Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ИЗ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений под действием монооксида углерода. Амидная группа является важной составной частью многих биологически активных соединений, и поэтому разработка способов получения амидов представляется существенным для дальнейшего развития таких областей, как фармацевтическая химия и химия полипептидов и белков [Общая органическая химия. Т. 4. Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора / Пер. с англ. под ред. Н.К. Кочеткова, Э.Е. Нифантьева и М.А. Членова. М.: Химия, 1983]. Изобретение наиболее эффективно может быть использовано в химической и фармацевтической отраслях промышленности для получения лекарственных препаратов или их полупродуктов.

Одним из перспективных способов синтеза амидов является реакция восстановительного амидирования карбонильных соединений, позволяющая получать широкий круг замещенных по азоту амидов из доступных веществ.

Известен способ восстановительного амидирования, применяемый для синтеза моно- и дизамещенных мочевин, основанный на реакции мочевины с арилальдегидом в присутствии дегидратирующего агента с последующим восстановлением in situ полученного имида боргидридом натрия [Tetrahedron Letters, 1998, 39, 1107].

Схема 1

Указанный способ имеет ряд недостатков: использование дорогостоящего триметилхлорсилана в качестве дегидратирующего агента и гидридного восстановителя, что сопровождается образованием производных бора в качестве побочных продуктов реакции и затрудняет очистку целевых амидов, ограничение набора карбонильных субстратов ароматическими альдегидами.

Известен ряд вариантов восстановительного амидирования, основанных на использовании триэтилсилана в качестве восстановителя. Общим их недостатком является дороговизна триэтилсилана и необходимость добавления сореагентов и/или катализаторов, которые также недешевы и/или токсичны.

Схема 2

Впервые данный подход был реализован на примере восстановительного амидирования ароматических и алифатических альдегидов в 1999 году (схема 2). Для восстановления потребовалось использовать три эквивалента триэтилсилана и три эквивалента трифторуксусной кислоты в качестве дополнительного реагента [Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2295]. Позже было показано, что CF₃CO₂H можно заменить каталитическим количеством кислоты Льюиса (10 мол. % хлорида висмута): в этих условиях карбаматы (X=EtO, PhO) восстановительно амидируют ароматические и алифатические альдегиды, а также циклогексанон с выходами 66-96%. Правда, система Et₃SiH/BiCl₃ оказалась малоэффективной при использовании ацет- и бензамидов (X=Me, Ph) [Tetrahedron Letters, 2014, 55 1829].

Количество триэтилсилана можно снизить до 1,2 экв. без уменьшения выхода продуктов, используя в качестве катализатора оксид рения (3 мол. %). Система Et₃SiH/Re₂O₇ позволяет также провести восстановительное амидирование ароматических альдегидов малореакционно-способными N-монозамещенными амидами и карбаматами с выходами 60-65% [Chemical Communications, 2012, 48, 8276]. Для проведения восстановительного амидирования кетонов с выходами 54-86%, помимо оксида рения, потребовались добавки значительных количеств гексафторфосфата натрия NaPF₆ (20 мол. %) [Organic & Biomolecular Chemistry, 2013,11, 4379].

Еще один подход к восстановительному амидированию карбонильных соединений основан на использовании водорода в качестве восстановителя в присутствии разнообразных катализаторов. Общий недостаток данного подхода - использование взрывоопасного водорода, а также дорогих и/или токсичных катализаторов.

Известен способ одностадийного восстановительного амидирования, применимый для получения несимметричных дизамещенных мочевин с выходами 60-98%, заключающийся в реакции между монозамещенной мочевиной и алифатическим или ароматическим альдегидом в атмосфере водорода (5 атм) при катализе палладием на угле (2,5 мол. %) [European Journal of Organic Chemistry, 2013, 5445].

Восстановительное амидирование как альдегидов, так и кетонов алифатическими и ароматическими первичными и вторичными амидами с выходами 81-97% было реализовано в присутствии водорода на палладии при использовании больших загрузок по катализатору (до 10 мол. %), избытка карбонильного соединения (4 экв.) и введении дегидратирующего агента в реакционную смесь (Na₂SO₄) [Tetrahedron Letters, 1984, 35, 3313; Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1996, 115, 231]. Помимо вышеупомянутых проблем с дороговизной катализатора, в данной реакции образуется значительное количество отходов (избыток карбонильного соединения и дегидратирующий агент), требующих дополнительной утилизации.

Еще один вариант восстановительного амидирования под действием водорода описан в [Tetrahedron, 2012, 68, 2342] на примере ароматических альдегидов и кетонов и первичных амидов алифатических и ароматических кислот. В данном случае реакцию проводили под давлением 4,4 атм водорода при катализе карбонилом кобальта (3,5 мол. %) с добавкой триарилстибинового лиганда в качестве сокатализатора и получали целевые продукты с выходами 49-97%. Однако карбонил кобальта представляет собой нестабильное на воздухе токсичное соединение, а триарилстибин - редкий и дорогой лиганд, что является существенным недостатком указанного варианта.

Известен способ восстановительного амидирования карбонильных соединений, основанный на проведении реакции в атмосфере водорода в присутствии родиевого катализатора (схема 3) [Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355, 717].

Схема 3

Данный способ представляется наиболее эффективным и по некоторым существенным признакам, в частности типу катализатора, наиболее близким к заявляемому способу, поэтому он был выбран в качестве прототипа.

К недостаткам прототипа относится образование значительного количества продукта восстановления альдегида, необходимость использования взрывоопасного водорода и дорогостоящих катализаторов. Кроме того, по способу-прототипу были восстановительно амидированы только альдегиды.

Задачей настоящего изобретения является разработка технологичного и экономичного способа получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений, пригодного для применения в промышленности.

Задача решается заявляемым способом получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений под действием монооксида углерода при повышенном давлении и нагревании в присутствии металлического катализатора в полярном растворителе, причем мольное соотношение амида, карбонильного соединения и катализатора составляет (0,5-1,5):1,0:(0,005-0,05), в качестве катализатора используют соли или карбонилы такого металла, как родий, рутений, иридий, кобальт, железо, а в качестве растворителя используют тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, хлористый метилен, спирты. Способ осуществляют при давлении 5-150 атм и температуре 30-250°С (схема 4).

Схема 4

Заявляемый способ осуществляют в одну стадию: смесь карбонильного соединения, амида, катализатора, растворителя и монооксида углерода выдерживают при повышенных давлении и температуре в течение 6-24 ч. После удаления газообразных веществ и растворителей получают целевой продукт-сырец с выходом 10-95%. Его очистку проводят перекристаллизацией из различных растворителей, таких как ТГФ, ацетонитрил, спирты, вода, либо хроматографией на силикагеле с использованием элюента, представляющего собой смесь толуола, этилацетата и триэтиламина в соотношении (5-20):1:(0-0,5). Способ включает минимальное количество операций - загрузку реагентов в реактор, нагревание, извлечение целевого продукта и его очистку. Отметим, что продукт восстановления карбонильного соединения в реакционной смеси отсутствует, а газообразные продукты, легко удаляемые из нее известными приемами, можно подвергать очистке и регенерации или утилизации.

Заявляемый способ, в отличие от известных способов восстановительного амидирования, для получения продукта не требует внешнего источника водорода. В нем в качестве восстановителя используют монооксид углерода - крайне привлекательный для промышленного внедрения реагент вследствие низкой стоимости, доступности и разнообразия областей применения в промышленности [Chemical Reviews, 1996, 96, 2035]. Следует отметить, что СО значительно дешевле водорода, так как является основным компонентом конвертерного газа - газообразного побочного продукта при производстве стали.

Известно, что монооксид углерода является потенциальным восстановителем, но область его применения до сих пор ограничивалась в основном неорганической химией и связанными с ней областями промышленности, в частности металлургией. Примеров использования восстановительных свойств монооксида углерода в органической химии очень мало. Тем не менее отмечена селективность его действия: при каталитическом восстановлении нитроароматических соединений СО не затрагивает связи С=O, C≡N, С=С и С-Cl, что выгодно отличает его от водорода [Chemical Reviews, 1996, 96, 2035].

Авторами настоящего изобретения обнаружено, что монооксид углерода является эффективным восстановителем в реакции восстановительного амидирования карбонильных соединений.

Заявляемый способ позволяет получать амиды из коммерчески доступных реагентов в одну стадию с довольно высоким выходом. Удаляемый из реакционной смеси СО можно превращать в СО₂ по известной технологии (на палладиевом катализаторе), а можно очищать и регенерировать.

Техническим результатом изобретения является новый, технологичный и экономичный способ получения N-замещенных амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений, применимый в промышленности.

Изобретение иллюстрируется конкретными примерами осуществления, приведенными ниже (примеры 1-30).

В примерах 16-30 показаны результаты, полученные при использовании различных растворителей и катализаторов в разных условиях. Из этих примеров следует, что восстановительное амидирование карбонильных соединений может быть реализовано при катализе различными солями и комплексами родия, рутения, иридия и кобальта в различных полярных растворителях, при разном давлении и температуре. Однако наилучшие результаты были получены при использовании ацетата родия в качестве катализатора и ТГФ в качестве растворителя при давлении 30-35 атм и температуре 135-145°С.

Заявляемый способ имеет следующие преимущества перед прототипом:

1. Монооксид углерода является более дешевым и доступным реагентом, чем водород.

2. Замена водорода монооксидом углерода позволяет снизить вероятность образования взрывоопасной газовоздушной смеси.

3. Использование меньшего количества катализатора и отсутствие сокатализаторов облегчают очистку продукта и удешевляют процесс.

4. Селективность восстановительного действия монооксида углерода по сравнению с водородом существенно выше.

Исходные вещества, растворители и реагенты, необходимые для осуществления заявляемого способа, коммерчески доступны.

Спектры ¹Н, ¹⁹F и ¹³С ЯМР записаны на ЯМР-спектрометрах Bruker Avance-300 и Bruker Avance-400. Растворитель - CDCl₃. В случае ¹Н и ¹³С ЯМР-спектров в качестве внешнего стандарта использован триметилсилан (дополнительная калибровка проведена по соответствующему пику растворителя). В случае ¹⁹F ЯМР-спектра в качестве внутреннего стандарта использована трифторуксусная кислота.

Пример 1

Получение N-(4-фторбензил)ацетамида

В стальной автоклав объемом 10 мл помещают: родия (II) ацетат димер тетрагидрат (1 мг, 2 мкмоль), ацетамид (18 мг, 300 мкмоль), тетрагидрофуран (200 мкл) и 4-фторбензальдегид (25 мг, 200 мкмоль). Из автоклава удаляют воздух трехкратным набором СО (до 10 атм) и последующим сбросом. Затем набирают 30 атм СО. Автоклав помещают в масляную баню, заранее нагретую до 140°С, и выдерживают при этой температуре 22 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры и сбрасывают давление. Реакционную массу переносят в стеклянную колбу объемом 10 мл. Автоклав промывают хлористым метиленом (1 мл ×2). Растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Полученный с выходом 87% сырец подвергают препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента толуол/этилацетат/триэтиламин (20:1:0,1). Продукт (Rf=0,2) выделяют в виде бесцветных непрозрачных кристаллов, т.пл. 96-98°С, с выходом 82%.

¹Н ЯМР-спектр (400 МГц), δ, м.д.: 7,24 (дд, J=8,1 и 5,6 Гц, 2Н); 7,01 (т, J=8,6 Гц, 2Н); 6,09 (уш. с, 1Н); 4,38 (д, J=5,7 Гц, 2Н); 2,01 (с, 3Н).

¹⁹F ЯМР-спектр (376 МГц), δ, м.д.: -37,36.

¹³С ЯМР-спектр (101 МГц), δ, м.д.: 170,1; 163,4; 160,9; 134,1 (д, J=3,1 Гц); 129,5 (д, J=8,1 Гц); 115,6; 115,4; 43,0; 23,2.

Примеры 2-30 осуществляют по методике, аналогичной описанной в примере 1. Результаты представлены в таблице. Характеристики полученных веществ приведены в литературе.

Полученные амиды могут быть исходными веществами в синтезе сложных природных соединений или лекарственных препаратов, некоторые из них обладают биологической активностью. В частности, амид, полученный в примере 8, проявляет биологическую активность как антагонист калиевых каналов [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 2714], а амид из примера 5 - как ингибитор ВИЧ-интегразы [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007,17, 4886].