Результат интеллектуальной деятельности: Способ определения феназепама

Предлагаемое изобретение относится к области медицины и может быть использовано в контрольно-аналитических лабораториях для стандартизации и контроля качества лекарственных средств.

Производные 1,4-бензодиазепина занимают ведущее положение среди лекарственных средств психотропного действия. Так транквилизаторы нашли применение не только при лечении нервно-психических расстройств, но и в хирургии, гинекологии, педиатрии и других областях науки.

Действующая система контроля качества лекарственных средств требует от фармацевтической науки постоянного повышения эффективности имеющихся методов анализа.

Для аналитического контроля целесообразно использовать простые, но надежные и производительные экспрессные методики анализа.

Среди современных методов фармацевтического анализа важное место занимают оптические методы контроля, которые широко применяются как для целей количественного определения, так и для контроля чистоты и идентификации лекарственных средств.

Известны различные способы определения феназепама [7-Бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он], применяемого в качестве транквилизатора.

Предложено количественное определение феназепама методом кислотно-основного титрования в среде уксусного ангидрида и муравьиной кислоты, заключающийся в приготовлении раствора феназепама в уксусном ангидриде и муравьиной кислоте с последующим титрованием 0,1М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ФС 42-0285-07 ГФ XII издания, с. 466-467). Рекомендованный нормативной документацией титриметрический метод количественного определения феназепама требует использования высокотоксичных и летучих растворителей, малочувствителен, трудоемок.

Наиболее близким является способ определения феназепама в таблетках, путем приготовления раствора испытуемого вещества в воде очищенной с последующим спектрофтометрированием при длине волны 231±2 нм относительно раствора рабочего стандартного образца (РСО феназепама) (И.И. Краснюк (мл.), О.В. Манахова, Р.У. Хабриев, В.А. Попков, В.Ю. Решетняк, О.И. Краснюк. Повышение растворимости феназепама путем получения его твердых дисперсий // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - №5 (44). - С. 42-45). В этой работе предложен спектрофотометрический метод определения феназепама по РСО феназепама, что приводит к повышению стоимости анализа. В работе показана возможность количественного определения феназепама в концентрации 0,6 мг/мл. Данный метод ведет как к повышению затрат времени (феназепам практически не растворим в воде), так и погрешности анализа.

Использование спектрофотометрического метода для анализа субстанции феназепама затруднено из-за отсутствия государственных стандартных образцов на данный препарат. Выпуск таких стандартных образцов является дорогостоящим, так как они находят применение только в фармацевтическом анализе. Поэтому способ определения с использованием государственных стандартных образцов будет не доступным для многих лабораторий.

В предлагаемом способе авторы используют в качестве растворителя 0,1М раствор натрия гидроксида, чувствительность определения в 30 раз выше, чем в прототипе, показана возможность количественного определения феназепама в концентрации 0,02 мг/мл (0,00002 г/мл), в качестве аналитической используют длину волны 345 нм. Использование в качестве растворителя 0,1М раствора натрия гидроксида и 345 нм в качестве аналитической длины позволяет уменьшить погрешность анализа, что подтверждает сравнение погрешностей определения Е=0,56% для предложенного способа и Е=1,65% для близкого аналога, следовательно, предложенный способ позволяет уменьшить погрешность анализа по сравнению с прототипом. Кроме этого, повышается воспроизводимость результатов определения, что подтверждает сравнение дисперсий двух выборочных совокупностей при помощи F - распределения при f₁=f₂=10, р=99% для предложенного способа и близкого аналога. Установлено F_экс.=14,7 при F_табл.=8,47, следовательно, предложенный способ обладает более высокой воспроизводимостью.

Использование натрия нитрата в качестве стандартного образца в предлагаемом способе приводит к уменьшению погрешности и стоимости анализа. Важную роль в анализе по внешним образцам сравнения играет конкретное значение коэффициента пересчета, позволяющее сделать пересчет на исследуемое вещество. Точность определения коэффициента пересчета существенно влияет на достижение технического результата. Проведенные авторами экспериментальные исследования доказали, что значение коэффициента пересчета 0,0208 приводит к получению воспроизводимых и точных результатов, что обусловливает ошибку определения 0,56%. Значение коэффициента пересчета обязательно указывается в расчетной формуле.

Коэффициент пересчета находят из выражения

где Е_вос - удельный показатель поглощения образца сравнения натрия нитрата при аналитической длине волны;

Е_ос - удельный показатель поглощения рабочего образца сравнения определяемого (исследуемого) вещества при аналитической длине волны (определяется при разработке методики).

Предложенный авторами способ позволяет проводить анализ как в таблетках, так и в субстанции, т.е. является унифицированным.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение воспроизводимости результатов определения, уменьшение погрешности анализа, унифицирование методики анализа, снижение стоимости анализа.

Технический результат достигается путем приготовления раствора определяемого вещества и стандартного образца сравнения с последующим их спектрофотометрированием и расчетом результатов.

Новым в достижении технического результата является то, что в качестве растворителя для приготовления определяемого раствора используют 0,1М раствор натрия гидроксида, концентрация испытуемого раствора составляет 0,00002 г/мл, в качестве стандартного образца сравнения используют натрия нитрата, измеряют оптическую плотность растворов при длине волны 345 нм, в формулу расчета результатов вводят значение коэффициента пересчета 0,0208.

Изучаемое вещество изменяет спектр поглощения в зависимости от рН среды. Исходя из экспериментальных данных и свойств феназепама, авторы доказали, что оптимальным растворителем для их спектрофотометрического определения является 0,1 М раствор натрия гидроксида. Оптимальный растворитель обеспечивает стабилизацию испытуемого раствора, что повышает воспроизводимость результатов определения и уменьшает погрешность анализа.

Спектр поглощения феназепама в 0,1М растворе натрия гидроксида характеризуется двумя максимумами поглощения при длинах волн 230±2 нм, 345±2 нм. Изучение стабильности растворов в течение суток показал, что при всех значениях рН изменение оптических свойств феназепама не существенно. В качестве оптимального растворителя нами выбран 0,1М раствор натрия гидроксида, так как в этом растворителе феназепам лучше растворяется и находится в виде основания, являющемся более стабильной формой.

Исходя из установленной авторами зависимости, согласно которой в качестве образцов сравнения могут применяться вещества, для которых интервал между аналитической длиной волны и максимумом (или минимумом поглощения) этого образца сравнения не превышает половины полуширины его полосы поглощения, в качестве стандартного образца сравнения в предлагаемом способе авторы используют натрия нитрата. Оптимальная область поглощения натрия нитрата в 0,1М растворе натрия гидроксида, в которой его можно использовать в качестве образца сравнения составляет 338-379 нм. Натрия нитрата выпускается серийно промышленностью категории ч, на него имеется ГОСТ 4197-74, регламентирующий его качество.

Раствор натрия нитрата в 0,1М растворе натрия гидроксида устойчив при хранении длительное время. Использование натрия нитрата, являющегося менее дорогостоящим образцом сравнения (в 25 раз меньше стоимость) по сравнению с рабочим стандартным образцом феназепама, приводит к уменьшению стоимости анализа.

Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что заявляемое техническое решение отличается тем, что в качестве растворителя для приготовления определяемого раствора используют 0,1 М раствор натрия гидроксида, концентрация испытуемого раствора составляет 0,00002 г/мл, в качестве стандартного образца сравнения используют натрия нитрата, измеряют оптическую плотность растворов при длине волны 345 нм, в формулу расчета результатов вводят значение коэффициента пересчета 0,0208, что соответствует критерию изобретения «новизна».

Новая совокупность признаков обеспечивает повышение воспроизводимости результатов определения, уменьшение погрешности анализа, позволяет снизить стоимость анализа, унифицировать методики анализа, что соответствует критерию «промышленная применимость».

При анализе известных решений было выявлено, что в них отсутствуют сведения о влиянии отличительных признаков на достижение поставленного технического решения, следовательно, изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Способ осуществляют следующим образом. Готовят раствор образца сравнения натрия нитрата для анализа феназепама. Для этого точную массу натрия нитрата (0,1 г) помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 20 мл натрия гидроксида, доводят объем раствора этим же растворителем до метки и перемешивают.

Затем проводят количественное определение феназепама в субстанции. Для этого точную массу препарата (0,2 г) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 20 мл спирта этилового 95%, доводят объем раствора этим же растворителем до метки и перемешивают.1 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора до метки 0,1М раствором натрия гидроксида и перемешивают. Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора на спектрофотометре при длине волны 345 нм в кювете с длиной рабочего слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения применяют 0,1М раствор натрия гидроксида. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора образца сравнения натрия нитрата на спектрофотометре при длине волны 345 нм в кювете с длиной рабочего слоя 10 мм относительно 0,1М раствора натрия гидроксида.

Расчет результатов количественного определения феназепама проводят по формуле

где D_x и D_вос - оптические плотности определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

а _х и а_вос - точные навески определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

V₁ и V₂ - объемы приготовленного раствора определяемого вещества;

V₃ - объем аликвоты определяемого вещества;

- объем приготовленного раствора образца сравнения;

100 - коэффициент для пересчета в проценты;

W - влажность, %;

0,0208 - коэффициент пересчета по натрия нитрату в 0,1 М растворе натрия гидроксида.

Содержание феназепама должно быть не менее 98,0% и не более 101% в пересчете на сухое веществ, согласно нормативного документа.

Предлагаемый способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. Готовят растворы определяемого вещества и образца сравнения вышеописанным способом. Измеряют на спектрофотометре оптические плотности приготовленных растворов. Далее ведут расчет результатов по формуле, используя коэффициент пересчета.

При определении феназепама по натрия нитрату получили следующие результаты:

Д_х=0,6227; Д_вос=0,6554; а_х=0,1986; а_вос=0,1005; влажность=0,05%; Х=100,50%. Результаты опытов статистически обработаны:

при n=10; =99,97; S²=0,5949; S=0,7713; =0,2441; ΔХ=0,56; Е%=0,56; S_r=0,007.

Данные примеры подтверждают, что содержание феназепама соответствует требованиям нормативного документа.

Предлагаемый способ с использованием образца сравнения натрия нитрата является оптимальным и для количественного определения феназепама в таблетках.

Способ количественного определения феназепама в лекарственной форме отличается от способа количественного определения феназепама в субстанции только приготовлением испытуемого раствора.

Пример 2. Для количественного определения феназепама в таблетках по 0,001 г берут точную массу порошка растертых таблеток (0,3 г), помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 20 мл натрия гидроксида, доводят объем раствора этим же растворителем до метки и перемешивают. Раствор фильтруют, первые 10-15 мл фильтрата отбрасывают.

Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 345 нм в кювете с длиной рабочего слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют ОДМ раствор натрия гидроксида. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора внешнего образца сравнения натрия нитрата.

Содержание феназепама в таблетках по 0,001 г должно быть 0,00090-0,00110 г, считая на среднюю массу одной таблетки.

При анализе таблеток феназепама по 0,001 г по натрия нитрату получены результаты

Д_х=0,6199; Д_вос=0,6502; а_х=0,3003; а_вос=0,1005; Р_ср=0,151; Х=0,001001 г.

Таким образом, содержание феназепама в таблетках соответствует требованиям нормативного документа.

Пример 3. Для определения однородности дозирования таблеток феназепама в таблетках по 0,001 г одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и растворяют в 0,1М растворе натрия гидроксида, доводят растворителем до метки, перемешивают. Раствор фильтруют, первые 10-15 мл фильтрата отбрасывают.

Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 345 нм в кювете с длиной рабочего слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют 0,1М раствор натрия гидроксида. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора внешнего образца сравнения натрия нитрата.

Допустимые нормы отклонения от номинала не более 15% для десяти проанализированных таблеток.

При анализе десяти таблеток феназепама по 0,001 г получили максимальное отклонение от номинального содержания +5,24 и -7,63%.

Предлагаемый способ определения феназепама с использованием образца сравнения натрия нитрата позволяет повысить воспроизводимость анализа, уменьшить погрешность анализа, снизить его стоимость, унифицировать методики анализа.