СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ПОСТИНФЕКЦИОННОЙ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ, РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ

Изобретение относится к области медицины, в частности педиатрии и инфекционным болезням, и может быть использовано для прогнозирования развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии у детей, реконвалесцентов острых вирусных гастроэнтеритов.

Острые кишечные инфекции (ОКИ) остаются одной из актуальных проблем здравоохранения. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется до 1-1,2 миллиарда инфекционных «диарейных» заболеваний и около 5 миллионов детей ежегодно умирают от ОКИ и их осложнений [World Health Organization, 2013].

На фоне постепенного снижения смертности от ОКИ, в том числе вирусной этиологии, в первую очередь среди детей первых семи лет жизни, у лиц, перенесших тяжелые формы ОКИ, отмечается частое развитие различных форм хронической гастроэнтерологической патологии [Dewey K.G., 2011; Nataro J.P., 2013].

На сегодняшний день остаются возможными неблагоприятные исходы вирусных гастроэнтеритов (в первую очередь, ротавирусной и норовирусной этиологии), приводящие к развитию самой разнообразной патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Разработка и внедрение в повседневную практику современных диагностических методик, позволяющих прогнозировать развитие и манифестацию заболеваний ЖКТ, определение эффективной терапевтической тактики при вирусных диареях, обеспечивающей профилактику постинфекционной гастроэнтерологической патологии у детей является актуальным и своевременным.

Известен способ прогнозирования течения ротавирусной инфекции у детей (Сергеева Н.В., Аксенов О.А., Тихомирова О.В., Мурина Е.А. Патент №2251695), с использованием иммуноферментного определения наличия в копрофильтратах больных ротавирусного антигена и противовирусных антител.

Известен также способ прогнозирования успешности лечения острых кишечных инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, у детей первого года жизни (Патент №2409309). В данном способе проводят учет клинико-лабораторных данных и определяют показатели линейных классификационных функций ЛКФ1 (отсутствие успешности лечения) и ЛКФ₂ (успешное лечение) по формулам.

В изобретении (Патент №2502995) описан способ прогнозирования успешности профилактики инфекционных осложнений у недоношенных детей. В способе проводят учет перинатального анамнеза, клинико-лабораторных данных, в качестве пробиотика назначают жидкую форму Е. faecium L3, определяют показатели линейных классификационных функций ЛКФ₁ (отсутствие инфекционных осложнений) и ЛКФ₂ (наличие инфекционных осложнений) по формулам.

Недостатками всех этих способов является отсутствие данных об их использовании у детей, реконвалесцентов острых вирусных гастроэнтеритов, для прогнозирования развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии функциональной природы с целью профилактики.

В способе прогнозирования развития постинфекционного синдрома раздраженного кишечника у взрослых, способа (Spiller R., Garsed K. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2009; 136: 1979-1988.) авторы установили наиболее значимые факторы риска формирования постинфекционного СРК у взрослых по данным анализа анамнеза болезни (особенностей течения острой кишечной инфекции), анамнеза жизни (возраст, пол, вредные привычки), результатов исследований морфофункциональных изменений кишечника. Недостатками этого способа является отсутствие данных о его использовании у детей, отсутствие уточняющих прогностических сведений, характеризующих тяжесть синдрома лихорадки, тяжесть диспептических проявлений со стороны верхнего (частота рвоты) и нижнего отдела пищеварительного тракта (частота жидкого стула), особенности влияния инфекционного процесса на другие органы и системы, в частности, на печень в виде повышения уровня аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови, особенности лечения пациентов на догоспитальном этапе (с необоснованным использованием антибиотиков). Способ не обеспечивает точность прогноза.

Близким к предлагаемому изобретению является способ прогнозирования исходов кишечных инфекций у детей (Новые аспекты механизмов развития и лечения синдрома раздраженного кишечника / Е.А. Корниенко, М.Ю. Типикина, С.С. Кубалова, Д.Н. Карпинчук, Н.И. Паролова // Вопросы практической педиатрии. - 2011. - Т. 6, №5. - С. 8-12.) Для диагностики синдрома раздраженного кишечника (СРК) у детей предлагается сбор и анализ анамнеза жизни, выявление сведений, указывающих на перенесенные кишечные инфекции, что наряду со стрессовыми ситуациями, наследственной предрасположенностью является существенным фактором риска развития функциональной патологии кишечника (СРК).

Недостатками этого способа является отсутствие уточняющих сведений, влияющих на прогноз и характеризующих особенности клинико-лабораторных признаков тяжести острых кишечных инфекций: выраженность синдрома лихорадки, тяжесть диспептических проявлений со стороны верхнего (частота рвоты) и нижнего отдела пищеварительного тракта (частота жидкого стула), повышение уровня печеночных трансфераз (аспартатаминотрансферазы) в сыворотке крови. Способ не обеспечивает точность прогноза.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности прогнозирования развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии у детей, реконвалесцентов острых вирусных гастроэнтеритов за счет определения уровня аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови в острый период болезни, расчета показателей линейных дискриминантных функций ЛДФ₁ (отсутствие развития гастроэнтерологической патологии) и ЛДФ₂ (наличие развития гастроэнтерологической патологии) по формулам.

Этот результат достигается тем, что в данном способе, в остром периоде заболевания на 1-5 сутки заболевания, определяют характер лихорадки, частоту стула, количество эпизодов рвоты, уровень аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови, применение антибактериальных препаратов с последующим расчетом линейных дискриминантных функций ЛДФ₁ (отсутствие развития гастроэнтерологической патологии) и ЛДФ₂ (наличие развития гастроэнтерологической патологии) по формулам

ЛДФ₁=-6,03+2,40X₁+0,83Х₂+0,64Х₃-1,42X₄+0,64Х₅;

ЛДФ₂=-12,63+2,75X₁+1,13X₂+0,93Х₃+2,02X₄+5,09Х₅,

где X₁ - характер лихорадки в первые сутки болезни (1 - субфебрильная: 37,0-37,9°С; 2 - фебрильная: 38,0-38,9°С; 3 - высокая фебрильная: 39,0-39,9°С; 4 - гиперпиретическая: 40,0°С и более);

Х₂ - частота стула в первые сутки болезни;

Х₃ - количество эпизодов рвоты в первые сутки болезни;

Х₄ - уровень аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови в острый период болезни (0 - нормальный; 1 - повышенный);

Х₅ - применение антибактериальных препаратов для лечения на догоспитальном этапе (0 - нет; 1 - есть), сравнивают значения показателей и при ЛДФ₂>ЛДФ₁ прогнозируют развитие постинфекционной гастроэнтерологической патологии.

В результате многолетнего опыта работы в области лечения острых кишечных инфекций бактериальной, вирусной и смешанной этиологии мы нередко отмечали в катамнезе возникновение у реконвалесцентов нежелательных последствий в виде различных вариантов гастроэнтерологической патологии. Мы обнаружили, что функциональная патология желудочно-кишечного тракта, значительно снижающая качество жизни детей и их родителей, является достаточно частым исходом острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей. Проанализировав особенности течения ОКИ у детей и результаты катамнестического наблюдения реконвалесцентов, у авторов стала очевидной необходимость раннего прогноза постинфекционной гастроэнтерологической патологии. В процессе анализа многочисленных клинических, инструментальных и лабораторных данных были обнаружены наиболее информативные их них, значимые для прогнозирования исходов ОКИ и обеспечивающие точность прогноза на ранних сроках заболевания, что легло в основу изобретения.

Нами было установлено, что у детей больных острыми гастроэнтеритами вирусной этиологии, наличие повышенных показателей аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови, в совокупности с другими признаками тяжести заболевания (выраженность лихорадки, высокая частота рвоты, высокая частота жидкого стула), и наряду с необоснованной терапией антибиотиками на до госпитальном этапе, являлись наиболее неблагоприятными в плане прогноза развития функциональной патологии желудочно-кишечного тракта.

Авторы впервые установили, что у детей в результате ОКИ вирусной этиологии, протекающей по типу гастроэнтерита на фоне высокой лихорадки, выраженного диспептического синдрома, способствующего обезвоживанию организма, а также при необоснованном назначении антибиотиков на догоспитальном этапе терапии увеличивается вероятность формирования постинфекционной функциональной гастроэнтерологической патологии.

Авторы показали, что предложенный комплексный подход в прогнозировании развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии определяет его точность (83,3%) и достоверность (р<0,001), что существенно отличается от других известных способов.

Принципиально новым является то, что в результате пошагового дискриминантного анализа авторы получили статистически значимые формулы линейных дискриминантных (классификационных) функций, в которые были включены наиболее информативные для прогнозирования постинфекционной гастроэнтерологической патологии показатели, а именно: характер лихорадки в первые сутки болезни (1 - субфебрильная: 37,0-37,9°С; 2 - фебрильная: 38,0-38,9°С; 3 - высокая фебрильная: 39,0-39,9°С; 4 - гиперпиретическая: 40,0°С и более); частота стула в первые сутки болезни; количество эпизодов рвоты в первые сутки болезни; уровень аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови в острый период болезни (0 - нормальный; 1 - повышенный); применение антибактериальных препаратов для лечения на догоспитальном этапе (0 - нет; 1 - есть).

Достаточно высокая информативная способность предлагаемого метода в прогнозировании неблагоприятных исходов ОКИ в виде формирования постинфекционной гастроэнтерологической патологии позволяет своевременно проводить направленную по продолжительности и объему профилактическую терапию для снижения риска функциональной патологии желудочно-кишечного тракта.

Приводим примеры практической реализации предлагаемого способа прогнозирования развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии у детей, реконвалесцентов,

Пример 1. Пациент Андреев Кирилл Никитич поступил в отделение кишечных инфекций НИИДИ 14.01.2015 в первые сутки болезни (история болезни №438/А15) с диагнозом: Острый гастроэнтерит. Эксикоз 1 степени. Возраст ребенка на момент поступления: 1 год 9 месяцев. При поступлении отмечаются жалобы на рвоту (была 9 раз обильная), жидкий стул (был 4 раза), повышение температуры до 39,4°С, боли в животе, вялость, отказ от еды. Лечения не получал. Доставлен в стационар нарядом скорой медицинской помощи. Из анамнеза известно: при рождении масса тела 3 кг 600 г, рост 38 см. Привит по возрасту. Жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) по данным амбулаторной медицинской карты и со слов родителей до госпитализации у ребенка не было. При обследовании пациента в стационаре в гемограмме выявлен лейкоцитоз (число лейкоцитов 16,3×10⁹/л), увеличение СОЭ до 21 мм/ч. В биохимическом анализе сыворотки крови на 3 сутки пребывания в стационаре была выявлена умеренная гипертрансаминаземия (аспартатаминотрансфераза - 63 Ед/л, аланинаминотрансфераза - 42 Ед/л), остальные биохимические показатели в пределах референсных значений. Методом полимеразной цепной реакции с обратной транксрипцией в фекалиях ребенка выявлен генетический материал ротавирусов. В копрограмме отмечены признаки нарушения переваривания питательных веществ в тонком кишечнике. Бактериальный посев фекалий на дизентерийно-тифо-паратифозную группу возбудителей и эшерихиозы отрицательный. Окончательный клинический диагноз: Ротавирусный гастроэнтерит, средней тяжести. Эксикоз 1 степени.

В стационаре проведена комплексная регидратационная (внутривенные инфузии растворов, оральная регидратация), патогенетическая (ферментные препараты, пробиотики) и симптоматическая терапия с положительной динамикой. Пациент был выписан из круглосуточного стационара 20.01.2015. (на восьмой день) с рекомендацией продолжения лечения в условиях дневного стационара отделения кишечных инфекций НИИДИ в связи с сохраняющимися симптомами со стороны ЖКТ: метеоризма, ощущения дискомфорта в животе, снижения аппетита.

В дневном стационаре была продолжена патогенетическая терапия, с дальнейшей положительной динамикой. Выписан домой 27.01.2015 (на четырнадцатый день) с выздоровлением от кишечной инфекции.

С использованием созданной дискриминантной модели был составлен прогноз возможности развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии у данного реконвалесцента ротавирусного гастроэнтерита.

При расчете показателей линейных дискриминантных функций оказалось, что ЛДФ₂>ЛДФ₁:

ЛДФ₁=-6,03+2,40×3+0,83×4+0,64×9-1,42×1+0,64×0=8,83;

ЛДФ₂=-12,63+2,75×3+1,13×4+0,93×9+2,02×1+5,09×0=10,53, что позволило прогнозировать развитие постинфекционной функциональной гастроэнтерологической патологии.

Действительно, во время контрольного врачебного осмотра реконвалесцента ротавирусного гастроэнтерита через 3,5 мес.после выписки из стационара (16.04.15.) мать ребенка отметила, что у пациента присутствуют следующие жалобы: периодический метеоризм, вздутие живота, урежение частоты дефекации (стул нерегулярный 1 раз в 3-4 дня, оформленный), периодическая плаксивость или беспокойство. Наблюдаемому ребенку были даны рекомендации по диетотерапии.

Повторный контрольный врачебный осмотр пациента состоялся 22.07.15. (через 6 мес.после выписки из стационара). Мать ребенка отмечала сохранение у него вышеуказанных симптомов. На основании сохранения жалоб на уменьшение частоты стула реже 1 раза в 3 суток длительностью более 6 месяцев у пациента поставлен диагноз «Функциональные запоры», что совпало с результатами прогноза.

Наблюдаемому ребенку была назначена симптоматическая терапия и пробиотики дополнительно к диетотерапии.

Пример 2. Пациентка Бибова Кира Александровна поступила в отделение кишечных инфекций НИИДИ 05.04.2015 на вторые сутки болезни (история болезни №7351/А15) с диагнозом: Острый гастроэнтерит. Эксикоз 1-2 степени. Возраст ребенка на момент поступления: 5 лет 9 месяцев. При поступлении отмечались жалобы на рвоту (до 7 раз, обильная), жидкий стул (до 6 раз), повышение температуры до 39,1°С, боли в животе с локализацией в околопупочной области, вялость, снижение диуреза. Дома получала следующее лечение: энтерофурил, смекта, активированный уголь, не имевшее положительного результата. Доставлена в стационар нарядом скорой медицинской помощи. Из анамнеза известно: при рождении масса тела 4 кг 100 г, рост 40 см. Привита по возрасту. В группах диспансерного наблюдения не состоит. Жалоб со стороны ЖКТ по данным медицинской карты и со слов родителей до госпитализации у девочки не было. При обследовании в стационаре отмечены следующие изменения: в гемограмме лейкоцитоз до 21,3×10%, повышение СОЭ до 18 мм/ч. В биохимическ анализе сыворотки крови на 3 сутки пребывания в стационаре выявлена умеренная гипертрансаминаземия (аспартатаминотрансфераза - 89 Ед/л, аланинаминотрансфераза - 53 Ед/л), остальные биохимические показатели в пределах референсных значений. Методом полимеразной цепной реакции с обратной транксрипцией в фекалиях пациентки выявлен генетический материал ротавирусов. В копрограмме отмечены признаки нарушения переваривания и всасывания питательных веществ в тонком кишечнике. Бактериальный посев фекалий на дизентерийно-тифо-паратифозную группу возбудителей и эшерихиозы отрицательный. Окончательный клинический диагноз: Ротавирусный гастроэнтерит, средней тяжести. Эксикоз 1 степени.

В стационаре проведена комплексная регидратационная (внутривенные инфузии растворов, оральная регидратация), патогенетическая (ферментные препараты, пробиотики) и симптоматическая терапия с положительной динамикой. Выписана 09.04.2015. (на 5-е сутки) с рекомендациями продолжения лечения в условиях дневного стационара отделения кишечных инфекций НИИДИ в связи с сохраняющимися симптомами со стороны ЖКТ: метеоризма, дискомфорта в животе, снижение аппетита.

В дневном стационаре была продолжена патогенетическая терапия, с дальнейшей положительной динамикой. Девочка была выписана из стационара 19.04.2015 с выздоровлением от кишечной инфекции.

С использованием созданной дискриминантной модели был составлен прогноз возможности развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии у данного реконвалесцента ротавирусного гастроэнтерита.

При расчете показателей линейных дискриминантных функций оказалось, что ЛДФ₂>ЛДФ₁:

ЛДФ₁₌-6,03+2,40×3+0,83×6+0,64×7-1,42×1+0,64×1=9,85;

ЛДФ₂=-12,63+2,75×3+1,13×6+0,93×7+2,02×1+5,09×1=16,02, что позволило прогнозировать развитие постинфекционной функциональной гастроэнтерологической патологии.

Действительно, во время контрольного врачебного осмотра реконвалесцента ротавирусного гастроэнтерита через 4 мес.(16.08.15.) мать девочки отмечала наличие у нее периодических болей в животе, изменение консистенции стула (кашицеобразный 1-2 раза в сутки). Наблюдаемому ребенку были даны рекомендации по диетотерапии.

Повторный осмотр состоялся 22.10.15. (через 6 месяцев после выписки из стационара). Мать девочки отмечала сохранение у нее вышеуказанных симптомов. На основании сохранения жалоб в течение 6 месяцев у пациента поставлен диагноз «Синдром раздраженного кишечника», что совпало с результатами прогноза.

По поводу установленого диагноза наблюдаемому ребенку была назначена симтоматическая терапия и пробиотики дополнительно к диетотерапии.

В отделении кишечных инфекций ФГБУ Научно-исследовательский институт детских инфекций ФМБА России в процессе стационарного лечения в период 2013-2015 гг.мы наблюдали 60 детей с диагнозом «острый гастроэнтерит ротавирусной этиологии», подтвержденным генетическим исследованием проб фекалий (методом полимеразной цепной реакции с обратной транксрипцией).

Критериями включения детей в исследование были следующие: 1) возраст пациента от 1 до 7 лет, 2) поступление в стационар не позднее 72 часов с момента начала заболевания, 3) отсутствие сопутствующей гастроэнтерологической патологии, 4) подписание законными представителями ребенка информированного согласия.

Средний возраст больных составил 2,7±0,6 г., мальчиков было 24 (40%), девочек - 36 (60%).

В таблице 1 приведены данные об особенностях анамнеза и клинико-лабораторных показателей у наблюдаемых больных острым гастроэнтеритом ротавирусной этиологии.

Все дети получали стандартную терапию по поводу вирусного гастроэнтерита, включающую регидратацию глюкозо-солевыми растворами, сорбенты, пробиотики, ферментные препараты, симптоматические средства. Лечение проводилось в два этапа. На первом этапе пациенты получали лечение в условиях круглосуточного пребывания в стационаре (в течение 5-7 дней), на втором этапе - пациенты продолжали лечение в дневном стационаре (в течение 5-7 дней). Выписку пациентов их стационара домой осуществляли при условии нормализации общего состояния и исчезновения признаков острого гастроэнтерита.

Реконвалесцентов острого гастроэнтерита наблюдали амбулаторно. Общая длительность динамического наблюдения за реконвалесцентами составила 9 месяцев (270 дней). Длительность интервалов между клиническими наблюдениями реконвалесцентов составляла около 90 дней. При появлении симптомов заболеваний желудочно-кишечного тракта у наблюдаемых реконвалесцентов врачебные осмотры выполнялись чаще.

При проведении динамического наблюдения детей, реконвалесцентов острого гастроэнтерита, оценивали изменения аппетита, общего самочувствия, характер жалоб на боли в животе, диспепсические явления со стороны верхнего (отрыжка, тошнота, рвота) и нижнего отделов (метеоризм, флатуленция, запоры, диарея) ЖКТ. Интерпретацию результатов наблюдения осуществляли на основании Римских критериев III пересмотра, предложенных Комитетом по изучению функциональных расстройств органов пищеварения у детей и Международной рабочей группой в 2006 г. Учитывали клинические симптомы гастроэнтерологической патологии, регулярно отмечаемые у пациента в течение не менее 6 месяцев.

Развитие функциональной патологии желудочно-кишечного тракта в катамнезе наблюдения реконвалесцентов острого гастроэнтерита ротавирусной этиологии имело место у 18 детей (30%). Частота выявления персистирующего абдоминального болевого синдрома составила 13,3%. Признаки «малой» диареи (периодический жидкий стул, дефекация более 3 раз в сутки) в катамнезе были выявлены в 8,3% случаев. Уменьшение частоты дефекации (2 и менее дефекаций в неделю), изменение консистенции стула (1-2 тип по бристольской шкале), затруднения при дефекации отмечались у 5,0% реконвалесцентов.

Методом дискриминантного анализа была создана модель прогноза развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии у 60 детей, реконвалесцентов острых вирусных гастроэнтеритов ротавирусной этиологии, наблюдавшихся в динамике в течение девяти месяцев, путем выделения наиболее информативных признаков, характеризующих течение острого гастроэнтерита по данным анализа клинико-лабораторных показателей, а также выделения значимых неблагоприятных факторов анамнеза болезни и анамнеза жизни, способных оказывать подавляющее действие на неспецифическую резистентность организма детей и способствовать формированию постинфекционной патологии пищеварительной системы (табл. 1).

К признакам развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии относили регулярно отмечаемые у пациента в течение не менее 6 месяцев симптомы функциональных нарушений со стороны верхнего и/или нижнего отделов желудочно-кишечного тракта.

Решающие правила создания прогноза развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии у реконвалесцентов острых_вирусных гастроэнтеритов детского возраста были получены путем пошагового отбора наиболее значимых взаимосвязанных признаков в виде линейных дискриминантных (классификационных) функций (ЛДФ): ЛДФ₁ (отсутствие развития гастроэнтерологической патологии) и ЛДФ₂ (наличие развития гастроэнтерологической патологии).

Признаки (и их коды), вошедшие в модель прогноза развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии у детей, реконвалесцентов острых вирусных гастроэнтеритов, оценка их информативности, коэффициенты дискриминантных (классификационных) функций (ЛДФ), константы модели прогноза представлены в таблице 2.

Точность прогноза развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии у реконвалесцентов острых вирусных гастроэнтеритов по решающим правилам созданной дискриминантной модели составила 72,2% (13 из 18), точность детерминирования факторов отсутствия развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии - 88,1% (37 из 42), общая точность модели - 83,3% (50 из 60). Статистическая значимость созданной модели прогноза составила р<0,001 (таблица 3).

Использование способа прогноза развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии у детей, реконвалесцентов острых вирусных гастроэнтеритов, позволит повысить эффективность профилактики и предупредить формирование постинфекционных заболеваний органов пищеварения функциональной природы, уменьшить число неблагоприятных исходов реабилитации.