Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОДБОРА РЕЖИМА ИММУНОСУПРЕССИИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ ДЕТЯМ РАННЕГО ВОЗРАСТА

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантации органов и клинической лабораторной диагностике, может быть использовано для подбора режима иммуносупрессии в посттрансплантационном периоде у детей раннего возраста после трансплантации печени по поводу приобретенных и врожденных заболеваний гепатобилиарной системы.

Проблема подбора режима иммуносупрессии после трансплантации печени детям раннего возраста является актуальной ввиду того, что у таких пациентов, с одной стороны, при назначении высоких доз иммуносупрессантов высок риск развития инфекционных осложнений, а с другой стороны, при назначении минимальных доз иммуносупрессантов может развиваться отторжение и дисфункция трансплантата.

У детей раннего возраста с врожденными гепатобилиарными заболеваниями, которым выполняется родственная трансплантация печени, иммунная система гиперреактивна, в то же время существует высокая способность к развитию иммунологической толерантности к трансплантату. В каждом конкретном случае суммарный эффект этих факторов сложно оценить.

Дисфункция трансплантата в послеоперационном периоде может быть обусловлена рядом причин: иммунологическими, инфекционными, метаболическими, сосудистыми и др. Считается, что у детей раннего возраста после трансплантации печени превалирует риск инфекционных осложнений, на фоне которых возникает необходимость коррекции стандартного протокола иммуносупрессивной терапии (отсроченное назначение иммуносупрессантов, их временная отмена, снижение доз иммуносупрессантов). Поэтому возникает необходимость в способе более точного подбора режима иммуносупрессии у детей раннего возраста после трансплантации печени.

Подбор режима иммуносупрессии после трансплантации печени детям с врожденными заболеваниями гепатобилиарной системы применяется с 80-х годов прошлого века и подробно описан в зарубежной и российской литературе (Murray, К.F. and R.L. Carithers, Jr. 2005. "AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation." Hepatology 41(6): 1407-1432; Готье С.В., Константинов B.A. и др. 2008. Трансплантация печени. М., Медицинское информационное агентство).

В качестве прототипа нами выбран способ проведения иммуносупрессивной терапии (трехкомпонентной иммуносупрессии), включающий назначение глюкокортикостероидов (с постепенной редукцией дозы вплоть до полной отмены в течение первого года после трансплантации или позднее), ингибитора кальциневрина (такролимуса) и третьего компонента - препарата микофеноловой кислоты (1). Суточная доза главного компонента иммуносупрессии - такролимуса - подбирается опытным путем, начиная с минимальной в 0,4 мг в сутки и увеличивая до 6 мг в зависимости от состояния пациента, наличия различных осложнений и до достижения концентрации такролимуса в крови на уровне 6-12 нг/мл для всех пациентов.

Однако при таком способе нет объективных лабораторных показателей состояния природного иммунитета, позволяющих подобрать дозу такролимуса индивидуально для каждого пациента. Достижение необходимой концентрации такролимуса в крови (6-12 нг/мл) достигается у разных пациентов путем назначения разных доз препарата. При этом ошибки в дозировке могут сопровождаться осложнениями: при недостатке такролимуса - развитием отторжения трансплантата, а при избытке - появлением инфекционных осложнений.

Задачей настоящего изобретения является разработка метода индивидуального подбора режима иммуносупрессии у детей раннего возраста после трансплантации печени по поводу врожденных заболеваний гепатобилиарной системы.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается в профилактике осложнений, обусловленных недостаточной или избыточной иммуносупрессией, у детей раннего возраста после трансплантации печени по поводу врожденных и приобретенных заболеваний гепатобилиарной системы за счет индивидуального подбора доз такролимуса путем объективного учета состояния природной иммуносупрессии каждого пациента при обеспечении доступности, простоты определения дозы такролимуса, не требующего длительного времени, уникальных реактивов и приборов.

Трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-β1) является цитокином, продуцируемым регуляторными T-лимфоцитами (Treg) и оказывающим иммуносупрессивное действие на Th1 и Th2 лимфоциты. Его уровень в крови в первый месяц после трансплантации изменяется, что отражает процессы формирования донорспецифических клонов Treg и может рассматриваться как показатель степени природной иммуносупрессии.

Нами впервые предложено с учетом концентрации TGF-β1 в сыворотке крови подбирать дозу такролимуса - основного иммуносупрессанта - индивидуально для каждого пациента.

Сущность предлагаемого способа.

Способ проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени детям раннего возраста включает назначение такролимуса, микофенолата и кортикостероида. Суточную дозу такролимуса подбирают с учетом определенной концентрации TGF-β1. При этом через 3-4 недели после трансплантации у реципиента печени в сыворотке крови определяют содержание TGF-β1. При концентрации TGF-β1, равной или более 9,5 г/мл, суточную дозу такролимуса назначают в диапазоне от 0,4 мг до 2,5 мг. При концентрации TGF-β1 менее 9,5 нг/мл суточную дозу такролимуса назначают в диапазоне от 3,0 мг до 6,0 мг.

Способ осуществляется следующим образом.

Измерение TGF-β1 проводят количественным иммуноферментным методом ELISA набором реактивов (Bender MedSystems, Австрия) (см., например, инструкцию к набору реактивов Bender MedSystems, Австрия; B.C. Камышников. Справочник по клинико-биохимическим лабораторным исследованиям и лабораторной диагностике. Москва, МЕДпресс-информ, 2009, 371 с.; Лисс В.Л., Николаева Л.В., Нагорная И.И. и соавт. Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии. СПб.: Специальная литература, 1996. - 136 с.) на фотометре Zenyth 340 (Anthos Labtec Instruments GmbH, Австрия).

Уровень TGF-β1 в плазме крови пациента измеряют через 3-4 недели после трансплантации и при концентрации TGF-β1, равной или более 9,5 нг/мл, суточную дозу такролимуса назначают в диапазоне от 0,4 до 2,5 мг, а при концентрации TGF-β1 менее 9,5 суточную дозу такролимуса назначают в диапазоне от 3,0 до 6,0 мг.

Возможность практического использования способа с достижением указанных назначения и технического результата обосновывается нижеприведенными данными.

Пример 1

Пациент А., возраст 12 месяцев, поступил с диагнозом: цирроз печени в исходе болезни Байлера. Была проведена трансплантация печени (ТП) от матери. Через 21 день после ТП концентрация TGF-β1 в плазме крови составляла 11,8 нг/мл, рекомендуемая доза такролимуса составила от 0,4 до 2,5 мг. Была назначена доза в 1 мг. Послеоперационный период протекал гладко. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Инфекционных осложнений не отмечалось. Срок наблюдения 1 год.

Пример 2

Пациентка А., 5 месяцев, поступила с диагнозом: цирроз печени в исходе атрезии желчевыводящих путей. Была проведена трансплантация печени от брата. Через 28 дней после ТП концентрация TGF-β1 в плазме крови составляла 6,5 нг/мл, рекомендуемая доза такролимуса составила от 3,0 до 6,0 мг. Была назначена доза в 3 мг. В раннем послеоперационном периоде осложнений нет, в дальнейшем послеоперационный период протекал гладко. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 2 года.

Пример 3

Пациент А., 7 месяцев, поступил с диагнозом: цирроз печени в исходе атрезии желчевыводящих путей. Была проведена ТП от отца. Через 21 день после ТП концентрация TGF-β1 в плазме крови составляла 12,8 нг/мл, рекомендуемая доза такролимуса составила от 0,4 до 2,5 мг. Была назначена доза в 1,5 мг. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 1,5 года.

Пример 4

Пациент Б., 6 месяцев, поступил с диагнозом: билиарный цирроз печени в исходе атрезии желчевыводящих путей. Была проведена ТП от матери, несовместимой по группе крови. Через 26 дней после ТП концентрация TGF-β1 в плазме крови составляла 35,6 нг/мл, рекомендуемая доза такролимуса составила от 0,4 до 2,5 мг. Была назначена доза в 1 мг. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 1,5 года.

Пример 5

Пациентка В., 60 месяцев, поступила с диагнозом: билиарный цирроз печени в исходе синдрома Алажиля. Была проведена ТП от отца. Через 21 день после ТП концентрация TGF-β1 в крови составляла 15,8 нг/мл, рекомендуемая доза такролимуса составила от 0,4 до 2,5 мг. Была назначена доза в 2 мг. В послеоперационном периоде осложнений не наблюдалось. Коррекции иммуносупрессивной терапии не потребовалось. Срок наблюдения 1,5 года.

Предложенный способ апробирован в клинической практике на 19 пациентах, при этом расчет дозы такролимуса, сделанный по заявленному способу, оказался удовлетворительным и не потребовал дальнейшей коррекции в 15 случаях, что составило 78,9%.

Использование в клинической практике патентуемого способа дает возможность индивидуального подхода к подбору режима иммуносупрессии, что предполагает возможность повышения эффективности лечения.