СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЦИРРОЗОВ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии и может быть использовано как способ лечения циррозов печени различной этиологии.

Известен способ лечения печеночно-клеточной недостаточности при хронических гепатитах, включающий назначение эссенциале, легалона и холистирамина, принятый за аналог (1 - Болезни органов пищеварения у детей. А.В. Мазурин (ред). М., 1989).

Известен способ лечения больных с Hbe Ag - негативным хроническим гепатитом В с помощью ламивудина (2 - S.J. Hadziyannis et al. Hepatology. 2000, 32, 847-851), принятый за прототип.

Однако монотерапия ламивудином, согласно способу-прототипу, процесс достаточно трудоемкий и длительный, требующий трехлетнего курса применения, а при первичном билиарном циррозе его эффективность ограничена.

Целью изобретения является повышение эффективности лечения циррозов печени различной этиологии.

Технический результат достигается тем, что при циррозе печени алиментарной этиологии применяют в комплексной терапии мезенхимальные стромальные клетки в дозе 180-190×10⁶ клеток дважды в течение 7 дней, при циррозе печени HCV этиологии - 200-210×10⁶ клеток трижды в течение 7 дней, при первичном билиарном циррозе - 220-240×10⁶ клеток трижды в течение 9 дней.

Способ реализуется следующим образом.

Больные поступают с диагнозом цирроз печени смешанной этиологии. Класс А-В-С по Чайлд-Пью (5-10 баллов). MELD (11-13 баллов). Портальная гипертензия: ВРВП 2-3 степени, расширение воротной и селезеночной вен. Гиперспленизм: тромбоцитопения различной степени. Дилятационная кардиомиопатия. НК 1. Энцефалопатия смешанного генеза.

Жалобы на тяжесть и дискомфорт в правом подреберье, усиливающиеся после еды, общую слабость.

Из анамнеза известно, что 10-12 лет назад был впервые поставлен диагноз: Цирроз печени алиментарной этиологии, класс С по Чайлд-Пью. Портальная гипертензия: спленомегалия, ВРВП. После проведенного лигирования вен пищевода больные продолжали вести неправильный образ жизни. Спустя 7 лет при вирусологическом исследовании обнаружен HBsAg и aHCV. Объективный статус: состояние средней тяжести. Нормостенического типа телосложения. Кожные покровы и видимые слизистые субиктеричны. Телеангиоэктазии. Пальмарная эритема. Гинекомастия. В легких дыхание везикулярное с жестким оттенком. ЧДЦ 14-16 в мин. Тоны сердца приглушены. ЧСС 76-92 ударов в мин. АД 100/65 мм рт.ст. Язык обложен. Живот увеличен за счет подкожно-жировой клетчатки, при пальпации чувствителен в правом подреберье, печень +2,0-3,0 см ниже края реберной дуги, плотной консистенции с острым краем. Симптом «поколачивания» отрицателен с обеих сторон.

ДАННЫЕ ОБСЛЕДОВАНИЯ:

УЗИ заключение: диффузные изменения печени. Гепатоспленомегалия. Портальная гипертензия. Увеличение и диффузные изменения поджелудочной железы. Непрямая ультразвуковая эластометрия печени: эластичность печени соответствует стадии фиброза - F 3-4 по Metavir.

ЭФГДС. Заключение: Варикозное расширение вен пищевода 2-3 степени, эндоскопическое лигирование, недостаточность кардии.

ЭКГ: нормальное положение ЭОС. Ритм синусовый, правильный. ЧСС 76-92 уд. в 1 мин. Эхокардиография - заключение: Корень аорты повышенной эхогенности, уплотнение стенок аорты, створок МК, раскрытие достаточное, уплотнение створок МК.

Пункционная биопсия печени. Гистологическое исследование: заключение - цирроз активный, гистологическая активность по Метавир AT F3-4.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ: Общий анализ мочи: удельный вес - 1025-30, лейкоциты - нет, уробилиноген - 42-45, глюкоза - нет. Общий анализ мочи: удельный вес - 1025, белок 0,1.,

ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ: RW - отрицательно, аВИЧ - нет, anti HCV - обнаружены, anti HBV обнаружены. АФП - 1,3-5,2 МЕ/мл (норма 0-14,4); аполипопротеин - 112-132 мг/дл (норма - 90-170). АМА М2 - 0,3.

Консультация кардиолога: диагноз - Дилятационная кардимиопатия смешанной этиологии. Рекомендовано: Предуктал MB 35 мг×2 раза (курс 2-3 месяца×2 раза в год), здоровый образ жизни. Наблюдение кардиолога по месту жительства. Консультация невролога: диагноз - токсическая энцефалопатия. Умеренные когнитивные нарушения преимущественно по динамическому типу.

Дополнительно к основной терапии проведена трансплантации МСК. Дополнительно применяют при циррозе печени алиментарной этиологии мезенхимальные стромальные клетки в дозе 180-190×10⁶ клеток дважды в течение 7 дней, при циррозе печени HCV этиологии - 200-210×10⁶ клеток трижды в течение 7 дней, при первичном билиарном циррозе - 220-240×10⁶ клеток трижды в течение 9 дней.

На фоне проведенной терапии состояние больных улучшалось. Купировался болевой и диспептический синдромы, снизились б/хим. показатели крови, уменьшились явления энцефалопатии. Больные выписываются в удовлетворительном состоянии.

Способ далее поясняют примеры его реализации.

Пример 1

Больная С. 1947 г.р., поступила с диагнозом первичный билиарный цирроз, АМА-М2 - позитивный, 2 стадия. Класс А по Чайлд-Пью (5 баллов). Портальная гипертензия. Сопутствующие заболевания: Хронический панкреатит, стадия ремиссии. Хронический гастрит, фаза ремиссии.

Жалобы на слабость, интенсивный зуд кожных покровов, усиливающиеся в вечернее время, тяжесть в правом подреберье после еды, потемнение кожных покровов. АНАМНЕЗ: В 2000 году проходила обследование и лечение, где диагностировали первичный билиарный цирроз. Был назначен урсосан, после приема которого зуд кожи усилился, в связи с чем заменен на урсофальк. В 2007 году у больной были выявлены aHCV, РНК HCV - не обнаружено. Последняя госпитализация с диагнозом: Первичный билиарный цирроз, АМА М2 - позитивный. Класс А (5 баллов) по Чайлд-Пью. Портальная гипертензия. Хронический панкреатит, обострение. При обследовании в б/х анализе крови выявлялось минимальное повышение трансаминаз (ACT - 50,1 Ед/л; АЛТ - 58,0 Ед/л;) и показателей холестаза(ЩФ - 204,1 Ед/л; ГГТП-142,1 Ед/л). При УЗИ органов брюшной полости - диффузные изменения печени. При УЗДГ сосудов брюшной полости - портальная гипертензия. При ЭФГДС - хронический гастрит. АМА М2 - более 200,0 Ед/л, ANA - 6,5. Anti HCV - не выявлены; RNA HCV - не обнаружено. Проведена биопсия печени: заключение - METAVIR A1 F2; хронический портальный, перипортальный и лобулярный гепатит низкой степени активности. Первичный билиарный цирроз 2 стадии. Проводилась терапия урсофальком 1000 мг/сутки, гептрал 400 мг в/в. У больной выявляется наличие ANA. Однако данных за перекрестный синдром при гистологическом исследовании не получено, в связи с чем не подтвержден диагноз аутоиммунного гепатита.

Дополнительно к основной терапии проведен курс трансплантации МСК (в/в введение 240×10⁶ клеток, трижды в течение 9 дней). Последняя госпитализация в сентябре 2013 года.

После выписки продолжала прием урсофалька. Поступила для проведения биопсии печени с целью оценки МСК - терапии через 12 месяцев.

Объективный статус: состояние удовлетворительное. Кожные покровы "темной" окраски. Склеры субиктеричны. Пальмарная эритема. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный ЧСС 78 в мин. АД=130 / 80 мм рт.ст. Язык обложен белым налетом. Живот мягкий, при пальпации болезненный в правом подреберье. Печень увеличена +1,0 см, ниже края реберной дуги. Селезенка не пальпируется.

ДАННЫЕ ОБСЛЕДОВАНИЯ:

УЗИ ОБП: Печень - размеры увеличены (толщина правой доли - 13,4 см, толщина левой доли - 6,3 см), эхогенность ткани печени повышена, структура неоднородна. Сосудистый рисунок обеднен. Воротная вена - 10-11 мм, не расширена. Желчный пузырь: Форма - не изменена: Длинник - 4,9 см, поперечник - 2,0 см. Стенки не изменены - 1,0 мм. Эхогенность - средняя. Структура - неоднородная, содержимое однородное, конкрементов нет. Калибр общего желчного протока 3 мм. Поджелудочная железа: расположение обычное, размеры не изменены. Головка - 23 мм, тело - 12 мм, хвост - 20 мм. Контуры - неровные, четкие, структура неоднородная, эхогенность ткани повышенна. Вирсунгов проток 1,0 мм. Селезенка размеры не увеличены. Контуры - ровные, четкие. Длинник - 114 мм, поперечник - 52 мм. Площадь - 38 см². Селезеночная вена - 6 мм, не расширена. Звуковые свойства почек не изменены. Свободной жидкости в брюшной полости нет. Заключение: диффузное изменение печени, увеличение печени, хронический панкреатит. УЗИ ОБП: после проведенной биопсии печени структура печени и почек не нарушена, свободной жидкости в брюшной полости не выявлено.

Непрямая ультразвуковая эластометрия печени (фиброскан). Заключение: эластичность печени - 4,8 кРа. Интерквартильный разброс - (1,2) кРа. Количество успешных исследований 91%. Заключение: эластичность печени соответствует степени фиброза F 0 по Metavir (отсутствие фиброза).

Лабораторные данные

Общий анализ мочи: уд вес - 1012, сахар - нет, белок - отр., Л - отр. Эритр. - нет. Иммунологическое обследование: RW - отрицательно, аВИЧ - не обнаружено; HBsAg - не обнаружены., анти HCV - обнаружено, РНК HCV - обнаружена в количестве 2,4×10³ ME.

Liver-9-Line: Myosin - 0,14; Desmin - 0,19; F-Actin - 0,14; LCl - 0,31; LKM - 0,23; SLA/LP - 0,19; gpl2() - 0,14; sp100 - 7,09; АМА M2 - 4,42; Cutoff-1,00 (+/-); Conjugate Control - 3,63(+++); Serum Control - 5,14 (+++). Заключение: выявлены AT sp100 и АМА M2, характерные для ПБЦ, АМА М2 (количественный) <160 МЕ/мл.(норма - 10,0).

Выписывается в удовлетворительном состоянии. Прогноз заболевания положительный.

Пример 2

Больной А., 1960 г. рожд. поступил с диагнозом цирроз печени алиментарной этиологии, минимальной активности с холестазом. Класс А по Чайлд-Пью (5 баллов). MELD (11 баллов). Портальная гипертензия: ВРВП 3 степени (Эндоскопическое лигирование ВРВП), расширение воротной и селезеночной вен. Гиперспленизм: тромбоцитопения легкой степени. Дилятационная кардиомиопатия с недостаточностью трикуспидального клапана, НК 1. Токсическая энцефалопатия. Дистальная сенсорная полинейропатия.

Сопутствующие заболевания: Хронический панкреатит, стадия умеренного обострения. Хронический гастрит с наличием эрозий.

Жалобы на тяжесть и дискомфорт в правом подреберье, усиливающиеся после еды, общую слабость.

В анамнезе: в 2009 году впервые был выставлен диагноз: Цирроз печени алиментарной этиологии, класс С по Чайлд-Пью. Портальная гипертензия: спленомегалия, ВРВП. Проведено лигирование вен пищевода в 2009 году, в 2010 году склерозирование подкожных вен передней брюшной стенки. Продолжал нарушать запреты по образу жизни и питанию. В 2012 году проведена процедура на аппарате МАРС. Впервые в январе 2013 года выявлена тромбоцитопения, отечно-асцитический синдром. Консультирован, рекомендовано обследование и подбор терапии в отделении заболеваний печени. Объективный статус: состояние средней тяжести. Нормостенического типа телосложения. Повышенного питания. ИМТ - 31 кг/м кв. Кожные покровы и видимые слизистые субиктеричны. Телеангиоэктазии. Пальмарная эритема. Гинекомастия. В легких дыхание везикулярное с жестким оттенком. ЧДД 14 в мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС 88 ударов в мин. АД 110/70 мм рт.ст. Язык обложен желтым налетом у корня. Живот увеличен за счет подкожно-жировой клетчатки, при пальпации чувствителен в правом подреберье, печень +2,0 см ниже края реберной дуги, плотной консистенции с острым краем. Пальпируется нижний полюс селезенки. Симптом «поколачивания» отрицателен с обеих сторон.

ДАННЫЕ ОБСЛЕДОВАНИЯ:

УЗИ: заключение: диффузные изменения печени. Гепатоспленомегалия. Портальная гипертензия. Увеличение и диффузные изменения поджелудочной железы. Непрямая ультразвуковая эластометрия печени. Заключение: эластичность печени - 20,0 кРа. Заключение: эластичность печени соответствует стадии фиброза - F 4 по Metavir. При эндоскопическом исследовании: Варикозное расширение вен пищевода 3 степени, эндоскопическое лигирование, недостаточность кардии, хронический гастрит, деформация желудка, дуодено-гастральный рефлюкс.

МСКТ головного мозга. Заключение: Органической патологии головного мозга не выявлено.

ЭКГ: нормальное положение ЭОС. Ритм синусовый, правильный. ЧСС 82 уд. в 1 мин. Эхокардиография - заключение: Корень аорты повышенной эхогенности, уплотнение стенок аорты, створок МК, раскрытие достаточное, уплотнение створок МК, движение в противофазу. Дилятация ЛП и правых отделов сердца. Глобальная систолическая функция не снижена. Нарушение локальной сократимости не выявлено. Перикард без особенностей. При ДКГ: Митральная регургитация 1 ст. Трикуспидальная регургитация 3 ст. Пульмональная регургитация 0-1 ст. Выраженная легочная гипертензия.

Пункционная биопсия печени. Гистологическое исследование: заключение - цирроз активный, гистологическая активность по Метавир AT F4.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ: Общий анализ мочи: удельный вес - 1030, белок - ОД., лейкоциты - нет, уробилиноген- 42, глюкоза - нет. Общий анализ мочи: удельный вес - 1025, белок 0,1., лейкоциты нет, эритроциты - нет, уробилиноген - 200, глюкоза - нет.

ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ: RW - отрицательно, аВИЧ - нет.anti HCV - не обнаружены, anti HBV не обнаружены. АФП - 1,3 МЕ/мл (норма 0-14,4). 26.09.14 г.: гаптоглобин - 5,83 мг/дл (норма - 36-195); аполипопротеин - 122 мг/дл (норма - 90-170). АМА М2 - 0,3. Заключение: Аутоантител не выявлено.

Дополнительно к основной терапии проведена трансплантации МСК (в/в введение 190×10⁶ клеток, дважды в течение 7 дней. На второе введение МСК отмечалась реакция в виде гипертермии. Купирована: преднизалон 30 мг.

На фоне проведенной терапии состояние больного улучшилось. Купировался болевой и диспептический синдромы, снизились б/хим. показатели крови, уменьшились явления энцефалопатии.

Больной выписывается в удовлетворительном состоянии.

Пример 3

Больная К. 1952 г.р. поступила с диагнозом цирроз печени HCV этиологии, минимальной активности. Класс А по Чайлд-Пью (6 баллов). Портальная гипертензия: варикозное расширение вен пищевода 2 степени. Расширение воротной вены. Недостаточность кардии. ГПОД 1 ст. Хронический гастрит. Дуоденогастральный рефлюкс. Хронический панкреатит, стадия ремиссии. Церебро-васкулярная болезнь. Гипертоническая болезнь 2 стадия.

Жалобы на тяжесть в правом подреберье после еды, периодически кожный зуд, общую слабость. анамнез: ОВГ и гемотрансфузий не было. В 20 летнем возрасте перенесла малярию, дважды лечилась, принимала хинин. С 2000 года страдает цереброваскулярной болезнью. В 2002-2005 годах перенесла ОНМК. В крови выявлялся высокий уровень триглицеридов, холестерина, в связи с чем с 2007 по 2009 годы принимала статины. В марте 2009 года выявлены повышенные уровни трансаминаз (АсТ - 271.0 Ед/л, АлТ - 200,0 Ед/л). В сентябре 2009 года лечение с диагнозом «Хроническая ишемия головного мозга. Цереброваскулярная болезнь. Гипертоническая болезнь 2 стадия. ОНМК (2002, 2005 гг.)». В б.х. анализе крови: АсТ - 181,0 Ед/л, АлТ - 98,0 Ед/л; ЩФ 435,0 Ед/л. При УЗИ - гепатомегалия, диффузные изменения печени. Проводилась терапия: коренитек, тромбоасс, магне-В6. Выписана с клинико-лабораторным улучшением. После выписки принимала эссенциале в течение 3 месяцев. В июне 2010 года при контрольном исследовании в б/х. анализе крови повышенные уровни трансаминаз сохранялись (АсТ - 248,0 Ед/л, АлТ - 275,0 Ед/л). При УЗИ - гепатомегалия, диффузные изменения печени (жировая дистрофия). При эндоскопическом исследовании -варикозное расширение вен пищевода 2-3 степени. Недостаточность кардии, субатрофический гастрит. В июле 2010 года стационарное, лечение с диагнозом «Криптогенный цирроз печени, класс А по Чайлд-Пью (6 баллов). Портальная гипертензия: В ВВП 2-3 степени. Гипертоническая болезнь - 3 стадия. Гиперлипидемия. Сахарный диабет 2 типа, легкой степени.». В б.х. анализе крови - АсТ - 108,0 Ед/л, АлТ - 106,0 Ед/л; ЩФ - 506,0 Ед/л. AM А - 1,4 МЕ/мл (норма - 0-10), ANA - 0,4 МЕ/мл (0-1). При УЗИ гепатомегалия, диффузные изменения печени, поджелудочной железы. При ЭФГДС - варикозное расширение вен пищевода 2-3 степени. Недостаточность кардии. Проводилась терапия: омез, анаприлин, энап, урсосан, гептрал. Выписана с клинико-лабораторным улучшением. Наблюдается с сентября 2010 года. Последняя госпитализация в ноябре 2011 года с диагнозом - Цирроз печени, HCV этиологии, умеренной активности с холестазом. Класс А по Чайлд-Пью (6 баллов). Портальная гипертензия: варикозное расширение вен пищевода 1 степени. Хронический панкреатит, стадия умеренного обострения. Хронический гастрит, фаза ремиссии. Церебро-васкулярная болезнь. Гипертоническая болезнь 2 стадия. Увеличение щитовидной железы 1 степени с наклонностью к узлообразованию, эутиреоз. Псориаз. В б.х. анализе крови - АсТ - 66,4 Ед/л, АлТ - 63,7 Ед/л; ЩФ - 170,6 Ед/л. АМА - 1,4 МЕ/мл (норма - 0-10), ANA - 0,4 МЕ/мл (норма - 0-1). При УЗИ - диффузное поражение печени, хронический панкреатит, хронический холецистит. При УЗД сосудов - портальная гипертензия. При УЗИ-эластометрии печени - F4 по Метавир, соответствует циррозу печени. При ЭФГДС - ВРВП 1 степени, гастрит, дуодено-гастральный рефлюкс. Проведена 2-х кратная инфузия мезенхимальных стволовых клеток. Выписана с клинико-лабораторным улучшением. Поступила на плановое обследование через 6 месяцев после в/в введения МСК.

Объективно: Состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. Гелеангиоэктазии. Пальмарная эритема. В легких дыхание везикулярное. ЧДД 17 в мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС 80 в мин. АД 120/80 мм рт.ст. Язык обложен белым налетом. Живот не увеличен, болезнен в правом подреберье и эпигастральной области. Печень увеличена +2,0 см ниже края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон.

Данные обследования

УЗИ: Печень - увеличена в размерах (толщина правой доли - 16,7 см, толщина левой доли - 5,4 см), эхогенность ткани печени повышена, структура неоднородная. Сосудистый рисунок обеднен. Воротная вена расширена - 14 мм., Желчные протоки не расширены. Холедох не расширен - 3,5 мм. Желчный пузырь: форма не изменена, размеры не изменены. Длинник - 6,2 мм, поперечник - 1,9 мм, стенки не изменены - 1,0 мм, эхогенность - средняя, структура - однородная, содержимое - однородное. Поджелудочная железа: расположение обычное, размеры увеличены. Головка - 36 мм, тело - 18 мм, хвост - не визуализируется. Контуры - ровные, нечеткие, структура неоднородная, эхогенность повышена. Вирсунгов проток не визуализируется.

Селезенка не увеличена. Контуры ровные, четкие. Площадь - 40 см². Селезеночная вена - 6 мм, не расширена. Свободной жидкости в брюшной полости нет. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: умеренно выраженные диффузные изменения печени. Расширение воротной вены. Увеличение и диффузные изменения поджелудочной железы.

Непрямая ультразвуковая эластометрия печени (фиброскан). Заключение: эластичность печени - 20.0 кРа. Заключение: эластичность печени соответствует - F 4 по Metavir - выраженному фиброзу, циррозу печени.

ЭГДС: Недостаточность кардии. ГПОД 1 ст. Хронический гастрит. Дуоденогастральный рефлюкс. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: на обзорной рентгенограмме органов грудной клетки свежих очаговых и инфильтративных теней не определяется, легочный рисунок нерезко усилен за счет интерстициального компонента. Корни легких структурны. Диафрагма не изменена. Синусы свободны. Тень сердца несколько расширена влево. Грудная часть аорты уплотнена. Заключение: нерезко выраженный пневмосклероз. Дозовая нагрузка - 0,3 (мЗв).

ЭКГ: горизонтальное положение ЭОС, ритм синусовый, правильный ЧСС 94. Слабо выраженные диффузные изменения миокарда.

Общий анализ мочи: уд вес - 1011, сахар - нет, белок - нет, л - отр.

Консультация невролога: диагноз: симптоматическая фокальгая эпилепсия с вторичногенерализованными судорожными припадками. Смешанная энцефалопатия. Рекомендуется продолжить лечение противоэпилептическими препаратами амбулаторно.

Лечение: стол 5п, эссенциальные фосфолипиды с глицирризированной кислотой, ферменты поджелудочной железы, витамины гр В, С, ингибитор ПП. Дополнительно проведена трансплантация МСК (в/в введение 210×10^-6 клеток (по протоколу), трижды в течение 7 дней.

ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ: HBsAg - не обнаружены, anti HCV - не обнаружены. Реакция Вассермана - отр. Ат к ВИЧ - не обнаружены. IgM - 211 mg %, IgG -1250 mg %, Ig A - 389 мг %.

На фон проведенной терапии отмечается улучшение состояния, болевой и эпилептический синдромы купировались. Выписывается в удовлетворительном состоянии. Прогноз заболевания благоприятный.

По заявляемому способу проведено лечение 21 больного с циррозами печени различной этиологии. Больные выведены в клиническую ремиссию и выписаны в удовлетворительном состоянии.