотерапию с целью профилактики метастатической болезни и проведение 2 сеансов траиспупиллярной термотерапии.

Пример 4. У больного В., 5 мсс при плановом осмотре офтальмологом на глазном дне выявлен очаг подозрительный на ретинобластому. Направлен в институт.

Ребенок осмотрен в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом. Установлен диагноз первичной начальной ретинобластомы.

Рекомендовано проведение 3 курсов системной химиотерапии и 3 сеанса транспупиллярной термотерапии.

1. Визометрия: Visus OIJ предметное зрение.

2. Тонометрия: ВГД OU 18 мм. рт.ст.

4. Биомикроскопия: OU - спокойны, среды прозрачны.

5. Прямая офтальмоскопия: OS - диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, в 4,0 PD от ДЗН с 12 до 13 часов диагностирован проминирующий полупрозрачный очаг размером 1х2 PD, сероватого цвета, округлой формы, с нечеткими и неровными границами, с гладкой поверхностью, по периферии которого формировался очаг с неровными, четкими границами, гладкой поверхностью, густым плоским скоплением пигмента, окруженным беспигментным желтовато-беловатым ободком, а с другой стороны сероватого фокуса - розовое глазное дно.

6. Эхография OS: «+» - ткань с ироминенцией 1,9 мм, основание - 8,8 мм.

7. Результаты оптической когерентной томографии после лечения зоны глазного дна сопредельной с сероватым фокусом:

1) отсутствие элевации, 2) отсутствие диаметра основания опухоли, 3)1 степень выраженности гомогенности, 4)2 степень выраженности гиперрефлективности, 5)отслойка нсйроэпителия в случае экзофитого роста - 23 мкм, 6) наличие опухолевой ткани между пигментным и нейроэпителием, 7) наличие ровного хориоидалыюго профиля, 8) отсутствие «эффекта тени».

Полученные результаты расцепили как томографические признаки зон скрытого роста опухоли и локальное лечение методом транспупиллярной термотерапии на фоне системной химиотерапии оценили как недостаточно эффективное. Рекомендовано продолжить системную полихимиотерапию с целью профилактики метастатической болезни и проведение брахитерапии.

Таким образом, способ позволяет провести оценку эффективности комбинированного оргапосохраняющего лечения первичной начальной ретинобластомы у детей методом оптической когерентной томографии и выявить признаки резорбции (кальципаты, хориоретинальный рубец), что говорит об эффективности лечения или остаточную ретинобластому, а также зоны скрытого опухолевого роста после терапии, что указывает на недостаточный эффект проводимого лечения и необходимость проведения дальнейшего радикальною лечения.