ПРЕПАРАТ В ФОРМЕ ПЛЕНКИ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Область техники

Изобретение относится к препаративной форме в виде пленки (лекарственному средству в форме пленки), который легко растворяется во рту. Конкретнее, настоящее изобретение относится к препарату в форме пленки, в котором частицы лекарственного средства для перорального введения диспергированы таким образом, что лекарственное средство будет быстро растворяться во рту и поглощаться через желудочно-кишечный тракт или слизистую оболочку рта, и способу его получения.

Уровень техники

В настоящее время лекарственные средства, вводимые перорально, продаются в виде таблеток без покрытия, таблеток с покрытием, капсул, порошков, гранул, жидкостей и т.д.

На рынке уже имеются таблетки, рассыпающиеся во рту, и пленки, быстро растворяющиеся во рту, как лекарственные средства, которые рассыпаются во рту и абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. Из них препарат в форме пленки применим с точки зрения быстрого растворения.

Многие исследования направлены на такие препараты в форме пленок. Например, в патентном документе 1 раскрывается препарат в форме пленки, включающий гидроксипропилцеллюлозу или смесь гидроксипропилцеллюлозы и поливинилпирролидона, таннин и лекарственное средство.

В патентном документе 2 раскрывается препарат в форме пленки, включающий лекарственное средство и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения.

В патентном документе 3 раскрывается препарат в форме пленки, включающий лекарственное средство и гидроксипропилцеллюлозу.

В патентном документе 4 раскрывается препарат в форме пленки, включающий лекарственное средство и гидроксипропилцеллюлозу.

В патентном документе 5 раскрывается таблетка, полученная сушкой жидкой суспензии, в которой лекарственное средство и поливинилпирролидон диспергированы в органическом растворителе.

В патентном документе 6 раскрывается, что препарат в форме пленки, содержащий лекарственное средство, также может содержать полимеры, которые являются водорастворимыми, набухающими в воде, нерастворимыми в воде или их комбинацией.

В патентном документе 7 раскрывается препарат в форме пленки, содержащий частицы лекарственного средства.

Однако вид и физические свойства препаратов в форме пленок, такие как ощущение при касании и т.д., все еще являются неудовлетворительными, поскольку лекарственные средства, содержащиеся в препаратах в форме пленки известного уровня техники, находятся в них почти исключительно в растворенном состоянии или, даже если они находятся в твердом состоянии, они растворены и перекристаллизованы в препарате для получения твердого состояния. Даже в препаратах в форме пленок, в которых лекарственное средство присутствует в твердом состоянии, почти невозможно, чтобы лекарственное средство в них содержалось в состоянии частиц, не говоря уже о регулировании размера частиц, поскольку лекарственное средство растворялось, по меньшей мере, один раз во время процесса получения.

Документы известного уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: JP-B 3496727

Патентный документ 2: JP-А 2008-169138

Патентный документ 3: JP-А 2004-43450

Патентный документ 4: JP-Т 2007-528876

Патентный документ 5: JP-А Н11-116465

Патентный документ 6: WO 2004/066986

Патентный документ 7: JP-Т 2002-523359

Сущность изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

В свете вышеизложенного, целью настоящего изобретения является препаративная форма в виде пленки с профилем быстрого растворения во рту и достаточной прочностью пленки, превосходный на вид и на ощупь, и способ ее получения.

Способы решения проблем

После тщательного и кропотливого изучения вышеуказанной проблемы авторы изобретения обнаружили, что препаративная форма в виде пленки (далее препарат в форме пленки) с профилем быстрого растворения во рту и достаточной прочностью пленки и превосходный на вид и на ощупь можно получить, получая препарат в форме пленки, включающий частицы лекарственного средства, с использованием растворителя, в котором частицы лекарственного средства не растворяются, и выбора съедобного полимера, который растворяется в растворителе, причем таким образом осуществлено настоящее изобретение.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к препаративной форме в виде пленки, включающей растворимый в воде и полярном органическом растворителе съедобный полимер и частицы лекарственного средства, не растворимого в полярном растворителе.

Кроме того, средний размер частиц лекарственного средства в препарате в форме пленки составляет предпочтительно 0,1-60 мкм.

Кроме того, съедобный полимер предпочтительно является твердым при обычных температурах.

Кроме того, съедобный полимер предпочтительно представляет собой поливинилпирролидон и/или гидроксипропилцеллюлозу.

Кроме того, средневесовая молекулярная масса поливинилпирролидона предпочтительно колеблется от 2500 до 3000000.

Кроме того, средневесовая молекулярная масса гидроксипропилцеллюлозы предпочтительно колеблется от 10000 до 1150000.

Кроме того, гидроксипропилцеллюлоза предпочтительно имеет степень замещения гидроксипропоксигрупп 50-100%.

Кроме того, параметр растворимости полярного органического растворителя составляет, предпочтительно, не менее 9,7.

Настоящее изобретение также относится к способу получения препаративной формы в виде пленки, включающей растворимый в воде и полярном органическом растворителе съедобный полимер и частицы нерастворимого в полярном органическом растворителе лекарственного средства, включающему получение жидкой дисперсии лекарственного средства, содержащей съедобный полимер, частицы лекарственного средства и полярный органический растворитель; формование жидкой дисперсии лекарственного средства в тонкий слой и сушку тонкого слоя.

Ниже настоящее изобретение описывается подробно.

Препарат в форме пленки согласно настоящему изобретению содержит съедобный полимер, который растворяется в воде, а также в полярном органическом растворителе, и частицы лекарственного средства, которое не растворяется в полярном органическом растворителе.

В данном описании, когда для растворения 1 г растворяемого вещества при 20°С необходимо количество полярного органического растворителя менее 5 мл, тогда растворяемое вещество «растворимо в воде и полярном органическом растворителе». Когда для растворения 1 г растворяемого вещества при 20°С необходимо 100 мл или более полярного органического растворителя и воды, тогда растворяемое вещество «не растворяется в полярном органическом растворителе». Когда необходимо количество менее 3 мл полярного органического растворителя или воды, тогда растворяемое вещество является «хорошо растворимым».

Фиг.1 представляет собой схематическое изображение одного примера воплощения препарата в форме пленки по настоящему изобретению. Как видно на фиг.1, частицы нерастворимого в органическом растворителе лекарственного средства 1а диспергированы в материале основы 1b, включающем растворимый в воде и полярном органическом растворителе съедобный полимер.

Частицы лекарственного средства могут быть локализованы на поверхности материала основы или в его определенных местах, но предпочтительно они диспергированы равномерно в материале основы. Равномерное диспергирование частиц лекарственного средства в материале основы дает возможность быстрого высвобождения лекарственного средства во рту и улучшает физические свойства препарата в форме пленки. Поэтому в препарате в форме пленки по настоящему изобретению желательные свойства по высвобождению лекарственного средства для частиц лекарственного средства могут быть достигнуты без необходимости нанесения покрытия на частицы лекарственного средства (например, инкапсуляции частиц лекарственного средства в микрокапсулах).

Толщина препарата в форме пленки согласно настоящему изобретению в данном случае особо не ограничивается, но предпочтителен, например, интервал от 30 до 300 мкм. Если толщина менее 30 мкм, могут возникнуть проблемы с точки зрения прочности пленки препарата в форме пленки и свойств обращения с продуктом; если толщина превышает 300 мкм, препарату в форме пленки потребуется больше времени для растворения во рту и он не сможет растворяться легко.

Форма плоскости препарата в форме пленки по настоящему изобретению в данном случае особо не ограничивается, и его можно получить в нужной конфигурации, такой как прямоугольник, квадрат, круг и т.д.

Частицы лекарственного средства, используемого в настоящем изобретении, имеют такое свойство растворимости, как нерастворимость в полярном органическом растворителе.

В препарате в форме пленки согласно настоящему изобретению частицы лекарственного средства с указанным выше свойством растворимости используют как частицы лекарственного средства, в то время как описанный ниже растворимый в воде и полярном органическом растворителе съедобный полимер используют в качестве съедобного полимера, в котором диспергированы частицы лекарственного средства. Использование комбинации частиц лекарственного средства и съедобного полимера с такими свойствами растворимости и использование полярного органического растворителя в качестве жидкой среды во время изготовления может облегчить включение частиц лекарственного средства в препарат в форме пленки по настоящему изобретению в состоянии частиц и регулирование размера таких частиц. Следуя критериям, указанным ниже, например, специалист в данной области техники может легко и четко заметить в препарате в форме пленки различие между частицами лекарственного средства в перекристаллизованном состоянии и частицами лекарственного средства в состоянии частиц.

Иными словами, частицы лекарственного средства, содержащиеся в препарате в форме пленки в состоянии частиц, имеют неправильные и неоднородные формы и размеры и иногда относятся к аморфным, поскольку они имеют произвольный порядок в препарате в форме пленки. Напротив, частицы лекарственного средства, содержащиеся в препарате в форме пленки в перекристаллизованном состоянии, имеют искусственно созданную конфигурацию и размер, поскольку изготовитель регулирует размер частиц во время производства.

Предпочтительно частицы лекарственного средства являются твердыми при обычных температурах. Когда частицы лекарственного средства являются твердыми при обычных температурах, они могут легко образовать состояние частиц в препарате в форме пленки по настоящему изобретению. Термин «твердый при обычных температурах» означает утрату состояния жидкости при 20°С.

Средний размер частиц лекарственного средства в препарате в форме пленки по настоящему изобретению составляет предпочтительно 0,1-60 мкм. Когда средний размер частиц меньше 0,1 мкм, отдельные частицы лекарственного средства могут агломерировать и эластичность препарата в форме пленки может стать местами неоднородной. Когда средний размер частиц превышает 60 мкм, эластичность также может стать местами неоднородной, если частицы содержатся в препарате в форме пленки целесообразной толщины.

Предпочтительно, средний размер частиц лекарственного средства составляет 0,1-30 мкм. При среднем размере частиц в указанном интервале имеется возможность получения препарата в форме пленки с равномерной прочностью и эластичностью при целесообразной толщине.

В данном случае термин «средний размер частиц» относится к среднему размеру эквивалентных круговых диаметров 50 об.% частиц. Термин «эквивалентный круговой диаметр» относится к эквивалентному круговому диаметру площади проектированной поверхности. Конкретнее, это диаметр круга площадью, равной площади проекции частицы на плоскости, и он также называется диаметром Гейвуда (Heywood).

Если средний размер частиц лекарственного средства лежит вне указанного интервала, можно использовать частицы размером, попадающим в указанный выше интервал. Подгонку размера частиц под средний интервал можно осуществить пульверизацией, сухой пульверизацией, грануляцией, с использованием мокрой грануляции и т.д., сортировкой с использованием сита, механического классификатора и т.д.

Частицы лекарственного средства получают грануляцией, предпочтительно с точки зрения физических свойств и вида, как частиц лекарственного средства, так и препарата в форме пленки. Как технические способы грануляции можно отметить широко известные способы, например сушку распылением, размол на струйной мельнице и т.д.

Кроме того, с точки зрения физических свойств и вида препарата в форме пленки, частицы лекарственного средства не нуждаются в микроинкапсуляции. Частицы лекарственного средства, которые не микроинкапсулированы, предпочтительны с точки зрения быстрого растворения.

В настоящем изобретении термин «частица» относится к некой массе твердого лекарственного средства.

Такие частицы лекарственного средства в настоящем изобретении особо не ограничиваются при условии, что они имеют указанные выше свойства растворимости, будучи нерастворимыми в полярном органическом растворителе, и могут вводиться перорально. Конкретные примеры таких лекарственных средств включают седативные, отхаркивающие, слабительные, противораковые лекарственные средства, противодиабетические лекарственные средства, лекарственные средства против болезни Паркинсона, антидепрессанты, транквилизаторы, лекарственные средства против деменции, гипотензивные лекарственные средства, лекарственные средства против гиперлипидемии, лекарственные средства против мигрени, терапевтические средства против остеопороза, терапевтические средства против гипотензии, противокашлевые лекарственные средства, терапевтические средства против язв пищеварительного тракта, терапевтические средства против частого мочеиспускания и расстройств опорожнения, терапевтические средства против недержания мочи, противоязвенные лекарственные средства, противоаллергические лекарственные средства, антагонисты рецептора 5-НТ3 (противорвотные средства) и подобные средства.

Еще конкретнее, частицы гваяколсульфоната калия, частицы глутатиона (восстановленная форма), частицы аминофиллина и т.п. можно отметить как примеры указанных выше частиц лекарственного средства.

Предпочтительнее частицы лекарственного средства, которое не является горьким на вкус, но частицы лекарственного средства, горького на вкус, также можно соответственно использовать, осуществляя метод маскирования горечи, например микроинкапсуляцию, или добавляя вещество, блокирующее горечь, подслащивающее вещество, корригент или отдушку.

Содержание частиц лекарственного средства будет различаться в зависимости от их свойств и т.д., но предпочтительно их содержание будет составлять от 0,1 до 80 мас.% от общего содержания твердых веществ в препарате в форме пленки по настоящему изобретению. Когда содержание меньше 0,1 мас.%, можно не получить профиль быстрого растворения во рту и достаточную прочность пленки. Более того, можно не увидеть отчетливого улучшения по сравнению с пленкой, полученной растворением лекарственного средства, в отношении ощущения липкости во рту и ощущения липкости при касании пальцами, происходящего от водорастворимого полимера. Однако это не создает проблемы с практической точки зрения. С другой стороны, когда содержание частиц лекарственного средства превышает 80 мас.%, могут появиться проблемы в свойствах сохранения формы и т.д. продукта, если частицы лекарственного средства не сделать очень маленькими по размеру. Более предпочтительным верхним пределом являются 60 мас.%. Получив содержание 60 мас.% или менее, можно более надежно получить указанный выше преимущественный результат настоящего изобретения.

Съедобный полимер является компонентом, составляющим материал основы препарата в форме пленки по настоящему изобретению, и он представляет собой полимер, способный формоваться в пленку.

Съедобный полимер в данном случае особо не ограничивается при условии, что он растворим в воде и в полярном органическом растворителе и съедобен, но предпочтительно он является твердым веществом при обычных температурах.

Предпочтительно такой съедобный полимер имеет молекулярную массу от 2000 до 4000000. Когда молекулярная масса ниже 2000, пленкообразующие свойства будут плохими и сохранить конфигурацию препарата в форме пленки может быть затруднительно. С другой стороны, когда молекулярная масса превышает 4000000, станет плохой растворимость препарата в форме пленки и это может стать проблемой с практической точки зрения. Более предпочтительная молекулярная масса находится в интервале от 2500 до 3000000.

Конкретнее, используемый съедобный полимер представляет собой, предпочтительно, поливинилпирролидон (далее в данном описании PVP) и/или гидроксипропилцеллюлозу (далее в данном описании НРС).

Указанные съедобные полимеры показывают достаточную растворимость в воде и полярном органическом растворителе, и когда используются в препарате в форме пленки, они удовлетворяют как условиям быстрого растворения во рту, так и допущения использования при получении органических растворителей, в которых частицы лекарственного средства не растворяются. По этой причине частицы лекарственного средства, нерастворимого в полярных органических растворителях, могут быть равномерно диспергированы и сохраняться в состоянии частиц в материале основы препарата в форме пленки.

Из указанных выше съедобных полимеров более предпочтительна НРС, поскольку НРС имеет меньшую гигроскопичность в отношении относительной влажности, чем PVP, и считается предпочтительной с практической точки зрения.

Предпочтительно молекулярная масса указанного выше PVP составляет от 2500 до 3000000. Когда молекулярная масса ниже 2500, считается, что это будет вредно влиять на устойчивость и гигроскопичность; напротив, когда молекулярная масса превышает 3000000, считается, что станет плохой растворимость. Более предпочтительная молекулярная масса составляет от 2500 до 1200000 и даже предпочтительнее от 2500 до 1000000.

В данном описании термин «молекулярная масса» относится к средневесовой молекулярной массе, и ее получают анализом гельпроникающей хроматографией.

Предпочтительно молекулярная масса указанной выше НРС составляет от 10000 до 1150000. Когда молекулярная масса ниже 10000, считается, что это будет вредно влиять на гигроскопичность и устойчивость, и когда молекулярная масса превышает 1150000, считается, что станет плохой растворимость. Более предпочтительная молекулярная масса НРС составляет от 10000 до 370000.

Предпочтительно, степень замещения гидроксипропоксигрупп в указанной выше НРС составляет 50-100%. Когда она менее 50%, считается, что растворимость НРС в воде и полярных органических растворителях может стать плохой.

Способ измерения степени замещения гидроксипропоксигрупп следует количественному способу, описанному в разделе, озаглавленном «Гидроксипропилцеллюлоза» в Officil Monographs пятнадцатого издания фармакопеи Японии. Предпочтительно, степень замещения гидроксипропоксигрупп в указанной выше НРС составляет, по меньшей мере, 53,4%.

В препарате в форме пленки согласно настоящему изобретению можно использовать съедобные полимеры, иные, чем описанные выше, которые растворимы только в воде, или съедобные полимеры, которые нерастворимы как в воде, так и в полярных органических растворителях, в подходящей комбинации с ними.

Примеры другого съедобного полимера включают синтетические полимеры, такие как поливиниловый спирт, карбоксивиниловый полимер, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлозанатрий, карбоксиметилцеллюлозакальций, карбоксиметилцеллюлоза и карбоксиметилкрахмалнатрий; и полимеры, полученные из природных веществ, такие как альгинат натрия, декстран, казеин, пуллулан, пектин, гуаровая камедь, ксантановая камедь, трагакантовая камедь, аравийская камедь, гуммиарабик и крахмал.

Содержание съедобного полимера в препарате в форме пленки по настоящему изобретению составляет предпочтительно 1-80 мас.% относительно общей массы твердых веществ, содержащихся в нем. Когда содержание съедобного полимера ниже 1 мас.%, содержание вышеуказанных частиц лекарственного средства в препарате в форме пленки по настоящему изобретению станет слишком большим, и если частицы лекарственного средства получены не слишком маленького размера, будет проблема со свойствами сохранения формы и т.д. продукта. С другой стороны, когда содержание полимера превышает 80%, можно не получить профиль быстрого растворения во рту и достаточную прочность пленки. Более предпочтительное содержание составляет 10-70 мас.%.

Кроме материалов, указанных выше, препарат в форме пленки по настоящему изобретению также может содержать подходящее количество отдушки, корригента, подслащивающего вещества, красителя, консерванта, антиоксиданта, стабилизатора, поверхностно-активного вещества, пластификатора (полиэтиленгликоль (ПЭГ) и т.д.) в интервале, который не препятствует действию настоящего изобретения.

Препарат в форме пленки по настоящему изобретению может содержать, если необходимо, частицы сахаров моносахаридов - гексасахаридов и их сахаров-спиртов.

Так как частицы лекарственного средства в препарате в форме пленки по настоящему изобретению не растворены, сахар или сахара-спирты могут содержаться в форме частиц определенного размера. В результате возможно снижение опасности ухудшения физических свойств и внешнего вида препарата в форме пленки и добавления сладкого вкуса или влажности препарату в форме пленки.

Примеры моносахаридов включают альдотетрозы, такие как эритроза и треоза; альдопентозы, такие как рибоза, ликсоза, ксилоза и арабиноза; альдогексозы, такие как аллоза, талоза, гулоза, глюкоза, альтроза, манноза, галактоза и идоза; кетотетрозы, такие как эритрулоза; кетопентозы, такие как ксилулоза и рибулоза; и кетогексозы, такие как псикоза, фруктоза, сорбоза и тагатоза.

Примеры дисахаридов включают α-диглюкозиды, такие как трегалоза, коджибиоза, нигероза, мальтоза и изомальтоза; β-диглюкозиды, такие как изотрегалоза, софороза, ламинарибоза, целлобиоза и джентиобиоза; α,β-диглюкозиды, такие как неотрегалоза; и лактозу, сахарозу и изомальтулозу (палатинозу).

Примером трисахарида является раффиноза и т.д. Примеры три-гексасахаридов олигосахаридов включают циклические олигосахариды, такие как фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, ксилоолигосахариды, изомальтоолигосахариды, олигосахариды хитина, олигосахариды хитозана, олигоглюкозамин и циклодекстрины, и т.д.

Примеры моносахаридов-спиртов включают тетриты, такие как эритрит, D-треит и L-треит; пентиты, такие как D-арабинит и ксилит; гекситы, такие как D-идит, галактит (дульцит), D-глюцит (сорбит) и маннит; и циклиты, такие как инозит. Примеры дисахаридов-спиртов включают мальтит, лактит и восстановленную палатинозу (изосолод); и примеры олигосахаридов включают пентаэритрит и крахмальный сироп восстановленного сахара солода.

С точки зрения легкости растворения во рту препарата в форме пленки по настоящему изобретению, предпочтительно использовать сахар моносахарид-трисахарид и их сахара-спирты. Также более предпочтительны лактоза, эритрит, ксилит, маннит и восстановленная палатиноза (изосолод) из-за низкой гигроскопичности.

Предпочтительные примеры сахара моносахарида-гексасахарида и их сахаров-спиртов включают сахара, включающие частицы среднего размера 0,1-60 мкм. Если средний размер частиц менее 0,1 мкм, частицы могут агрегировать друг с другом так, что эластичность препарата в форме пленки по настоящему изобретению может быть неоднородной в некоторых местах. Напротив, если средний размер частиц превышает 60 мкм, подобным образом эластичность в некоторых местах препарата в форме пленки целесообразной толщины может быть неоднородной. Сахар и сахара-спирты предпочтительнее имеют средний размер частиц 0,1-30 мкм.

Между тем, указанный выше средний размер частиц сахара и сахаров-спиртов относится к среднему размеру 50 об.% частиц, определенному лазерным анализатором распределения частиц по размеру.

А именно, 10 мг частиц сахара или сахаров-спиртов добавляют к 3 мл 0,2 мас.% раствора полиоксиэтиленгликолевого эфира монолауриловой кислоты в хлороформе и смесь диспергируют в достаточной степени с помощью ультразвука. Диспергированный раствор добавляют к хлороформу таким образом, что пропускание в лазерном анализаторе распределения частиц по размеру (LA-950, продукт Horiba Ltd.) становится 75-85%. Затем измеряют средний размер 50 об.% частиц мокрым методом.

Вышеуказанные частицы сахаров или сахаров-спиртов предпочтительно составляют 1-80 мас.% от общей массы твердой части препарата в форме пленки по настоящему изобретению. Если в препарате в форме пленки по настоящему изобретению целесообразной толщины количество сахаров или сахаров-спиртов менее 1 мас.%, достаточного улучшения в свойствах профиля растворения во рту, прочности пленки, ощущения липкости во рту, происходящего от водорастворимого полимера, и ощущения липкости при касании пальцами не видно. Количество, превышающее 80 мас.%, может ухудшить свойства сохранения формы, если средний размер частиц сахара и сахаров-спиртов уменьшен недостаточно. Количество сахара и сахаров-спиртов составляет предпочтительнее 10-60 мас.%.

В качестве вышеуказанных сахара и сахаров-спиртов обычно используются коммерчески доступные продукты, предоставляемые для использования в лечебных продуктах. Также коммерчески доступный продукт можно использовать после сортировки по размеру, так что средний размер частиц лежит в указанном выше интервале. Подгонку частиц до указанного выше среднего размера можно осуществлять грануляцией, мокрой грануляцией и т.д., сортировкой с использованием сита, механического классификатора и т.д.

Предпочтительным полярным органическим растворителем является растворитель, в котором описанный выше съедобный полимер будет растворяться, но частицы описанного выше лекарственного средства растворяться не будут, и соответственно, можно использовать органический растворитель с параметром растворимости, например, 9,7 или выше. Примеры органических растворителей, удовлетворяющих такому параметру растворимости, включают метанол, этанол, изопропанол, пропиленгликоль, метиленхлорид и ацетон, и предпочтителен этанол. Указанные органические растворители могут представлять собой отдельный растворитель или смешанный растворитель, состоящий из двух или больше видов растворителей.

В настоящем описании термин «параметр растворимости» (величина SP) относится к корню квадратному из теплоты испарения (кал/см³), требуемой для испарения одного объемного моля жидкости. Таблица 1 показывает параметры растворимости органических растворителей, которые можно использовать при получении препарата в форме пленки по настоящему изобретению, и параметр растворимости воды.

Между тем, параметр растворимости органического растворителя, который можно использовать в настоящем изобретении, составляет предпочтительно 9,7-20 и предпочтительнее 9,7-15. В случае когда параметр растворимости меньше 9,7, съедобные полимеры, такие как поливинилпирролидон и гидроксипропилцеллюлоза, могут не растворяться.

В случае когда параметр растворимости превышает 20, частицы лекарственного средства могут растворяться в зависимости от их видов, что не является предпочтительным для цели настоящего изобретения.

Препарат в форме пленки по настоящему изобретению можно получить, например, следующим способом.

А именно, сначала нужные количества съедобного полимера и частиц лекарственного средства, подобранных с помощью пульверизации, грануляции, классификатора и т.п. так, что средний размер частиц (составляет 0,1-60 мкм), добавляют к способному растворять указанные выше съедобные полимеры полярному органическому растворителю, такому как этанол, пропанол и ацетон, и получают жидкую дисперсию лекарственного средства. Затем препарат в форме пленки по настоящему изобретению можно получить, распределяя подходящее количество жидкой дисперсии лекарственного средства по антиадгезионной пленке для формования на ней тонкой пленки, с последующей сушкой тонкой пленки. Кроме того, высушенную тонкую пленку нарезают на куски нужного размера и, в соответствии с необходимостью, герметично закрывают и упаковывают и получают продукт.

Такой способ получения препарата в форме пленки по настоящему изобретению также входит в настоящее изобретение.

В процессе изготовления препарата в форме пленки по настоящему изобретению, если когда получают жидкую дисперсию лекарственного средства частицы лекарственного средства добавляют после того, как все количество съедобного полимера растворится в полярном органическом растворителе, достаточное диспергирование частиц лекарственного средства может стать затруднительным из-за вязкости раствора полимера. В результате в способе получения препарата в форме пленки по настоящему изобретению предпочтительно сначала диспергировать частицы лекарственного средства в полярном органическом растворителе и получить жидкую дисперсию лекарственного средства, а затем растворять в нем съедобный полимер.

Если во время получения указанной выше жидкой дисперсии лекарственного средства в ней образуются пузырьки, предпочтительно оставлять дисперсию стоять на ночь и осуществлять обезгаживание в вакууме. Кроме того, предпочтительно полярный органический растворитель является единственной средой, используемой для получения жидкой дисперсии лекарственного средства, но также можно добавлять дистиллированную воду в очень небольших количествах.

Осуществление изобретения

Препарат в форме пленки по настоящему изобретению может стабильно содержать достаточное количество лекарственного средства, показывая профиль быстрого растворения во рту, поскольку частицы лекарственного средства диспергированы в состоянии частиц, и может иметь достаточную прочность пленки, вызывать удовлетворительное ощущение при касании пальцами, иметь удовлетворительный внешний вид и т.п.

Кроме того, способ получения препарата в форме пленки по настоящему изобретению дает возможность диспергирования частиц лекарственного средства и нахождения их в препарате в форме пленки без необходимости растворять лекарственное средство в растворе, и поэтому препарат в форме пленки, содержащий лекарственное средство в состоянии частиц, можно получать эффективно и посредством этого регулировать размер и форму частиц лекарственного средства.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой схематическое изображение, показывающее один пример воплощения препарата в форме пленки по настоящему изобретению;

фиг.2 представляет собой схематическое изображение, показывающее испытание на длительность отлипа (tack duration);

фиг.3 представляет собой SEM-изображение частиц гваяколсульфоната калия;

фиг.4 представляет собой SEM-изображение частиц А гваяколсульфоната калия;

фиг.5 представляет собой SEM-изображение частиц В гваяколсульфоната калия;

фиг.6 представляет собой SEM-изображение частиц С гваяколсульфоната калия;

фиг.7 представляет собой SEM-изображение частиц глутатиона (восстановленная форма);

фиг.8 представляет собой SEM-изображение частиц аминофиллина;

фиг.9 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 1;

фиг.10 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 2;

фиг.11 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 3;

фиг.12 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 4;

фиг.13 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 5;

фиг.14 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 6;

фиг.15 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 7;

фиг.16 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 8;

фиг.17 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 9;

фиг.18 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 10;

фиг.19 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 11;

фиг.20 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 12;

фиг.21 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера 13;

фиг.22 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера для сравнения 1;

фиг.23 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера для сравнения 2;

фиг.24 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера для сравнения 3;

фиг.25 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера для сравнения 4;

фиг.26 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера для сравнения 5;

фиг.27 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера для сравнения 6; и

фиг.28 представляет собой микрофотографию поверхности препарата в форме пленки примера для сравнения 7.

Способы осуществления изобретения

Настоящее изобретение описывается подробнее с помощью приведенных далее примеров, но оно не ограничивается указанными примерами.

Различные частицы лекарственных средств, используемые в примерах и примерах для сравнения, получают, пропуская порошок после пульверизации через сито 32 мкм, 53 мкм, 90 мкм, или получают тонкие частицы после пульверизации с помощью струйной мельницы (продукт Hosokawa Micron Group, винтовая струйная мельница, модель 50AS) или распылительной сушилки (продукт Büchi Labortechnik AG, распылительная мини-сушилка В-290). Размер таких частиц лекарственного средства измеряют электронным микроскопом (продукт Hitachi High-Technologies Corp., модель ТМ-1000) и средний размер 50 об.% частиц вычисляют из результатов измерения 200 частиц. Полученную величину используют в качестве индекса размера частиц для полученных частиц.

Таблица 2 показывает средний размер 50 об.% частиц и стандартное отклонение для частиц лекарственного средства. Изображения указанных частиц приводятся на фиг.3-8.

Пример 1

После добавления 0,35 массовых частей полиэтиленгликоля (ПЭГ400) к 12,0 массовым частям этанола и тщательного перемешивания добавляют 6,65 массовых частей НРС (продукт Nippon Soda Co., Ltd., название марки Nisso HPC SSL) с молекулярной массой приблизительно 30000 и степенью замещения гидроксипропоксигрупп 53,4-77,5%, перемешивают и растворяют с использованием вальцового смесителя. Затем добавляют 3,0 массовые части предварительно отсортированных по размеру частиц гваяколсульфоната калия, диспергируют с помощью ультразвука и получают жидкую дисперсию лекарственного средства. После адекватного обезгаживания жидкой дисперсии лекарственного средства ее наносят на полиэфирную антиадгезионную пленку, сушат и получают пленку толщиной приблизительно 70 мкм. Полученную пленку снимают с полиэфирной антиадгезионной пленки, нарезают на прямоугольники 4 см² и получают препарат в форме пленки примера 1.

Пример 2

Препарат в форме пленки примера 2 получают с использованием такой же процедуры, как в примере 1, за исключением того, что вместо НРС используют PVP (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd., название реагента поливинилпирролидон К90) с молекулярной массой 1050000-1200000, и получают композицию, показанную в таблице 3.

Пример 3

Препарат в форме пленки примера 3 получают с использованием такой же процедуры, как в примере 1, за исключением того, что вместо этанола используют ацетон, и получают композицию, показанную в таблице 3.

Пример 4

Препарат в форме пленки примера 4 получают с использованием такой же процедуры, как в примере 2, за исключением того, что вместо этанола используют ацетон, и получают композицию, показанную в таблице 3.

Пример 5

Препарат в форме пленки примера 5 получают с использованием такой же процедуры, как в примере 1, за исключением того, что вместо частиц гваяколсульфоната калия используют предварительно отсортированные по размеру частицы глутатиона (восстановленная форма), и получают композицию, показанную в таблице 3.

Пример 6

Препарат в форме пленки примера 6 получают с использованием такой же процедуры, как в примере 1, за исключением того, что вместо частиц гваяколсульфоната калия используют предварительно отсортированные по размеру частицы аминофиллина, и получают композицию, показанную в таблице 3.

Пример 7

Препарат в форме пленки примера 7 получают с использованием такой же процедуры, как в примере 6, за исключением того, что вместо НРС используют PVP (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd., название реагента поливинилпирролидон К90) с молекулярной массой 1050000-1200000, и получают композицию, показанную в таблице 3.

Пример 8

После добавления 0,35 массовых частей полиэтиленгликоля (ПЭГ400) к 12,0 массовым частям этанола и тщательного перемешивания добавляют 6,65 массовых частей НРС (продукт Nippon Soda Co., Ltd., название марки Nisso HPC SSL) с молекулярной массой приблизительно 30000 и степенью замещения гидроксипропоксигрупп 53,4-77,5%, перемешивают и растворяют с использованием вальцового смесителя. Затем добавляют 3,0 массовые части предварительно отсортированных по размеру частиц А гваяколсульфоната калия, диспергируют с помощью ультразвука и получают жидкую дисперсию лекарственного средства. После адекватного обезгаживания жидкой дисперсии лекарственного средства ее наносят на полиэфирную антиадгезионную пленку, сушат и получают пленку толщиной приблизительно 70 мкм. Полученную пленку снимают с полиэфирной антиадгезионной пленки, нарезают на прямоугольники 4 см² и получают препарат в форме пленки примера 8.

Примеры 9, 10

Препараты в форме пленок примера 9 и примера 10 получают с использованием такой же процедуры, как в примере 8, за исключением того, что вместо частиц А гваяколсульфоната калия используют частицы В и С гваяколсульфоната калия соответственно, и получают композиции, показанные в таблице 4.

Примеры 11-13

Препараты в форме пленок примеров 11-13 получают с использованием такой же процедуры, как в примере 8, за исключением того, что получают композиции, показанные в таблице 4.

Пример для сравнения 1

Сначала 0,35 массовых частей полиэтиленгликоля (ПЭГ400), 3,0 массовые части предварительно отсортированных по размеру частиц гваяколсульфоната калия и 15,0 массовых частей дистиллированной воды добавляют к 6,65 массовым частям НРС (продукт Nippon Soda Co., Ltd., название марки Nisso HPC SSL) с молекулярной массой приблизительно 30000 и степенью замещения гидроксипропоксигрупп 53,4-77,5% и смесь перемешивают и растворяют с использованием вальцового смесителя. После адекватного обезгаживания жидкой дисперсии лекарственного средства ее наносят на полиэфирную антиадгезионную пленку, сушат и получают пленку толщиной приблизительно 70 мкм. Полученную пленку снимают с полиэфирной антиадгезионной пленки, нарезают на прямоугольники 4 см² и получают препарат в форме пленки примера для сравнения 1.

Примеры для сравнения 2-4

Препараты в форме пленок примеров для сравнения 2-4 получают с использованием такой же процедуры, как в примере для сравнения 1, за исключением того, что в примере для сравнения 2 вместо НРС используют PVP (продукт Wako Pure Chemical Industries Co., Ltd., название сорта поливинилпирролидон К90) с молекулярной массой 1050000-1200000, в примере для сравнения 3 вместо НРС используют НРМС (продукт Shin-etsu Chemical Co., Ltd., название сорта ТС-5Е) со степенью замещения метоксигрупп 28,0-30,0% и степенью замещения гидроксипропоксигрупп 7,0-12,0%, со среднемассовой молекулярной массой 16000, и в примере для сравнения 4 вместо НРС используют пуллулан (продукт Hayashibara Shoji INC., название сорта пищевая добавка пуллулан) со среднемассовой молекулярной массой 200000, и получают композиции, показанные в таблице 5.

Пример для сравнения 5

Препарат в форме пленки примера для сравнения 5 получают с использованием такой же процедуры, как в примере для сравнения 1, за исключением того, что вместо частиц гваяколсульфоната калия используют предварительно отсортированные по размеру частицы глутатиона (восстановленная форма), и получают композицию, показанную в таблице 5.

Пример для сравнения 6

Препарат в форме пленки примера для сравнения 6 получают с использованием такой же процедуры, как в примере для сравнения 1, за исключением того, что вместо частиц гваяколсульфоната калия используют предварительно отсортированные по размеру частицы аминофиллина, и получают композицию, показанную в таблице 5.

Пример для сравнения 7

Препарат в форме пленки примера для сравнения 7 получают с использованием такой же процедуры, как в примере для сравнения 6, за исключением того, что вместо НРС используют PVP (продукт Wako Pure Chemical Industris Co., Ltd., название реагента поливинилпирролидон К90) с молекулярной массой 1050000-1200000, и получают композицию, показанную в таблице 5.

Методы испытаний

Измерения и оценки препаратов в форме пленок, полученных в указанных примерах и примерах для сравнения, на свойства отделения во время получения, эластичность пленки, прочность пленки, ощущение липкости во рту, профиль растворения во рту, ощущение при касании пальцами и внешний вид осуществляют с помощью испытания на отслаивание, испытания на жесткость, испытания на растяжение, испытания на длительность отлипа, теста на пероральное растворение, сенсорной пробы (на ощупь) и визуального наблюдения. Изображения частиц лекарственного средства, диспергированных в препарате в форме пленки, или кристаллов лекарственного средства, осевших на препарате в форме пленки, получают с помощью микроскопа. Каждый метод испытания описан ниже.

(1) Испытание на свойства отделения

Образцы снимают с полиэфирной антиадгезионной пленки во время получения каждого из препаратов в форме пленки. При этом оценивают свойства отделения. Критерии оценки следующие:

4: можно легко снять;

3: можно снять;

2: можно снять с некоторым усилием;

1: можно снять с усилием, но пленка рвется;

0: нельзя снять совсем.

(2) Испытание на жесткость

Данное испытание осуществляют, следуя методу испытания «JIS L1096 Testing Method for Woven Fabrics», 8.19, жесткость, 8.19.1, метод А (метод с наклоном (cantilever) 45°). В данном испытании отбирают пять испытательных образцов 20 мм × 150 мм и короткую сторону испытательного образца совмещают соосно с базовой линией шкалы на плоской платформе с гладкой поверхностью, причем один конец имеет наклон под углом 45°. Затем испытательный образец осторожно плавно сдвигают в направлении наклона подходящим способом, и когда центральная точка края испытательного образца приходит в контакт со скосом А, регистрируют положение задней кромки на шкале. Жесткость выражают в виде длины (мм), на которую сдвигается испытательный образец. Жесткость определяют, измеряя пять испытательных образцов как в верхней части, так и в нижней и как вперед, так и назад, с последующим вычислением среднего значения.

Для оценки опорных значений получают оценки для пленок за вычетом частиц лекарственного средства для каждого препарата в форме пленки в примерах и ссылочных примерах (приведенные ниже ссылочные примеры 1-6). Жесткость пленки в каждом ссылочном примере принимают за опорное значение и устанавливают следующую шкалу:

4: опорное значение ±10 мм;

3: опорное значение ±20 мм;

2: опорное значение ±30 мм;

1: опорное значение ±40 мм или более.

Образцам, оцененным в описанном испытании на свойства отделения (1) как образцы, которые нельзя снять совсем, дают оценку 0, поскольку их нельзя проверить.

Ссылочный пример 1

Сначала 0,5 массовых частей полиэтиленгликоля (ПЭГ400) и 15,0 массовых частей этанола (99,5%) добавляют к 9,5 массовым частям НРС (продукт Nippon Soda Co., Ltd., название марки Nisso HPC SSL) с молекулярной массой приблизительно 30000 и степенью замещения гидроксипропоксигрупп 53,4-77,5% и перемешивают и растворяют с использованием вальцового смесителя. После адекватного обезгаживания раствора его наносят на полиэфирную антиадгезионную пленку, сушат и получают пленку толщиной приблизительно 70 мкм. Полученную пленку снимают с полиэфирной антиадгезионной пленки, нарезают на прямоугольники 4 см² и получают пленку для оценки (1).

Ссылочные примеры 2-6

Пленки для оценки (2)-(6) получают такой же процедурой, как в ссылочном примере 1, за исключением того, что используют композиции, показанные в таблице 6. PVP, HPMC и пуллулан в таблице 6 такие же, какие описаны выше.

(3) Испытание на растяжение

Используют небольшой настольный вертикальный прибор для испытания на растяжение (производство Shimadzu Corporation, EZ TEST-100M), следуя «JIS K7127 Testing Method for Tensile Properties of Plastic Films and Sheets». Препарат в форме пленки нарезают на испытательные образцы 12 мм × 50 мм и осуществляют испытание после сушки в эксикаторе. Используют скорость 60 мм/мин как скорость вытягивания. Поскольку растяжения в образцах почти не видно, предел прочности при растяжении при измеренном пределе текучести используют в качестве величины предела прочности при растяжении.

Испытание для каждого образца повторяют 3 раза и среднее значение регистрируют как предел прочности при растяжении. Затем пределу прочности при растяжении дают оценку с использованием следующих критериев:

4: 10-20 Н;

3: 5-10 Н;

2: 2-5 Н;

1: 0-2 Н.

Образцам, оцененным в описанном испытании на свойства отделения (1) как образцы, которые нельзя снять совсем, дают оценку 0, поскольку их нельзя проверить.

(4) Длительность отлипа

Испытание осуществляют в обстановке, показанной на фиг.2, с использованием реометра (SUN SCIENTIFIC, CR-2000). Сначала испытательный образец 2с диаметром 12 мм приклеивают к насадке (probe) 2а диаметром 12 мм с помощью двусторонней липкой ленты 2b. Отдельно кусочек резины 2е закрепляют на тестовой платформе 2f и на него помещают коллагеновую пленку 2d, смоченную водой. Затем на испытательный образец наносят 200 мкл дистиллированной воды, насадок 2а с приклеенным к нему испытательным образцом 2с опускают, приводят в контакт с верхней частью коллагеновой пленки 2d и затем поднимают. В это время длительность отлипа после начального отлипа, которую получают, когда насадок 2а отсоединяют от коллагеновой пленки 2d, измеряют с использованием непостоянного измерителя из бумажной ленты для самопишущих приборов. Критерии следующие:

4: 0-10 мм;

3: 10-15 мм;

2: 15-20 мм;

1: 20 мм или более.

Образцы, оцененные в описанном испытании на свойства отделения (1) как образцы, которые нельзя снять совсем, нарезают вместе с антиадгезионной пленкой и приклеивают к насадке двусторонней липкой лентой со стороны антиадгезионной пленки. Затем длительность отлипа измеряют тем же способом.

(5) Тест на пероральное растворение

Сначала 900 мл фосфатного буфера, рН 6,8, помещают в 1000-мл стеклянную чашку Петри, сито из нержавеющей стали (ϕ 4 мм) переворачивают, погружают в него и обеспечивают движение перемешиванием (300 об/мин). Температуру жидкости 37±2°С поддерживают водой с постоянной температурой с использованием циркуляционного насоса. Погружают испытательный образец (4 см²) и одновременно сверху помещают сито из нержавеющей стали 3 см² ×3 см² (ячейка 5 мм) в качестве грузила. Период от времени погружения испытательного образца до его окончательного распада контролируют визуально и измеряют секундомером.

Измерение для каждого образца повторяют 3 раза и среднее значение используют как время перорального растворения. Затем времени перорального растворения дают оценку с использованием следующих критериев:

4: 0-10 с;

3: 10-15 с;

2: 15-20 с;

1: 20 с или долее.

Образцам, оцененным в описанном испытании на свойства отделения (1) как образцы, которые нельзя снять совсем, дают оценку 0, поскольку их нельзя проверить.

(6) Сенсорная проба (проба на ощупь)

Нарезанные препараты в форме пленок из примеров и примеров для сравнения оценивают на неприятное ощущение липкости поверхности, фактически описывая на ней круг пальцами в течение 5 с. Критерии следующие:

4: нет ощущения липкости;

3: слегка липкая, но неприятного ощущения нет;

2: неприятное ощущение липкости;

1: очень липкая, и пленка остается на пальцах.

(7) Внешний вид (визуально)

Нарезанные препараты в форме пленок из примеров и примеров для сравнения оценивают визуально на однородность пленки. Критерии следующие:

4: пленка однородная;

3: в некоторых местах видны мелкие отложения кристаллов или мелкие скопления частиц;

2: в некоторых местах видны крупные отложения кристаллов или крупные скопления частиц;

1: крупные отложения кристаллов или скопления частиц видны в большинстве мест.

Изображения частиц лекарственного средства или осевших кристаллов лекарственного средства в пленке соответствующих препаратов в форме пленок примеров для сравнения 1-7 и примеров 1-13 получают с помощью микроскопа (продукт Keyence Corp., модель VHX-600). Все результаты показаны на фиг.7-26.

Таблица 7 показывает результаты испытания на свойства отделения, испытания на жесткость, испытания на растяжение, испытания на длительность отлипа, теста на пероральное растворение, сенсорной пробы (пробы на ощупь) и внешний вид (визуальное наблюдение), выполненные на препаратах в форме пленок примеров и примеров для сравнения. Получают общую оценку из указанных семи пунктов оценок, и на основании общих оценок осуществляют относительную оценку препаратов в форме пленок.

Как видно из таблицы 7, все частицы лекарственных средств в препаратах в форме пленок содержатся в форме частиц и большинство частиц лекарственного средства существует как частицы размера в интервале порядка 1-60 мкм. Общие оценки колеблются от 25 до 28 пунктов.

Между тем, частицы лекарственных средств в препаратах в форме пленок примеров для сравнения 1-6 содержатся в растворенном или перекристаллизованном состоянии. Общие оценки колеблются от 6 до 18.

Промышленная применимость

Препараты в форме пленок по настоящему изобретению могут стабильно содержать достаточное количество лекарственного средства, показывая профиль быстрого растворения во рту, поскольку частицы лекарственного средства диспергированы в состоянии частиц и могут иметь достаточную прочность, вызывать удовлетворительное ощущение при касании пальцами, иметь удовлетворительный внешний вид пленки и т.п.

Кроме того, способ получения препарата в форме пленки по настоящему изобретению дает возможность диспергирования частиц лекарственного средства и нахождения в препарате в форме пленки без необходимости их растворения в растворе, и поэтому препарат в форме пленки, содержащий лекарственное средство в состоянии частиц, можно получать эффективно, и посредством этого можно регулировать размер и форму частиц лекарственного средства.

Пояснения символов

1а - Частицы лекарственного средства

1b - Материал основы

2а - Насадок

2b - Двусторонняя липкая лента

2с - Испытательный образец

2d - Коллагеновая пленка

2е - Резина

2f - Тестовая платформа