СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и кардиологии, и касается лечения метаболического синдрома.

Концепция метаболического синдрома существует достаточно длительное время но, тем не менее, привлекает внимание клиницистов, работающих в различных областях медицины. Термин метаболический синдром был выделен в связи с тем, что его клинический фенотип, в первую очередь увеличение окружности талии, помогает выявить лица, подверженные повышенному риску развития сахарного диабета 2 типа, атеросклеротических и сердечно-сосудистых заболеваний, приводя к ухудшению качества жизни больных и высокой смертности. Метаболический синдром - очень частое клиническое проявление, в среднем он встречается у каждого пятого среди взрослого населения развитых стран (Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в РФ: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. - 2010. - №2. - С. 4-11; Мкртумян A.M. Уникальные эффекты метформина в лечении метаболического синдрома / A.M. Мкртумян и др. // РМЖ. - 2009. - №.10 Эндокринология. - С. 692-698; Чазова И.Е. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2003. - Т. 2; №3. - С. 102-144).

Теория развития метаболического синдрома в последние 10-15 лет претерпела определенные изменения, роль инсулинорезистентности как пускового механизма патогенеза метаболических нарушений и сахарного диабета остается неоспоримой. На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, избыточная масса тела и особенно распределение жировой ткани, дислипидемия, артериальное давление, а также курение, общее физическое состояние, тренированность организма и, наконец, семейный анамнез по сахарному диабету 2 типа. Причинами развития инсулинорезистентности могут быть стрессы, гиподинамия, злоупотребление алкоголем, курение, травмы, повышение уровня контринсулярных гормонов.

Тем не менее, используемые на сегодняшний день схемы терапии метаболического синдрома не позволяют достичь желаемого результата. Поэтому разработка эффективных способов лечения метаболического синдрома является актуальной проблемой современной медицины.

Проведенными исследованиями по патентной и научно-медицинской литературе найдены различные способы лечения метаболического синдрома.

Известен способ лечения метаболического синдрома, описанный в работе William W. et al. (The effect of metformin and standard therapy versus standard therapy alone in nondiabetic patients with insulin resistance and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a pilot trial // Therapeutic Advances in Gastroenterology. - 2009. - Vol. 2 (3). - P. 157-163), заключается в назначении больным в течение курса лечения антигипертензивной диеты, индивидуально подобранной аэробной физической нагрузки по 30 минут в день, четыре раза в неделю, и препарата метформин в дозе 500 мг в сутки. Общая длительность курса лечения составляет 12 месяцев. По данным авторов в результате проведенного лечения индекс массы тела снижается на 0,9 кг/м², а индекс инсулинорезистентности Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) снижается на 1,58.

Недостатками данного способа лечения являются низкая эффективность при достаточной длительности лечения, заключающаяся в малом снижении инсулинорезистентности и массы тела больного.

Известен способ лечения метаболического синдрома, патент РФ №2457834, МПК A61K 31/175 (опуб. 10.08.2012). Способ лечения метаболического синдрома, предусматривающий назначение в течение курса лечения антигипертензивной диеты, индивидуально подобранной аэробной физической нагрузки и препарата метформин, дополнительно в курс лечения с первого дня вводят прием препарата мелаксен на ночь за 30 мин до сна в дозе 1-2 мг в течение первых двух недель курса, в дозе 3 мг в течение последующих десяти недель, метформин назначают по 500 мг два раза в сутки; курс лечения составляет 12 недель.

К недостаткам данного способа лечения можно отнести отсутствие четких диетических рекомендаций по продуктам с низким гликемическим индексом (которые являются ключевыми при формировании инсулинорезистентности); малоэффективные дозы метформина (500 мг 2 раза в сутки) и короткий курса лечения - 12 недель, хотя и в комплексе с мелаксеном недостаточно для значительного уменьшения инсулинорезистентности, снижения массы тела, нормализации показателей углеводного и липидного обменов, а также восстановления адаптационных систем организма к стрессу, возникающих как при самом метаболическом синдроме, так и в ходе выполнения диетических рекомендаций.

В качестве прототипа выбран способ лечения ожирения по патенту РФ №2548709, публ. 20.04.2015 Бюл. №11 МПК A61K 31/138, A61P 3/04, A23L 1/29), основывающийся на уменьшении проявлений инсулинорезистентности, как основного патофизиологического звена, объединяющего комплекс различных нарушений, возникающих на фоне метаболического синдрома.

Способ лечения абдоминального ожирения при метаболическом синдроме, включающий диетотерапию пониженной калорийности 1200 ккал с ограничением углеводсодержащих продуктов и жиров, в рацион питания включают углеводсодержащие продукты с гликемическим индексом менее 40 и при снижении исходной массы тела на 5% и стабилизации веса в течение 3 месяцев калорийность питания поднимают до расчетной величины, определяемой для пациента по формуле расчета суточной калорийности, рекомендованной ВОЗ с учетом пола, возраста, роста, веса и физической активности, при этом в рацион питания вводят углеводсодержащие продукты с гликемическим индексом 40-69 до снижения веса до заданного уровня, отличающийся тем, что диетотерапию пониженной калорийности 1200 ккал рекомендуют женщинам и 1500 ккал - мужчинам, назначают метформин по 850 мг 2 раза в день и при снижении исходной массы тела на 5% и стабилизации веса в течение 2 месяцев калорийность питания поднимают до расчетной величины, прием метформина продолжают в течение 6 месяцев.

Недостатками прототипа являются:

1. Показатели артериального давления улучшались только при снижении исходной массы тела на 5% от исходного веса.

2. В патогенезе инсулинорезистентности не учитывалась роль витамина D, недостаток которого оказывает существенное влияние на развитие и прогрессирование основных метаболических нарушений.

3. Не учитывалось наличие циркадианной ритмики систем организма, в частности жировой ткани, а также репродуктивной и сердечно-сосудистой систем, которые могут проявляться вегетативными и астеническими нарушениями, в том числе дневной сонливостью.

4. Не учитывался эмоциональный стресс, связанный с переходом на новый стиль питания со значительными ограничениями в привычном рационе.

Задача настоящего изобретения - повышение терапевтического эффекта в лечении метаболического синдрома и сопутствующих ему нарушений сердечно-сосудистой и адаптационной систем к стрессу.

Поставленная задача достигается способом лечения метаболического синдрома, включающим диетотерапию пониженной калорийности 1200 ккал для женщин и 1500 ккал для мужчин, с ограничением углеводсодержащих продуктов и жиров. В рацион питания включают углеводсодержащие продукты с гликемическим индексом менее 40. Назначают метформин по 850 мг 2 раза в день и при снижении исходной массы тела на 5% и стабилизации веса в течение 2 месяцев. Калорийность питания поднимают до расчетной величины, определяемой для пациента по формуле расчета суточной калорийности, рекомендованной ВОЗ с учетом пола, возраста, роста, веса и физической активности. При этом в рацион питания вводят углеводсодержащие продукты с гликемическим индексом 40-69 до снижения веса до заданного уровня, прием метформина продолжают в течение 6 месяцев. Дополнительно проводят оценку по субъективной шкале оценки астении MFI-20 по субшкале общей астении вопросы 1, 5, 12, 16, где: 1-я чувствую себя здоровым, 5-я чувствую себя усталым, 12-я чувствую себя отдохнувшим, 16-я быстро устаю, в которой ответы оценивают по пятибалльной системе пункты 1, 12 от «да» - 1 балл до «нет» - 5 баллов, пункты 5, 16 от «да» - 5 баллов до «нет» - 1 балл. Оценку дневной сонливости проводят по шкале сонливости (Epworth), содержащей вопросы о ситуации: 1 - вы испытываете сонливость при чтении, 2 - вы испытываете сонливость при просмотре телевизионных программ, 3 - вы испытываете сонливость в условиях, не требующих активности на совещании, в театре, 4 - испытываете сонливость, находясь в транспорте в качестве пассажира при езде менее 1 часа, 5 - вы испытываете сонливость во второй половине дня во время отдыха, при наличии возможности, 6 - вы испытываете сонливость в транспорте при разговоре с кем-нибудь, 7 - вы испытываете сонливость после приема пищи без алкоголя, 8 - вы испытываете сонливость в условиях автомобильной пробки, которые оценивают: «нет» - 0 баллов, «слабая» - 1 балл, «средняя» - 2 балла, «сильная» - 3 балла. Определяют в сыворотке крови уровень 25 (ОН) - витамина D. При сумме баллов более 12 по субшкале общей астении - вопросы 1, 5, 12, 16, при сумме баллов более 11 по шкале сонливости и при снижении содержания 25 (ОН) - витамина D ниже 29 нг/мл, назначают аквадетрим в течение первых 6 месяцев дозе 2000 ME, затем в дозе 1000 ME на протяжении 6 месяцев, дополнительно в курс лечения с первого дня вводят прием препарата мелаксен на ночь за 30 минут до сна в дозе 1,5 мг в течение первой недели, затем в дозе 3 мг в течение последующих двенадцати недель, затем в дозе 3 мг в течение первых 10 дней каждого месяца, еще в течение 3 месяцев.

Новизна способа

1. Дополнительно проводят субъективную оценку астении по шкале MFI-20 (Feuerstein С, 1992) и оценивают по субшкале общей астении - вопросы 1, 5, 12, 16. При сумме баллов больше 12 выявляют общую астению. Определяют дневную сонливость по шкале сонливости (Epworth). Суммарный балл 11-15 отражает - избыточную дневную сонливость, 16-24 - выраженную дневную сонливость. Астенические и вегетативные нарушения снижают адаптационные механизмы организма к стрессу, возникающие как при самом метаболическом синдроме, так и в ходе выполнения диетических рекомендаций, что требует проведения дополнительной терапии.

2. Дополнительно определяют в сыворотке крови уровень 25 (ОН) - витамина D. Оценку результатов осуществляли в соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов (2011). Оптимальный уровень витамина D в крови соответствует 30-50 нг/мл, недостаточная концентрация 25 (ОН) - витамина D 21-29 нг/мл, а выраженный дефицит витамина D<20 нг/мл. При снижении содержания в сыворотке крови 25 (ОН) - витамина D ниже 29 нг/мл назначение Аквадетрим (действующее вещество холекальциферол - витамин D₃) в дозе 2000 ME в сочетании с диетотерапией углеводсодержащих продуктов с низким гликемическим индексом и приемом метформина в дозе 850 мг 2 раза в сутки быстрее повышает чувствительность тканей к инсулину, то есть благоприятно влияет на основное патогенетическое звено метаболического синдрома (инсулинорезистентность), тем самым уменьшает или прекращает прогрессирование его основных компонентов. Аквадетрим назначают в дозе 2000 ME в течение 6 месяцев, затем переходят на 1000 ME.

3. В курс лечения с первого дня вводят прием препарата мелаксен (действующее вещество мелатонин) на ночь за 30 минут до сна в дозе 1,5 мг в течение первой недели, затем в дозе 3 мг в течение последующих двенадцати недель. Затем в дозе 3 мг в течение первых 10 дней каждого месяца, последующих 3 месяцев. Прием мелаксена позволяет снизить астенические и вегетативные нарушения, повысить адаптационные механизмы организма и снизить эмоциональный стресс, возникающий на фоне диетотерапии, уменьшить инсулинорезистентность, ускорить снижение массы тела, нормализовать углеводный и липидный обмены, оказывать гипотензивное воздействие.

Совокупность существенных признаков изобретения позволяет получить новый технический результат - добиться более быстрого и значительного снижения абдоминального ожирения и метаболических нарушений, за счет повышается чувствительность тканей к инсулину, что нормализует выработку инсулина поджелудочной железой. Данный способ лечения позволяет предотвратить эмоциональный стресс, возникающий на фоне диетотерапии, повысить адаптационные механизмы организма к стрессовым реакциям, уменьшить вегетативными и астеническими нарушениями, в том числе дневную сонливостью, за счет восстановления циркадных ритмов секреции мелатонина, что вместе с комплексным приемом метформина и аквадетрима, уменьшает развитие и прогрессирование метаболических нарушений.

Препарат мелаксен, действующее вещество мелатонин. Регистрационный номер: П N015325/01 от 29.08.2008. Фармакотерапевтическая группа: адаптогенное средство. Мелаксен является синтетическим аналогом гормона шишковидной железы - эпифиза, синтезирован из аминокислот растительного происхождения, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Мелаксен оказывает благоприятное влияние на сосудистый тонус, повышает продукцию оксида азота, за счет этого снижает показатели артериального давления; благоприятно влияет на липидный спектр крови за счет прооксидантных и антиоксидантных эффектов; физиологически нормализует циркадные ритмы и регулирует цикл сон-бодрствование, способствует нормализации ночного сна, уменьшает вегетативные и астенические нарушения, в том числе дневную сонливость, тем самым благоприятно влияет на адаптацию к стрессовым реакциям, возникающие при метаболическом синдроме (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. / Под редакцией Г.Л. Вышковского. - М.: Издательство «РЛС», 2006. - С. 490; Мелатонин: теория и практика / Под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Голиченкова - М.: ИД «МЕДПРАКТИКА″М», 2009. - с. 79-90). Введение в курс лечения препарата мелаксен больным с метаболическим синдромом уменьшает инсулинорезистентность, ускоряет снижение массы тела, нормализует углеводный и липидный обмены. Это происходит за счет активации периферических рецепторов к инсулину путем фосфорилирования тирозинкиназы, а также восстановления суточного ритма активности жировой ткани (Anhe G.F. In vivo activation of insulin receptor tyrosine kinase by melatonin in the rat hypothalamus. / G.F. Anhe [et al.] // J. Neurochem. - 2004. - Vol. 90. - P. 559-566; Mühlbauer E. Loss of melatonin signaling and its impact on circadian rhythms in mouse organs regulalating blood glucose. / E. Mühlbauer [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 606. - P. 61-71; Wolden-Hanson T. Daily melatonin administration to middle-aged male rats suppresses body weight, intraabdominal adiposity, and plasma leptin and insulin independent of food intake and total body fat. / T. Wolden-Hanson [et al.] // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. - P. 487-97). Результаты исследования J. Cipolla-Neto et al. (2014) показали, что возрастное снижение мелатонина способствует формированию резистентности к инсулину, нарушению толерантности к глюкозе, нарушениям сна, - все это, по мнению авторов, лежит в основе формирования метаболического синдрома с увеличением возраста Cipolla-Neto J., Amaral F.G., Afeche S.C. et al. Melatonin, energy metabolism, and obesity: a review. // J Pineal Res. - 2014. - doi:10.1111/jpi-12137. Возрастное снижение мелатонина может свидетельствовать о прогрессивном снижении и фертильной функции. Мелатонин способствует восстановлению нарушений менструальных циклов и уменьшению вегетативных проявлений в климактерическом периоде.

Препарат Аквадетрим, действующее вещество колекальциферол (Витамин D3), Регистрационный номер: П №014088/01-061008 является естественной формой витамина D (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Справочник М.: Астра Фарм Сервис, 2007. - С. 206). Витамин D в отличие от всех других витаминов не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, так как он: а) биологически не активен; б) за счет двухступенчатой метаболизации в организме превращается в активную - гормональную форму 25 (ОН) - витамин D и в) оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами (VDR - Vitamin D Receptors), локализованными в ядрах клеток многих тканей и органов (головного мозга, поджелудочной железы, молочной железы, кишечника, иммунокомпетентных клетках). Эти факты позволяют говорить о наличии в организме единой эндокринной системы гормона D, функции которой состоят в генерировании и модулировании биологических реакций более чем в 40 тканях-мишенях посредством регуляции генной транскрипции в ДНК (медленный геномный механизм) и быстрых негеномных молекулярно-клеточных реакций (Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис, 2005. 152 с; Castro L.C. The vitamin D endocrine system / Arq Bras Endocrinol Metabol. - 2011. - Vol. 55(8). - P. 566-575). Пациенты с гиповитаминозом D, подвергаются более высокому риску резистентности к инсулину и развитию метаболического синдрома. Наличие витамина D рецепторов (VDR) и витамин D-связывающих белков (ДАД) в ткани поджелудочной железы и отношения между некоторыми аллельных вариаций в генах VDR и ДАД связано с толерантностью к глюкозе и секреции инсулина. Дополнительный прием витамина D может благоприятно влиять на чувствительность клеток к инсулину и функцию β-клеток поджелудочной железы у пациентов с метаболическим синдромом; улучшать электролитные нарушения, поддерживать гомеостаз и артериальное давления, то есть позволяет предотвратить или смягчить гипертонию (Плещева А.В. Витамин D и метаболизм: факты, мифы и предубеждения / А.В. Плещева, Е.А. Пигарова, Л.К. Дзеранова // Ожирение и метаболизм. - 2012. - №2. - С. 33-42; Chiu KC, Chu A, Go VLW et al. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and β cell dysfunction // Am J Clin Nutr. - 2004. - Vol. 79 - P. 820-825; Talaei A., Mohamadi M., Adgi Z. The effect of vitamin D on insulin resistance in patients with type 2 diabetes // Diabetol Metab Syndr. - 2013. - Vol. 5(1). P. 8) Поэтому назначение Аквадетрим (Витамина D3) позволяет дополнительно воздействовать на основные звенья патогенеза метаболического синдрома, тем самым повысить эффективность лечения.

Метформин пероральное гипогликемическое средство из группы бигуанидов (диметилбигуанид). Механизм действия метформина связан с его способностью подавлять глюконеогенез, а также образование свободных жирных кислот и окисление жиров. Метформин не влияет на количество инсулина в крови, но изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину. Важным звеном в механизме действия метформина является стимуляция усвоения глюкозы мышечными клетками.

Метформин усиливает кровообращение в печени и ускоряет процесс превращения глюкозы в гликоген. Снижает уровень триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности. Метформин улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Способ осуществляется следующим образом. На начальном этапе проводим диагностику компонентов МС (Всероссийского научного общества кардиологов, 2009) (Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в РФ: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. - 2010. - №2. - С. 4-11). Основным критерием МС является центральный (абдоминальный) тип ожирения - окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин. Дополнительными критериями являются артериальная гипертония (АД≥130/85 мм рт. ст.), повышение уровня триглицеридов (ТГ≥1,7 ммоль/л), снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л у мужчин, <1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП>3,0 ммоль/л), гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥6,1 ммоль/л) и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л). Наличие у больного центрального ожирения и двух из дополнительных критериев являлись основанием для диагностирования у него метаболического синдрома. Избыточную массу тела и ожирение выявляли на основании индекса массы тела (ИМТ) Кетле (1997) (Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И. Дедова Г.А. Мельниченко. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - С. 19-21). ИМТ - отношение массы тела (в кг) к росту (в м²). Нормальную массу тела диагностировали при ИМТ от 18,5-24,9 кг/м², избыточную массу тела при ИМТ, равном 25,0-29,9 кг/м², ожирение 1 степени при ИМТ - 30,0-34,9 кг/м², ожирение 2 степени при ИМТ - 35,0-39,9 кг/м² и ожирение 3 степени при ИМТ 40 кг/м² и более. Наиболее простым методом оценки резистентности к инсулину является индекс инсулинорезистентности HOMA-IR - Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance). Matthews DR et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. - Diabetologia, 1985. - Vol. 28(7). - P. 412-419). Индекс HOMA-IR рассчитывают по формуле: HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5. За оптимальный показатель HOMA-IR принимается его значение 2,7. При повышении уровня глюкозы или инсулина натощак индекс HOMA-IR, соответственно, растет. Индекс HOMA-IR не входит в основные диагностические критерии метаболического синдрома, но его используют в качестве дополнительных лабораторных исследований этого профиля. Обеспеченность организма витамина D проводили путем определения содержания 25 (ОН) - витамина D. Оценку результатов осуществляли в соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов (2011). Оптимальный уровень витамина D в крови соответствует 30-50 нг/мл, недостаточная концентрация 25 (ОН) - витамина D 21-29 нг/мл, а выраженный дефицит витамина D<20 нг/мл. Уровень мелатонина в сыворотке крови определяли в утренние часы (в 7.00.).

Всем пациентам до рекомендуемого способа лечения метаболического синдрома и после проводимой терапии проводилась субъективная оценка астении, которая оценивалась по шкале MFI-20 (Feuerstein С, 1992). Шкала состоит из 20 утверждений, отражающих разные аспекты астении, сгруппированных в 5 субшкал, содержащих 4 вопроса. Субшкала составлена таким образом, чтобы исключить влияние субъективного фактора, содержит 2 вопроса, подтверждающих астению, и 2 вопроса, опровергающих ее. Каждое утверждение ранжируется по пятибалльной системе. Оценка субшкалы является суммой баллов отдельных составляющих ее вопросов у каждого больного и может варьировать в интервале от 4 до 20 баллов. Использование общего количества баллов всех 20 утверждений не рекомендуется. Итоговые баллы могут использоваться для принятия целостного решения относительно степени тяжести астении. Для более точной дифференциации состояния, рекомендуется использовать следующие субшкалы общей астении: общая астения - вопросы 1, 5, 12, 16; физическая астения - вопросы - 2, 8, 14, 20; пониженная активность - вопросы 3, 6, 10, 17; снижение мотивации - вопросы 4, 9, 15, 18; психическая астения - вопросы 7, 11, 13, 19. Сумма баллов больше 12 хотя бы по одной шкале подтверждает наличие астении (Приложение 1). Мы используем для диагностики по субшкале общей астении вопросы 1, 5, 12, 16, где: 1-я чувствую себя здоровым, 5-я чувствую себя усталым, 12-я чувствую себя отдохнувшим, 16-я быстро устаю, в которой ответы оценивают по пятибалльной системе пункты 1, 12 от «да» - 1 балл до «нет» - 5 баллов, пункты 5, 16 от «да» - 5 баллов до «нет» - 1 балл. При сумме баллов более 12 по субшкале общей астении - вопросы 1, 5, 12, 16 диагностируют общую астению.

Также определяют дневную сонливость по шкале сонливости (Epworth). Эпвортская шкала считается простым и надежным методом измерения выраженности дневной сонливости (слабой, средней или сильной степени) у взрослых по восьми различным жизненным ситуациям (Johns M.W. // Sleep. - 1991. - Vol. 14, N6. - P. 540-545). Шкала содержит вопросы о ситуации: 1 - вы испытываете сонливость при чтении, 2 - вы испытываете сонливость при просмотре телевизионных программ, 3 - вы испытываете сонливость в условиях, не требующих активности на совещании, в театре, 4 - испытываете сонливость, находясь в транспорте в качестве пассажира при езде менее 1 часа, 5 - вы испытываете сонливость во второй половине дня во время отдыха, при наличии возможности, 6 - вы испытываете сонливость в транспорте при разговоре с кем-нибудь, 7 - вы испытываете сонливость после приема пищи без алкоголя, 8 - вы испытываете сонливость в условиях автомобильной пробки, которые оценивают: «нет» - 0 баллов, «слабая» - 1 балл, «средняя» - 2 балла, «сильная» - 3 балла. Разброс значений может достигать от 0 до 24. Суммарный балл 0-10 отражает нормальные значения, 11-15 - избыточную дневную сонливость, 16-24 - выраженную дневную сонливость (Приложение 2). По шкале сонливости при сумме баллов более 11 определяют избыточную или выраженную дневную сонливость.

После пациентам с метаболическим синдромом составляется диетотерапия и назначается метформин в дозе 850 мг в два приема (утро, вечер), аквадетрим в дозе 2000 ME в течение 6 месяцев, затем переходят на 1000 ME на протяжении 6 месяцев. Мелаксен на ночь за 30 минут до сна в дозе 1,5 мг в течение первой недели, затем в дозе 3 мг в течение последующих двенадцати недель. В течение последующих 3 месяцев переходят на прием препарата мелаксен на ночь за 30 минут до сна в дозе 3 мг в течение первых 10 дней каждого месяца.

Основная цель диеты - уменьшить энергоемкость рациона питания пациента. Это достигалось за счет снижения общего количества жиров и углеводов. Доля жиров в рационе должна составлять 25%, количество углеводов 55% суточной калорийности. Эндокринолог назначает диетотерапию пониженной калорийности 1200 ккал для женщин и 1500 ккал для мужчин. Подбор углеводсодержащих продуктов осуществлялся в зависимости от гликемического индекса продуктов. Так основу рациона составляют углеводсодержащие продукты с низким гликемическим индексом - менее 40 (полисахариды и клетчатка), незначительно повышающие содержание в плазме инсулина в результате их медленного всасывания, список этих продуктов мы даем пациенту (Табл. 1). Ограничиваем в питании углеводсодержащие продукты со средним гликемическим индексом 40-69 (Табл. 2) и высоким более 70 (Табл. 3). Данные углеводсодержащие продукты, как правило, моно- и ди-сахариды, в результате быстрого всасывания увеличивают содержание в плазме инсулина, который способствует отложению жира в адипоцитах. При этом эндокринолог объясняет нежелательную роль запрещенных продуктов на углеводный обмен и предоставляет полный перечень этих продуктов. В качестве образца составляется примерный суточный рацион питания. Эндокринолог просит прийти пациента через месяц.

При снижении исходной массы тела на 5% и более от исходного уровня и стабилизации веса в течение 2 месяцев калорийность питания поднимают до расчетной величины, рекомендованной ВОЗ, определяемой для пациента по формуле расчета суточной калорийности, соответствующей норме потребности организма в пищевых веществах и энергии с учетом пола, возраста, роста, веса и физической активности, для женщин:

18-30 лет (0,0621 × реальная масса тела (кг) + 2,0357) × 240 × k,

31-60 лет (0,0342 × реальная масса тела (кг) + 3,5377) × 240 × k,

старше 60 лет (0,0377 × реальная масса тела (кг) + 2,7545) × 240 × k;

для мужчин:

18-30 лет (0,0630 × реальная масса тела (кг) + 2,8957) × 240 × k,

31-60 лет (0,0484 × реальная масса тела (кг) + 3,6534) × 240 × k,

старше 60 лет (0,0491 × реальная масса тела (кг) + 2,4587) × 240 × k;

где k - поправочный коэффициент на произвольную двигательную активность. При низком уровне физической активности пациента коэффициент равен 1,1, при умеренной физической активности - коэффициент равен 1,3, при высоком уровне физической активности - 1,5.

При этом в рацион питания вводят углеводсодержащие продукты со средним гликемическим индексом 40-69 (Табл. 2) до снижения веса до заданного уровня (World Health Organisation. Prevention and management of the global epidemic of obesity. Report of the WHO consultation on obesity. World Health Organisation. Geneva 1998). Заданный уровень определяется исходя из формулы индекса массы тела:

индекс массы тела = масса тела (кг) / рост (м)².

Из этой формулы мы и определяем необходимый показатель веса, к которому будет стремиться пациент: необходимый вес - индекс массы тела (равный 24,9, так как это значение соответствует нормальной массе тела) × рост (м)² (World Health Organisation. Prevention and management of the global epidemic of obesity. Report of the WHO consultation on obesity. World Health Organisation. Geneva 1998). Включение в диету продуктов со средним гликемическим индексом обеспечивает пациенту больший выбор продуктов питания и тем самым способствует расширению пищевого рациона и делает диету более разнообразной.

При подъеме калорийности питания до расчетной величины пациент продолжает прием метформина в течение 6 мес.

Пример 1. Пациент Н.А.Г., 39 лет, зам. начальника. За последние 2 месяца отмечает ухудшение состояния в связи с усилением головных болей, связанных с повышением артериального давления, быстрой утомляемостью, слабостью, снижением работоспособности. При росте 184 см вес составляет 115 кг. Прибавку в весе отмечает в течение последних 8 лет, связывает со снижением физической активности, «сидячим» и стрессовым видом работы. Попыток снизить вес не было. У врачей по поводу избыточного веса и повышения артериального давления не наблюдается. Из-за усиления головной боли и повышения артериального давления до 150/90 мм рт.ст. вынужден был обратиться к врачу.

Объективно: центральный (абдоминальный) тип ожирения - объем талии 114 см, индекс массы тела - 33,96. По биохимическим анализам в сыворотке крови уровень триглицеридов 3,2 ммоль/л, уровень ХС ЛПНП 4,1 ммоль/л, уровень ХС ЛПВП 0,8 ммоль/л. Уровень тощаковой гликемии 5,9 ммоль/л, уровень тощакового инсулина 21,7 мкЕд/мл, индекс HOMA-IR - 5,7. Показатели свертываемости крови: тромбиновое время (АЧТВ) - 24 с; фибриноген - 4,4 г/л. Содержания 25 (ОН) - витамина D 20 нг/мл, мелатонина - 24 пг/мл.

При оценке астении была выявлена общая астения (вопросы 1, 5, 12, 16). Сумма баллов составила 14. При оценке дневной сонливости выявили выраженную дневную сонливость, суммарный балл составил - 16.

У нашего пациента индекс массы тела 33,96 соответствует первой степени ожирения. На первом этапе лечения мы должны стремиться к снижению до избыточной массы тела. Поэтому определяем вес нашего пациента соответствующий избыточной массе тела. Необходимый вес равен: индекс массы тела (29,9 - это значение соответствует избыточной массе тела) × рост (м)² - 29,9 × 3,3856 = 101,2 кг. Затем определяем массу тела пациента, которая соответствует норме. Необходимый вес равен: индекс массы тела (24,9 - это значение соответствует нормальной массе тела) × рост (м)² - 24,9 × 3,3856 = 84,3 кг.

Таким образом, избыточная массы тела нашего пациента будет при 101,2 кг, нормальная масса тела - при 84,3 кг.

Врач-эндокринолог рассказал о выявленных метаболических нарушений, степени ожирения и предложил метод лечения метаболического синдрома по заявленному способу и разъяснил особенность действия углеводсодержащих продуктов на обмен веществ, действия метформина, аквадетрима и мелаксена на выявленные метаболические нарушения. При этом проведена беседа о негативном влиянии запрещенных продуктов на углеводный обмен и предоставлен полный перечень этих продуктов (см. табл. 3). В качестве образца был составлен примерный суточный рацион питания. Калорийность рациона 1500 ккал, 25% рациона составили жиры, 55% - углеводы. В качестве информации предоставлен пациенту список углеводсодержащих продуктов с низким гликемическим индексом менее 40 (Табл. 1). Назначен прием метформина по 850 мг 2 раза в день, аквадетрим в дозе 2000 ME, мелаксена на ночь за 30 минут до сна в дозе 1,5 мг в течение первой недели, затем в дозе 3 мг. Врач попросил прийти пациента через месяц.

В течение первого месяца рекомендуемого лечения вес снизился на 4,0 кг, объем талии уменьшился на 4 см, уровень артериального давления стабилизировался на 120-128/78-80 мм рт.ст. В течение второго месяца вес снизился на 3,0 кг, объем талии уменьшился на 2 см, уровень артериального давления стабилизировался на 120-124/77-76 мм рт.ст. За два месяца применяемого способа лечения метаболического синдрома объем талии уменьшился на 6 см, вес снизился на 7 кг (5% от исходного веса).

В течение последующих двух месяцев наблюдалась стабилизация веса в пределах 104-104,5 кг. После чего пациенту был расширен пищевой рацион за счет включения в пищу углеводсодержащих продуктов, имеющих средний гликемический индекс 40-69. Калорийность рациона увеличили до расчетной величины по формуле расчета суточной калорийности, соответствующей норме потребности организма в пищевых веществах и энергии с учетом пола, возраста, роста, веса и физической активности, рекомендованной ВОЗ: 0,0484 × (реальная масса тела уже после снижения веса на 9 кг составила 104 кг) + 3,6534) × 240 × 1,1 = 2293,4 ккал. Таким образом, калорийность суточного рациона пациента составила 2294 ккал. Рекомендовано продолжить прием метформина в течение 6 месяцев. Аквадетрим в дозе 2000 МЕ пациент принимает первые 6 месяцев, затем переходит на 1000 ME в течение еще 6 мес. Мелаксена на ночь за 30 минут до сна в дозе 3 мг пациент принимает первые 3 месяцев в течение последующих 6 месяцев. В течение последующих 3 месяцев переходит на прием препарата мелаксен на ночь за 30 минут до сна в дозе 3 мг в течение первых 10 дней каждого месяца.

Таким образом, полный курс лечения составил 12 месяцев. Но уже через 6 месяцев от начала лечения объем талии как основной индикатор абдоминального ожирения соответствовал 101 см, масса тела - 98,6 кг, то есть наблюдалось уменьшения объема талии на 13 см и снижение массы тела на 16,4 кг. Артериальное давление было 116-120/70-74 мм рт.ст. При субъективной оценке астении нарушений диагностировано не было (сумма баллов составила 10). При оценке дневной сонливости нарушений не выявили, суммарный балл составил - 3. Пациент хорошо переносил рекомендуемую методику лечения абдоминального ожирения при метаболическом синдроме. За это время пациент отмечает, что сформировались определенные стереотипы в питании: прием пищи в 6-7 раз в день, полноценный завтрак по утрам, полное исключение «перекусов» на работе с заменой их обедом в столовой, включением в рацион овощных салатов, обезжиренных белковых продуктов и кисломолочных продуктов. Пациент отмечает, что после приема пищи сохраняется чувство насыщения на более длительный промежуток времени, чем до лечения.

По биохимическим показателям в сыворотке крови через 6 месяцев на фоне лечения указанным способом выявили нормализацию показателей липидограммы (уровень триглицеридов 1,1 ммоль/л, уровень ХС ЛПНП 1,9 ммоль/л, уровень ХС ЛПВП 1,3 ммоль/л). Улучшение показателей углеводного обмена (уровень тощаковой гликемии 4,3 ммоль/л, уровень тощакового инсулина 7,1 мкЕд/мл) и снижения инсулинорезистентности на 4,3 (индекс HOMA-IR - 1,4). Показатели свертываемости крови: тромбиновое время (АЧТВ) - 30 с; фибриноген - 2,8 г/л. Содержания 25 (ОН) - витамина D 30 нг/мл, мелатонина - 44 пг/мл.

Через 12 месяцев лечения метаболического синдрома по предложенному способу было достигнуто стойкое снижение веса до 95 кг (на 20 кг) и объема талии до 97 см (на 17 см), индекс массы тела составил 27,76 (на 6,2 кг/м²). Артериальное давление было 120/70 мм рт.ст. Жалоб пациент не предъявлял, слабость, снижение трудоспособности и головные боли, связанные с повышением артериального давления не беспокоили. Сформировались правильные пищевые стереотипы. Контрольное исследование показателей крови через 12 месяцев лечения диагностировало снижение уровня триглицеридов до 0,9 ммоль/л и уровня ХС ЛПНП 1,6 ммоль/л, повышение уровня ХС ЛПВП до 1,4 ммоль/л. Уровень тощаковой гликемии 4,0 ммоль/л, уровень тощакового инсулина 5,1 мкЕд/мл, индекс HOMA-IR - 0,9. Концентрация 25 (ОН) - витамина D 40 нг/мл, мелатонина - 64 пг/мл. Показатели свертываемости крови: тромбиновое время (АЧТВ) - 30 с; фибриноген - 2,9 г/л.

Таким образом, после проведенного лечения у пациента диагностировали снижение индекса массы тела - на 6,2 кг/м², индекса инсулинорезистентности HOMA-IR - на 4,8. При этом отмечалось снижение уровня триглицеридов на 2,3 ммоль/л, повышение уровня липопротеидов высокой плотности на 0,7 ммоль/л, снижение уровня липопротеидов низкой плотности на 2,9 ммоль/л. Нормализация показателей свертывающей системы крови. Компенсирован выраженный дефицит витамина D до оптимальной концентрации - с 20 до 40 нг/мл, восстановлен уровень мелатонина - с 24 до 64 пг/мл. При субъективной оценке астении нарушений диагностировано не было (сумма баллов составила 8).

С помощью предлагаемого способа было проведено лечение 102 человек с метаболическим синдромом. У всех больных после лечения было зарегистрировано снижение объема талии - на 6-18 см, индекса массы тела на 4,2-5,76 кг/м², индекса инсулинорезистентности HOMA-IR - на 2,9-5,78. При этом было отмечено снижение уровня триглицеридов на 0,5-4,3 ммоль/л, снижение уровня липопротеидов низкой плотности на 1,1-3,4 ммоль/л и повышение уровня липопротеидов высокой плотности на 0,3-1,0 ммоль/л. У больных с артериальной гипертензией было зарегистрировано снижение систолического артериального давления на 30-40 мм рт.ст., диастолического артериального давления - на 20-30 мм рт.ст.; уменьшались дозы гипотензивной терапии. Наблюдалось восстановление концентрации витамина D до оптимальных концентраций, восстановление уровня мелатонина.

В результате лечения метаболического синдрома по предложенному способу было достигнуто стойкое снижение инсулинорезистентности, антропометрических показателей (объем талии, масса тела), нормализация показателей артериального давления, повышение адаптационных механизмов организма к стрессовым реакциям, исчезновение вегетативных и астенических нарушений, в том числе дневной сонливости, за счет восстановления циркадных ритмов секреции мелатонина, что вместе с комплексным приемом метформина и аквадетрима, уменьшает развитие и прогрессирование метаболических нарушений.

Приложение 1

Субъективная шкала оценки астении (MFI-20)

Приложение 2