ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, И/ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, И/ИЛИ СРЕДСТВО, ПОДАВЛЯЮЩЕЕ УХУДШЕНИЕ ПРИ ДЕФОРМИРУЮЩЕМ АРТРИТЕ У ЧЕЛОВЕКА

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, характеризующемуся тем, что оно содержит паратиреоидный гормон (PTH) или производное PTH в качестве активного ингредиента для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека.

Уровень техники

Остеоартрит коленного сустава является хроническим, дегенеративным и пролиферативным заболеванием суставного хряща, мениска, связок и других тканей, которые формируют сустав. Суставная боль, обусловленная остеоартритом коленного сустава, и нарушение ходьбы в результате прогрессирующей деформации сустава заметно снижают активность в повседневной деятельности (ADL) и качество жизни (QOL) (непатентный документ 1). Оценки числа пациентов с остеоартритом коленного сустава в Японии по состоянию на 2009 изменяются в пределах от семи до десяти миллионов человек. Если включить бессимптомные случаи, но при которых рентгенографически обнаруживаются изменения, характерные для остеоартрита коленного сустава, число больных достигает тридцати миллионов. Создание способов предотвращения появления симптомов и лечения остеоартрита коленного сустава является важной социологической проблемой.

Лечение остеоартрита коленного сустава включает консервативные виды терапии и хирургические меры, но видов терапии для ограничения прогрессирования заболевания в настоящее время не существует. Консервативные виды терапии направлены на симптоматическое лечение боли, воспаления и т.п. Высокая остеоэктомия большеберцовой кости, замещение суставов искусственными и другие хирургические меры применяют в случаях, не поддающихся лечению консервативными видами терапии, но сообщалось о кровопотере, инфекции, тромбозе глубоких вен, легочной эмболии, истирание и ослабление искусственного сустава и многих других осложнениях и проблемах. Текущее состояние лечения остеоартрита коленного сустава рассматривают как неудовлетворительное (непатентный документ 1).

Поиск новых лекарств на предмет нахождения терапевтического агента, который предположительно может ограничить прогрессирование заболевания, осуществляется по всему миру. Некоторое число кандидатных веществ, которые, как обнаружили, обладали лечебными эффектами в животных моделях остеоартрита коленного сустава, оценивали клинически, но большинство указанных испытаний закончились неудачей. Например, обнаружили, что ризендронат обладал эффектом ограничения хрящевой дегенерации в модели спонтанного проявления болезни у морских свинок (непатентный документ 2, непатентный документ 3). Однако не обнаружили лечебных эффектов в клинических тестах у пациентов с остеоартритом коленного сустава (непатентный документ 4).

Лекарственная комбинация хондроитина и глюкозамина, как обнаружили гистологически, ограничивала дегенерацию хряща в модели рассечения передней крестообразной связки у крыс (непатентный документ 5). Однако у пациентов с остеоартритом коленного сустава клинические тесты не показали обезболивающего действия (непатентный документ 6), действия по ограничению потери ширины суставной щели (JSW) и ограничению прогрессирования заболевания (непатентный документ 7), или действия по увеличению дистанции ходьбы и функции WOMAC (шкала оценки QOL, специфичная для остеоартрита) (непатентный документ 8).

Обнаружили, что доксициклин обладал эффектом предотвращения прогрессирования заболевания у собак в модели рассечения передней крестообразной связки (непатентный документ 9). Предполагался улучшающий эффект препарата при первичном появлении остеоартрита, но у пациентов с остеоартритом коленного сустава, имеющих слабовыраженные проблемы с коленом, соответствующие первичному проявлению, клинические тесты не показали эффектов снижения потери JSW или уменьшения боли (непатентный документ 10).

Сообщалось, что гиалуронат обладает активностью по ограничению прогрессирования заболевания у кроликов в модели рассечения передней крестообразной связки (непатентный документ 11) и по ускорению заживления в модели повреждения мениска у кроликов (непатентный документ 12). В исследованиях с применением хондроцитов, полученных от пациентов с остеоартритом коленного сустава, гиалуронат проявил активность по ограничению продукции ферментов, которые разрушают хрящевой матрикс (непатентный документ 13), и активность по ограничению апоптоза хондроцитов (непатентный документ 14). Однако, согласно результатам мета-анализа клинических тестов, у пациентов с остеоартритом коленного сустава эффективность гиалуроната в качестве лекарственного средства для ограничения прогрессирования заболевания является неясной (непатентный документ 15, непатентный документ 16).

Сообщалось, что эстроген обладает активностью по уменьшению деградации хряща у мышей, перенесших орхидэктомию (непатентный документ 17), у крыс, перенесших овариоэктомию (непатентный документ 18), и у обезьян, перенесших овариоэктомию (непатентный документ 19), но согласно систематическому обзору клинических результатов не обнаружили, что терапия эстрогенами обладает очевидными эффектами, но, скорее, сообщалось, что в действительности увеличивает риск развития остеоартрита тазобедренного сустава (непатентный документ 20).

Лечебные эффекты, проявляемые соединениями, тестируемыми при остеоартрите коленного сустава, исходя из вышеизложенного часто отличаются в животных моделях и в клинических исследованиях. Действительно, высказывались сомнения по поводу валидности животных моделей как средства исследования остеоартрита (непатентный документ 21), и также указывалась необходимость установления золотого стандарта животной модели, которая предсказывает клинические эффекты (непатентный документ 22). Таким образом, эффективность у человека не может быть предсказана на основании результатов тестов, полученных в существующих животных моделях, и поэтому тесты с участием людей являются в настоящее время единственным способом оценки при создании и определении агентов для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартрита коленного сустава у человека.

Документы предшествующего уровня техники

Патентные документы

[Патентный документ 1] Патент Японии № 3901761

[Патентный документ 2] Опубликованная патентная заявка Японии № 7-238033

[Патентный документ 3] Опубликованная патентная заявка Японии № 2006-137768

[Патентный документ 4] Опубликованная патентная заявка Японии № 64-16799

[Патентный документ 5] WO 02/002136

Непатентные документы

[Непатентный документ 1] Hayami, Tadashi. "Osteoarthritis of the knee joint as a cause of musculoskeletal ambulation disability symptom complex (MADS)" Clinical Calcium 18:32-38, 2008.

[Непатентный документ 2] Mayer, J et al. "Risedronate but not alendronate slows disease progression in the guinea pig model of primary osteoarthritis (abstract)" J Bone Miner Res 16, Suppl 1:SA472, 2001.

[Непатентный документ 3] Spector, TD et al. "Potential therapeutic agents for disease modification in osteoarthritis" Aging Clin Exp Res 15:413-418, 2003.

[Непатентный документ 4] Bingham, C.O. et al. "Risedronate decreases biochemical markers of cartilage degeneration but does not decrease symptoms or slow radiographic progression in patients with medial compartment osteoarthritis of the knee" Arthritis Rheum 54:3494-3507, 2006.

[Непатентный документ 5] Silva, FS et al. "Combined glucosamine and chondroitin sulfate provides functional and structural benefit in the anterior cruciate ligament transaction model" Clin Rheumatol 28:109-117, 2009.

[Непатентный документ 6] Clegg, DO et al. "Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis" N Engl J Med 354:795-808, 2006.

[Непатентный документ 7] Sawitzke, AD et al. "The effect of glucosamine and/or chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis". Arthritis Rheum 58:3183-3191, 2008.

[Непатентный документ 8] Messier, S.P. et al. "Glucosamine/chondroitin sulfate combined with exercise for the treatment of knee osteoarthritis: a preliminary study" Osteoarthritis and Cartilage 15:1256-1266, 2007.

[Непатентный документ 9] Lucino, PY et al. "Reduction of the severity of canine osteoarthritis by prophylactic treatment with oral doxycycline" Arthritis Rhem 35:1150-1159, 1992.

[Непатентный документ 10] Brandt, KD et al. "Effects of doxycycline on progression of osteoarthritis: Result of randomized, placebo-controlled, double-blind trial" Arthritis Rheum 52:2015-2025, 2005.

[Непатентный документ 11] Amiel, D et al. "Long-term effect of sodium hyaluronate (Hyalgan) on osteoarthritis progression in rabbit model" Osteoarthritis and Cartilage 11:636-643, 2003.

[Непатентный документ 12] Ishima, M et al. "Effects of hyaluronan on the healing of rabbit meniscus injured in the peripheral region" J Orthop Sci 5:579-584, 2000.

[Непатентный документ 13] Tanaka, M et al. "Suppressive effects of hyaruronan on MMP-1 and RANTES production from chondrocytes" Rheumatol Int 26:185-190, 2006.

[Непатентный документ 14] Lisignoli, G et al. "Anti-Fas-induced apoptosis in chondrocytes reduced by hyaluronan" Arthritis Rheum 44:1800-1807, 2001.

[Непатентный документ 15] Lo, GH et al. "Intra-articular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis: meta-analysis" JAMA 290:3115-3121, 2003.

[Непатентный документ 16] Arrich, J et al. "Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis" Can Med Assoc J 172:1039-1043, 2005.

[Непатентный документ 17] Silberberg, M et al. "Effect of castration and intermittent administration of estrogen on knee joint and femoral shafts of mice" Pathol Microbiol (Basel) 33:274-286, 1969.

[Непатентный документ 18] Oestergaard, S et al. "Effects of ovariectomy and estrogen therapy on type II collagen degradation and structural integrity of articular cartilage in rats" Arthritis Rheum 54:2441-2451, 2006.

[Непатентный документ 19] Ham, KD et al. "Effects of long-term estrogen replacement therapy on osteoarthritis severity in cynomolgus monkeys" Arthritis Rheum 46:1956-1964, 2002.

[Непатентный документ 20] de Klerk, BM et al. "Limited evidence for a protective effect of unopposed oestrogen therapy for osteoarthritis of the hip: a systematic review" Rheumatology 48:104-112, 2009.

[Непатентный документ 21] Sasho, Takahisa et al. "Aging and exercise equipment: Basic strategies and goals for osteoarthritis" Journal of the Japan Medical Association 132:974-976, 2004.

[Непатентный документ 22] Ameye, LG et al. "Animal models of osteoarthritis: lessons learned while seeking the Holy Grail" Curr Opin Rheumatol 18:537-547, 2006.

[Непатентный документ 23] Neer, RM et al. "Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in post-menopausal women with osteoporosis" New Engl J Med 344:1434-1441, 2001.

[Непатентный документ 24] Sondergaard, BC et al. "PTH has direct anabolic effects on osteoarthritic articular cartilage in vitro and in vivo: is PTH a new treatment for osteoarthritis?" J Bone Miner Res 23:S412, 2008.

[Непатентный документ 25] Livne, E et al. "Arthicular chondrocytes lose their proliferative activity with aging yet can be restimulated by PTH-(1-84), PGE1, and dexamethasone" J Bone Miner Res 4:539-548, 1989.

[Непатентный документ 26] Koike, T et al. "Potent mitogenic effects of parathyroid hormone (PTH) on embryonic chick and rabbit chondrocytes" J Clin Invest 85:626-632, 1990.

[Непатентный документ 27] Livne, E et al. "In vitro effect of hormone and growth factors on the incorporation of [3H] leucine, [35S] sulfate, and [3H] proline by chrondrocytes of aging mice" Mech Aging Dev 72:213-229, 1993.

[Непатентный документ 28] Kitamura H et al. "Establishment of a bipotent cell line CL-1 which differentiates into chondrocytes and adipocytes from adult mouse" Osteoarthritis and Cartilage 12:25-37, 2004.

[Непатентный документ 29] Ishizuya, Toshinori et al. "Activity of parathyroid hormone on bone tissue in in vitro tests" Journal of Japanese Society of Bone Morphometry (Nichi Hokkei Zasshi) 5:1-5, 1995.

[Непатентный документ 30] Yamamoto, Michiko. "Physiological activity of parathyroid hormone-related peptide" Japanese Journal of Clinical Medicine 63 (Clinical Molecular Endocrinology 3):377-381, 2005.

[Непатентный документ 31] Kohno, H et al. "Synovial fluids from patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis contain high levels of parathyroid hormone-related peptide" J Bone Miner Res 12:847-854, 1997.

[Непатентный документ 32] Terkeltaub, R et al. "Parathyroid hormone-related protein is abundant in osteoarthritic cartilage, and the parathyroid hormone-related protein 1-173 isoform is selectively induced by transforming growth factor beta in articular chondrocytes and suppresses generation of extracellular inorganic pyrophosphate" Arthritis Rheum 41:2152-2164, 1998.

[Непатентный документ 33] Nakase, T et al. "Localization of bone morphogenetic protein-2 in human osteoarthritic cartilage and osteophytes" Osteoarthritis and Cartilage 11:278-284, 2003.

[Непатентный документ 34] Scharstuhl, A et al. "Reduction of osteophyte formation and synovial thickening by adenoviral overexpression of transforming growth factor β/bone morphogenetic protein inhibitors during experimental osteoarthritis" Arthritis Rheum 48:3442-3451, 2003.

[Непатентный документ 35] Davidson, ENB et al. "Resemblance of osteophytes in experimental osteoarthritis to transforming growth factor β-induced osteophytes" Arthritis Rheum 56:4065-4073, 2007.

[Непатентный документ 36] Massicotte, F et al. "Modulation of insulin-like growth factor levels in human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts" Bone 38:333-341, 2006.

[Непатентный документ 37] Uchio, Yuji. "Definition of knee OA" in Guidebook of Conservative Medical Management of Knee Osteoarthritis (Iwaya Tsutomu, ed.). Medical Review, Co. Tokyo, 2005. pp.16-26.

[Непатентный документ 38] Brandt, KD et al. "Workshop on etiopathogenesis of osteoarthritis" J Rhematol 13:1126-1160, 1986.

[Непатентный документ 39] Keuttner, K et al. "Osteoarthritic disorders" American Academy of Orthopaedic Surgeons, Rosement, PA USA, 1995. pp.21-25.

[Непатентный документ 40] Altman, R et al. "Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis" Arthritis Rheum 29:1039-1049, 1986.

[Непатентный документ 41] "Definition and concept of osteoporosis" in Guidelines for the Treatment and Prevention of Osteoporosis, 2006 edition (edited by the Committee for Creating Guidelines for the Treatment and Prevention of Osteoporosis). Life Sciences Publishing, 2006. pp.2-3.

[Непатентный документ 42] Orimo, Hajime et al. "Diagnostic criteria for primary osteoporosis (1996 revised edition)" Japan Journal of Bone Metabolism 14:219-233, 1997.

[Непатентный документ 43] Takai, M et al. Peptide Chemistry 1979:187-192, 1980.

[Непатентный документ 44] Marcus, R et al. "Bioassay of parathyroid hormone in vitro with a stable preparation of adenyl cyclase from rat kidney" Endocrinology 85:801-810, 1969.

[Непатентный документ 45] Kojima, Toshihisa et al. "III. Evaluating joint cartilage degeneration in OA. 3. Clinical pathology of knee osteoarthritis" The Bone 23:51-54, 2009.

Сущность изобретения

Проблема, решаемая с помощью изобретения

Задачей настоящего изобретения является определить и предоставить терапевтический агент, который является чрезвычайно полезным для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека.

Способ решения проблемы

В результате комплекса исследований, тщательно проведенных авторами настоящего изобретения, было установлено, что симптомы остеоартрита коленного сустава заметно ограничиваются при введении человеку паратиреоидного гормона (PTH) или производного PTH один раз в неделю.

В качестве лекарственных средств при остеопорозе, PTH и производные PTH зарекомендовали себя как обладающие активностью по увеличению плотности кости поясничного отдела позвоночника и шейки бедра и по ограничению возникновения вертебральных и невертебральных переломов (непатентный документ 23). Однако не было сообщений, показывающих, что PTH или производные PTH обладают эффектами предотвращения, лечения или ограничения обострения остеоартрита коленного сустава у человека. Более подробно, условно описан слабый терапевтический эффект PTH при использовании крысиной модели остеоартрита (непатентный документ 24), но, как обсуждалось в разделе «Уровень техники», тот факт, что эффективность у человека не может быть предсказана на основании результатов тестов животных моделей, также был показан в то же самое время (непатентные документы 21, 22 и др.). И наконец, совершенно отсутствуют результаты, показывающие эффекты предотвращения или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека, и, безусловно, не были показаны эффекты PTH или производных PTH по лечению заболевания в документах известного уровня техники. Следовательно, утверждения настоящего изобретения также отсутствуют в известном уровне техники.

Описана активность PTH и производных PTH на культивируемых клетках и ткани хряща (непатентные документы 25-28), но ни один из случаев не выходил за пределы результатов наблюдений эффектов на культивируемых клетках. Не считая того, что указанные результаты не рассматриваются как относящиеся к описанию эффектов в организме человека, хорошо известно, что действие PTH и производных PTH на культивируемые клетки и ткань в значительной степени зависит от вида животного, которое является источником клеток или ткани, типа клеток, клеточной плотности, стадии дифференцировки клеток и времени воздействия (непатентный документ 29), так что в указанных документах отличаются даже заключения и прогнозы, полученные на основе фактических результатов. Соответственно, в лучшем случае, результаты наблюдений культуральных экспериментов, безусловно, не могут привести к упрощению прогнозирования эффективности в организме человека.

Паратиреоидный гормон-родственный пептид (PTHrP) описан в качестве терапевтического агента при остеоартрите и при воспалительных артритных нарушениях в патентном документе 1, но, прежде всего, PTHrP является не только веществом, которое имеет совершенно другую химическую структуру, чем PTH и производные PTH, но и его фармакологическая активность также отличается от активности PTH и производных PTH, которые главным образом воздействуют на регуляцию метаболизма кальция, и, прежде всего, связана с взаимодействиями между эпидермальными клетками и мезенхимальными клетками, например, прорезывание зуба и гистогенез сосочков и молочных желез (непатентный документ 30). В связи с тем, что высокие концентрации PTHrP были обнаружены в синовиальной жидкости пациентов с остеоартритом коленного сустава, увеличивается вероятность того, что PTHrP действительно является усугубляющим фактором при остеоартрите коленного сустава (непатентные документы 31 и 32). Описание в упомянутом выше патентном документе 1, следовательно, также не позволяет прогнозировать, обладают ли PTH или производные PTH эффектами предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартрита коленного сустава у человека.

Патентный документ 2 и патентный документ 3 описывают способы применения PTH и производных PTH в качестве стимулирующих агентов в хирургической хондропластике. Однако, в то время как в указанных способах PTH и производные PTH используются во вспомогательной форме в периоды, ограниченные операциями по хирургическому выскабливанию суставного хряща для получения доступа к субхондральной кости, настоящее изобретение применяется при остеоартрите коленного сустава, характеризующемся дегенерацией хряща, и относится к агенту для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения указанного заболевания. Поэтому механизм действия в указанных подходах совершенно разный. Как обсуждалось выше в разделе «Известный уровень техники», эффективность у человека также нельзя прогнозировать на основании результатов тестов, полученных на животных моделях, описанных в качестве тестовых примеров в патентном документе 2 и патентном документе 3, и сведения, содержащиеся в документах описанного выше известного уровня техники, таким образом, не позволяют прогнозировать, обладают ли PTH и производные PTH эффектами предотвращения, и/или лечения, и/или ограничение обострения остеоартрита коленного сустава у человека.

В заключение, особенно важным моментом является то, что образование остеофитов, например, на расположенных рядом частях субхондральной кости сопровождается прогрессированием заболевания при остеоартрите коленного сустава. Сами остеофиты или их артремфиты ограничивают диапазон активности и являются главным фактором снижения ADL и QOL у пациента. Однако сообщалось, что костный морфогенетический фактор-2 (BMP-2) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) участвуют в образовании остеофита (непатентные документы 33-35). BMP-2 и TGF-β известны в качестве факторов, стимулирующих остеогенез. Поэтому есть основания полагать, что специалист, обладающий обычными познаниями в данной области, с готовностью и однозначно признал бы опасность того, что введение PTH и производных PTH, которые обладают сходной активностью стимулирования остеогенеза, могло бы в действительности стимулировать появление остеоартрита коленного сустава и/или усилить остеоартрит коленного сустава. Действительно, количество инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I), образованного в остеобластах из субхондральной кости пациентов с остеоартритом коленного сустава, имеет положительную корреляцию с прогрессированием заболевания и увеличивает вероятность того, что PTH может действовать как один из биологических факторов, который способствует продукции IGF-I (непатентный документ 36).

В отличие от упомянутого выше известного уровня техники, авторы настоящего изобретения, при использовании клинических тестов для тщательных исследований воздействий PTH и производных PTH на остеоартрит коленного сустава человека, обнаружили, что указанные соединения обладают совершенно исключительными эффектами предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека, и пришли к настоящему изобретению.

Другими словами, клинические эффекты PTH и производных PTH при остеоартрите коленного сустава, которые впервые разъяснены здесь авторами настоящего изобретения, были совершенно неизвестны до настоящего времени. Проще говоря, сообщения известного уровня техники не выходят за пределы тестов с использованием животных моделей и культивируемых клеток и не могут быть использованы для прогнозирования указанных эффектов. Части известного уровня техники представляют собой противоречивые результаты и обсуждения сообщений, и поскольку обычно считали, что PTH, производные PTH и т.п. настоящего изобретения играют роль усугубляющих факторов при остеоартрите коленного сустава, вновь открытые убедительные доказательства для человека, которые получены в результате клинических тестов, проведенных авторами изобретения, представляют собой принципиально новое открытие, которое является весьма полезным для развития медицинской технологии.

В качестве активного ингредиента терапевтического средства при остеопорозе, PTH и производные PTH настоящего изобретения также обладают исключительной активностью увеличения костной плотности поясничного отдела позвоночника и шейки бедра и ограничения вертебральных и невертебральных переломов, как описано выше (непатентный документ 23), и поэтому являются особенно полезными в качестве лекарственных средств для пациентов, у которых остеопороз сочетается с остеоартритом коленного сустава. Изобретение такого лекарственного средства в высшей степени согласуется с соответствующими медицинскими целями, связывается с уменьшением нагрузки на пациентов и медицинских работников, и также является весьма значимым с точки зрения экономики здравоохранения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, характеризующемуся тем, что оно содержит паратиреоидный гормон (PTH) или производное PTH в качестве активного ингредиента для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека.

В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному средству для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека, характеризующемуся тем, что PTH является человеческим PTH (1-84).

В другом предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному средству для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека, где производное PTH является человеческим PTH (1-34).

Настоящее изобретение относится, кроме того, к лекарственному средству, характеризующемуся тем, что оно содержит PTH или производное PTH в качестве активного ингредиента для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека, сопровождающегося остеопорозом.

Аналогичным образом, в предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному средству для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека, сопровождающегося остеопорозом, характеризующемуся тем, что PTH является человеческим PTH (1-84).

В другом предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному средству для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека, сопровождающегося остеопорозом, характеризующемуся тем, что производное PTH является человеческим PTH (1-34).

Настоящее изобретение также относится к применению лекарственного средства в способе предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека, где в качестве примера, который является объектом воздействия для подходящего способа предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека, приводится остеоартрит коленного сустава у человека, сопровождающийся остеопорозом.

Эффекты изобретения

Лекарственное средство настоящего изобретения, которое характеризуется тем, что оно содержит паратиреоидный гормон (PTH) или производное PTH в качестве активного ингредиента для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека, может с высокой эффективностью предотвращать, и/или лечить, и/или ограничивать обострение остеоартрита коленного сустава у человека. Лекарственное средство настоящего изобретения также может предотвращать, и/или лечить, и/или ограничить обострение остеоартроза коленного сустава, сопровождающегося остеопорозом у человека.

Описание предпочтительных вариантов осуществления

"Активный ингредиент" лекарственного средства настоящего изобретения обозначает паратиреоидный гормон (PTH) или производное PTH.

PTH в настоящем изобретении может представлять собой любое соединение, которое является по меньшей мере пептидным гормоном, который обладает активностью увеличения концентрации кальция в крови организма, и содержит встречающийся в природе PTH, PTH, произведенный с применением методов генной инженерии, и химически синтезированный PTH. PTH предпочтительно включает PTH человека, который состоит из 84 аминокислот (PTH человека (1-84)).

Предусматривается, что производные PTH включают фрагменты PTH, обладающие физиологической активностью, а также измененные версии указанных фрагментов. Указанные производные включают, например, неполные пептиды указанного выше PTH; пептиды, в которых какая-либо фракция составляющих аминокислот PTH или неполного пептида PTH заменена другими аминокислотами; пептиды, в которых какая-либо фракция составляющих аминокислот PTH или неполного пептида PTH удалена; пептиды, в которых одна или более аминокислот добавлены к PTH или к неполному пептиду PTH. Термин "производные PTH" относится к пептидам, обладающим всей или частью биологической активности встречающегося в природе PTH.

Более конкретные примеры производных PTH включают PTH (1-34) человека, PTH (1-31) человека, PTH (1-36) человека, PTH (1-64) человека, PTH (35-84) человека, PTH (1-14) человека, и бычий PTH (1-34).

В частности PTH (1-34) соответствует фрагменту паратиреоидного фрагмента, состоящему из 34 аминокислот, считая с N-конца до аминокислоты 34 паратиреоидного гормона. Известно, что биологическая активность встречающегося в природе PTH воспроизводится PTH (1-34) (Biochemistry Dictionary, Tokyo Kagaku Dojin, 1984), который используется клинически в качестве диагностического агента паратиреоидной функции и в качестве терапевтического агента при остеопорозе. Таким образом, представляется очевидным, что указанные производные PTH включены в качестве активного ингредиента настоящего изобретения.

Предпочтительные примеры замен аминокислот включают замену лейцина или норлейцина на составляющую аминокислоту в положении 8; замену лейцина или норлейцина на составляющую аминокислоту в положении 18; и замену тирозина на составляющую аминокислоту в положении 34.

Как упоминалось выше, все пептидные гормоны, проявляющие активность по увеличению концентрации сывороточного кальция в организме, могут быть включены в замысел настоящего изобретения в качестве паратиреоидного гормона (PTH) или производного PTH, которое используют как лекарственное средство для предотвращения возникновения остеоартрита, и/или лечения заболевания, и/или ограничения его обострения в настоящем изобретении. Другими словами, соединения, которые представляют собой паратиреоидный гормон (PTH) или производное PTH и которые могут быть использованы в рамках определения и целей настоящего изобретения, включают те соединения, которые проявляют активность по увеличению концентрации сывороточного кальция в организме, даже если соединения являются другими, чем соединения, указанные в качестве примеров в настоящем описании. Предпочтительные примеры включают человеческий PTH (1-84), человеческий PTH (1-34), человеческий PTH (1-37), человеческий PTH (1-38) и человеческий PTH (1-34)-NH₂, причем человеческий PTH (1-84) или человеческий PTH (1-34) являются особенно предпочтительными.

Описанные выше PTH или производное PTH обладают очень низкой токсичностью. Несовместимая с жизнью токсичность не наблюдалась ни разу, даже при введении, например, 3300 или 2000 единиц/кг (веса тела) человеческого PTH (1-34) мышам и крысам внутривенным, внутримышечным, подкожным или пероральным путем.

Лекарственное средство настоящего изобретения является полезным для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартрита, в особенности остеоартрита коленного сустава. Лекарственное средство настоящего изобретения также является полезным для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартрита, сопровождающегося остеопорозом, в особенности остеоартрита коленного сустава, сопровождающегося остеопорозом.

Термин "остеоартрит", применяемый в настоящем описании, определяется как "нарушение, возникающее в результате регрессивной дегенерации суставного хряща и суставных компонентов, а также последующей деструкции и пролиферативных изменений хряща и кости". В частности, "остеоартрит коленного сустава" определяется как "нарушение, обусловленное наличием вышеупомянутых изменений в коленном суставе, вследствие которого в колене представлены признаки и симптомы" (непатентный документ 37). Для более подробных определений смотреть непатентные документы 38 и 39.

С точки зрения стандартного лечения определение остеоартрита, для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения которого должно быть назначено применение лекарственного средства настоящего изобретения, также может быть дано в контексте диагностических критериев остеоартрита или остеоартрита коленного сустава. Диагностические критерии остеоартрита или остеоартрита коленного сустава, которые используются, могут представлять собой, например, представленные для широкого использования методические рекомендации или критерии, установленные медицинскими учреждениями, но диагностические критерии, которые широко используются по всему миру, представляют собой критерии классификации остеоартрита коленного сустава, предложенные Ассоциацией американских ревматологов в 1986 (непатентный документ 40). Остеоартрит коленного сустава, для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения которого должно быть назначено применение лекарственного средства настоящего изобретения, можно определить на основании указанных критериев.

Лекарственное средство настоящего изобретения применяют для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения заболеваний, определяемых как остеоартрит коленного сустава, как описано выше. То есть лекарственное средство настоящего изобретения можно использовать по указанному выше назначению в такой мере, как признаки болезни субъекта соответствуют остеоартриту коленного сустава, определяемому, как указано выше.

Термин "остеопороз", применяемый в настоящем описании, обозначает нарушение, описанное Консенсусной конференцией по развитию Американских национальных институтов здоровья (NIH) в 2000 как "костное нарушение, характеризующееся снижением прочности кости, предрасполагающим к повышенному риску перелома" (непатентный документ 41). С точки зрения стандартного лечения определение остеопороза, сопровождающегося остеоартритом коленного сустава, для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения которого должно быть назначено применение лекарственного средства настоящего изобретения, также можно дать в контексте диагностических критериев остеопороза. Диагностические критерии остеопороза, которые используют, могут представлять собой, например, представленные для широкого использования методические рекомендации или критерии, установленные медицинскими учреждениями, но также можно сослаться на диагностические критерии, предложенные Японским обществом специалистов по исследованиям костной ткани и минерального обмена в 1997 (непатентный документ 42).

Остеопороз обычно классифицируют по типу на первичный остеопороз, если не представлено исходное заболевание, и вторичный остеопороз, если остеопороз сопровождает различные эндокринные нарушения, заболевания крови или другие заболевания. Однако остеоартрит коленного сустава, который предотвращают, и/или лечат, и/или обострение которого ограничивают с помощью лекарственного средства настоящего изобретения, может сопровождаться остеопорозом любого типа, без ограничения, например, по типу остеопороза, степени прогрессии, или наличию или отсутствию существующих переломов. Однако следует отметить, что даже в случаях, когда остеоартрит коленного сустава и остеопороз совмещаются, заболевание, определяемое как остеоартрит коленного сустава в настоящем изобретении, и заболевание, определяемое как остеопороз, необязательно представляют собой одно и то же, и, кроме того, пациенты, которые получают лечение для предотвращения, терапии или ограничения обострения остеоартрита коленного сустава, необязательно являются такими же пациентами, как пациенты, которые получают лечение от остеопороза. Другими словами, сопутствующая потеря костной массы является общим правилом при остеопорозе, но в отличие от этого при остеоартрите коленного сустава кости часто демонстрируют пролиферацию и повышение прочности для компенсации истирания суставного хряща. Dequecker et al. отмечают, что остеопороз свойственен людям худощавого телосложения, тогда как остеоартрит коленного сустава является обычным у людей с пикническим типом телосложения, и что с клинической точки зрения также пациенты, у которых проявляется только одно или другое из указанных нарушений ,встречаются редко (см. Dequecker, J, Goris, P. "Osteoarthritis and osteoporosis" JAMA 249:1448-1451, 1983).

Таким образом, лекарственное средство настоящего изобретения предпочтительно используется для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартрита у человека, и, более того, лекарственное средство настоящего изобретения предпочтительно используется для предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения у человека остеоартроза коленного сустава, сопровождающегося остеопорозом.

Вспомогательные ингредиенты предпочтительно добавляют к PTH или к производному PTH, которое является активным ингредиентом, в необходимых случаях и как разрешено фармацевтически при производстве лекарственного средства настоящего изобретения, создавая лекарственную композицию. Однако выбор вспомогательных ингредиентов и смешивание с активным ингредиентом предпочтительно производят соответствующим образом, чтобы избежать взаимодействий, которые значительно уменьшают фармацевтическую эффективность PTH или производного PTH в обычных условиях применения. Понятно также, что должны быть предоставлены фармацевтически допустимые вспомогательные ингредиенты достаточно высокой чистоты и достаточно низкой токсичности, чтобы гарантировать, что после введения человеку не возникнут проблемы безопасности. Примеры фармацевтически допустимых вспомогательных ингредиентов включают сахара, крахмал, производные целлюлозы, желатин, стеариновую кислоту, стеарат магния, растительные масла, высокомолекулярные спирты, альгиновую кислоту, вещества, регулирующие тоничность, буферные вещества, увлажняющие агенты, лубриканты, красители, отдушки, консерванты, стабилизирующие агенты, антиоксиданты, антисептические средства и противомикробные агенты.

Примеры лекарственной формы лекарственного средства настоящего изобретения включают инъекционные агенты, ректально абсорбируемые агенты, вагинально абсорбируемые агенты, назально абсорбируемые агенты, трансдермально абсорбируемые агенты, транспульмонально абсорбируемые агенты, интраорально абсорбируемые агенты, и перорально вводимые агенты. Указанные конкретные формы введения даны не с целью ограничения.

При введении лекарственного средства настоящего изобретения, например, в виде инъекционного агента, лекарственное средство предпочтительно адаптируют для внутримышечного, подкожного или внутривенного введения. При введении лекарственного средства в виде ректально или вагинально абсорбируемого агента, форма, как правило, представляет собой суппозиторий. При введении лекарственного средства в виде назально или трансдермально абсорбируемого агента, лекарственная форма может предусматривать добавление подходящих веществ, вызывающих абсорбцию. При введении лекарственного средства в виде транспульмонально абсорбируемого агента, форма может представлять собой аэрозольную композицию, содержащую воду или подходящее диспергирующее вещество, а также пропеллент. При введении лекарственного средства в виде интраорально абсорбируемого агента может быть использована форма, например, сублингвальной таблетки, к которой добавлены соответствующие вещества, вызывающие абсорбцию. При введении лекарственного средства в виде перорально применяемого агента, форма может представлять собой липосомальный препарат, микрокапсульный препарат или другую пероральную стандартную форму.

В качестве более конкретного примера лекарственного средства настоящего изобретения, если лекарственное средство разрабатывают в виде инъекционного агента; например, человеческий PTH (1-34) растворяют в дистиллированной воде для инъекций, в которой растворены соответствующие количества буферных агентов, веществ, регулирующих тоничность, и pH-регулирующих агентов, и затем раствор пропускают через стерилизационный фильтр. Стерилизованный раствор разливают в ампулы, в результате чего можно приготовить желаемый инъекционный агент.

Если лекарственное средство настоящего изобретения разрабатывают в виде ректально или вагинально абсорбируемого агента; например, человеческий PTH (1-34) растворяют или диспергируют в дистиллированной воде или в растворителе на основе масла вместе с соответствующими выбранными веществами, усиливающими поглощение, которые обладают хелатирующими свойствами (например, пектат натрия, альгинат натрия), и гипертоническими агентами (например, хлорид натрия, глюкоза), и может быть получен анально или вагинально вводимый агент или суппозиторий (см. описание патентов Великобритании № 2092002 и № 2095994).

Если лекарственное средство настоящего изобретения разрабатывают в виде назально адсорбируемого агента; например, можно создать жидкий или порошкообразный препарат, в котором глюкуроновая кислота, янтарная кислота, винная кислота (водорастворимые органические кислоты) или другое вещество, усиливающее поглощение, добавляют к человеческому PTH (1-34) (опубликованные патентные заявки Японии №№ 63-243033, 63-316737, 1-230530, 2-111, 2-104531). Назально абсорбируемый агент также может быть получен, например, в результате добавления PTH (1-34) человека к подходящей эмульсии (опубликованная патентная заявка Японии № 4-99729).

Если лекарственное средство настоящего изобретения разрабатывают в виде трансдермально абсорбируемого агента; например, описаны методы добавления Azone или другого вещества, усиливающего абсорбцию, и стимуляции абсорбции активного ингредиента из кожи (Second Annual Meeting of the Academy of Pharmaceutical Science and Technology, Japan, Collected Presentation Summaries pp.57-58), и методы с применением ионтофореза (Ann NY Acad. Sci 507:32, 1998). Таким образом, лекарственное средство настоящего изобретения может быть создано с учетом указанных методик.

Если лекарственное средство настоящего изобретения разрабатывают в виде агента, абсорбируемого транспульмональным путем, раскрыты методы, в которых, например, активный ингредиент и Arlacel, Span 80 или другой дисперсант пульверизируют и отмучивают, и получают однородную массу, после чего массу диспергируют в охлажденном Freon 11, Freon 12, или в другом пропелленте, и затем помещают в контейнер, снабженный клапаном (опубликованная патентная заявка Японии № 60-161924). Лекарственное средство настоящего изобретения соответственно можно приготовить на основании указанных методов.

Если лекарственное средство настоящего изобретения разрабатывают в виде интраорально абсорбируемого агента, раскрыты методы, например, добавления аскорбиновой кислоты, кислых аминокислот, лимонной кислоты или ненасыщенных жирных кислот, отдельно или в комбинации из двух или более кислот; глюкозы или другого вспомогательного вещества; ментола или другого ароматизирующего вещества и т.п. к активному ингредиенту и приготовления пастилки, сублингвальной таблетки, порошкообразного агента или т.п. (опубликованная патентная заявка Японии № 56-140924). Лекарственное средство настоящего изобретения соответственно можно приготовить на основании указанных способов.

Если лекарственное средство настоящего изобретения разрабатывают в виде перорально вводимого агента, раскрыты способы, например, получения перорально вводимых агентов из PTH или из производных PTH (Pharm Res 18:964-970, 2001). Таким образом, лекарственное средство настоящего изобретения может быть получено с учетом указанных методик.

Доза PTH или производного PTH, включенного в качестве активного ингредиента лекарственного средства настоящего изобретения, отличается в зависимости от возраста, телосложения, пола, состояния здоровья субъекта, специфической активности вводимого PTH или производного PTH, лекарственной формы и частоты введения, наряду с другими параметрами, но при использовании в качестве стандарта, например, эффективной дозы человеческого PTH (1-34), вводимого подкожно при лечении остеопороза, доза составляет от 10 до 2000 единиц/человек/день (неделя), предпочтительно от 20 до 1000 единиц/человек/день (неделя), более предпочтительно от 60 до 700 единиц/человек/день (неделя), и еще более предпочтительно от 100 до 200 единиц/человек/день (неделя). Если эффективные дозы вводят, используя вес в качестве стандарта, эффективную дозу (единицы) данного PTH или производного PTH можно перевести в эффективную дозу весового стандарта с использованием метода измерения активности, описанного в статье Marcus et al. (непатентный документ 44). При использовании в качестве примера эффективной дозы весового стандарта вводимого подкожно человеческого PTH (1-34), субъекту вводят приблизительно от 3 до 560 мкг/человек/день (неделя), предпочтительно приблизительно от 6 до 280 мкг/человек/день (неделя), более предпочтительно приблизительно от 20 до 212 мкг/человек/день (неделя), и еще более предпочтительно приблизительно от 30 до 60,6 мкг/человек/день (неделя). Можно произвести необходимые поправки с учетом диапазонов указанных используемых значений в соответствии с состоянием субъекта и формой лекарственного средства.

Частота введения PTH или производного PTH, включенного в состав в качестве активного ингредиента лекарственного средства настоящего изобретения, отличается в зависимости от возраста, телосложения, пола, состояния здоровья субъекта, специфической активности вводимого PTH или производного PTH, дозы, и лекарственной формы, наряду с другими параметрами, но может изменяться от одного раза в месяц до трех раз в день, предпочтительно от одного раза в неделю до одного раза в день, и более предпочтительно от одного раза в неделю до одного раза в день.

Лекарственное средство настоящего изобретения не взаимодействует с другими агентами и, следовательно, может сочетаться с различными лекарственными средствами в зависимости от состояния субъекта. Не существует ограничения лекарственных средств для возможного комбинирования с лекарственным средством настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Ниже следует подробное описание изобретения, и представлены демонстрационные примеры и тестовые примеры, но при этом настоящее изобретение не ограничивается каким-либо образом.

Пример 1

Тестовый пример 1

Эффекты человеческого PTH (1-34) при остеоартрите коленного сустава, сопровождающемся остеопорозом (1).

Пациенткам-женщинам, у которых диагностировали первичный остеопороз на основе диагностических критериев непатентного документа 42, проводили периодическое подкожное введение 5 или 100 единиц соли ацетата PTH (1-34) человека, которую получали по методу Takai (патентные документы 4 и 5, непатентный документ 43), один раз в неделю (соответственно, группа, получавшая 5 единиц, и группа, получавшая 100 единиц). Измеренная активность соли ацетата PTH (1-34) человека составляла 3300 единиц/мг в настоящем тестовом примере согласно статье Marcus et al. (непатентный документ 44).

Инъекционный препарат, содержащий 5 или 100 единиц на флакон соли ацетата PTH (1-34) человека, растворяли в 1 мл обычного физиологического раствора во время применения, и 1 мл/человека вводили подкожно в группах, получавших 5 единиц и 100 единиц. Две таблетки агента кальция (содержащие 500 мг осажденного карбоната кальция (200 мг кальция) на таблетку) затем вводили перорально один раз в день в группах, получавших 5 единиц и 100 единиц.

Во время курса приема в обеих группах запрещалось сопутствующее применение препаратов кальцитонина, препаратов активированного витамина D3, препаратов витамина K, препаратов иприфлавона, препаратов солей бисфосфоновой кислоты, препаратов эстрогенов, препаратов анаболических гормонов, назначенных врачом препаратов кальция (за исключением вышеописанного агента кальция, вводимого в виде двух таблеток в день), и других лекарственных препаратов, которые предположительно оказывают влияние на обмен веществ в костной ткани.

Лечащие врачи оценивали остеоартрит коленного сустава в соответствии с диагностическими критериями каждого лечебного учреждения на основе, например, основных жалоб пациента, таких как боль в коленном суставе и боль в колене.

Показатели возраста и среднего значения периодов введения человеческого PTH (1-34) в обеих группах представлены в таблице 1. Не обнаружено статистически значимого различия между данными анамнеза в двух группах.

Число случаев вновь установленного остеоартрита коленного сустава и частота появления во время периода введения представлены в таблице 2. Частота появления остеоартрита коленного сустава в группе, получавшей 100 единиц, была значительно ниже, чем соответствующий показатель в группе, получавшей 5 единиц (p<0,05).

Частоту возникновения остеоартрита коленного сустава в группе, получавшей 5 единиц, в настоящем тестовом примере также сравнивали с естественной частотой появления заболевания. Значение, используемое для естественной частоты появления заболевания, получали в результате деления показателя 174000 женщин-пациентов с артритом в возрасте 70-74 лет по всей стране в Общенациональном японском исследовании пациентов (2005, под редакцией Департамента статистики и информации секретариата министра Министерства здравоохранения, труда и соцобеспечения, опубликовано Ассоциацией по статистике здравоохранения и соцобеспечения) на популяцию из 3597754 женщин того же возраста по всей стране согласно Статистическому бюро Министерства внутренних дел и Коммуникаций.

Естественная частота появления остеоартрита коленного сустава, рассчитанная из приведенных выше данных, составляла 4,84%, и не обнаружили статистически значимого отличия с частотой появления заболевания 6,67% в группе, получавшей 5 единиц. В соответствие с приведенными выше данными, частоту появления остеоартрита коленного сустава в группе, получавшей 5 единиц, считали равной естественной частоте, и считали, что группа, получавшая 100 единиц, характеризуется значительно более ограниченным возникновением остеоартрита коленного сустава, чем в случае естественного появления заболевания.

Тестовый пример 2

Эффекты PTH (1-34) человека при остеоартрите коленного сустава, сопровождающемся остеопорозом (2).

Пациенткам-женщинам, у которых диагностировали первичный остеопороз на основе диагностических критериев непатентного документа 42, проводили периодическое подкожное введение обычного физиологического раствора и 200 единиц соли ацетата PTH (1-34) человека, которую получали по методу Takai (патентные документы 4 и 5, непатентный документ 43), один раз в неделю (соответственно, группа плацебо и группа, получавшая 200 ед.).

Две таблетки агента кальция (содержащие 500 мг осажденного карбоната кальция (200 мг кальция) на таблетку) затем вводили перорально один раз в день в группе плацебо и в группе, получавшей 200 ед.

Во время курса приема в обеих группах запрещалось сопутствующее применение препаратов кальцитонина, препаратов активированного витамина D3, препаратов витамина K, препаратов иприфлавона, препаратов солей бисфосфоновой кислоты, препаратов эстрогенов, препаратов анаболических гормонов, назначенных врачом препаратов кальция (за исключением выше описанного агента кальция, вводимого в виде двух таблеток в день), и других лекарственных препаратов, которые предположительно оказывают влияние на обмен веществ в костной ткани.

Лечащие врачи оценивали остеоартрит коленного сустава в соответствии с диагностическими критериями каждого лечебного учреждения на основе, например, основных жалоб пациента, таких как боль в коленном суставе и боль в колене.

Показатели возраста и среднего значения периодов введения в обеих группах представлены в таблице 3. Не обнаружено статистически значимого различия между данными анамнеза двух групп.

Число случаев вновь выявленного остеоартрита коленного сустава, число случаев, в которых обнаружили обострение остеоартрита коленного сустава, и их соответствующие частоты в течение периода введения представлены в таблице 4. Частотавыявления остеоартрита коленного сустава в группе, получавшей 200 ед., была ниже, чем соответствующий показатель в группе плацебо. Эффект лекарственного средства настоящего изобретения более выражен у пациентов в возрасте моложе 75 лет, которые, как предполагают, являются относительно активными.

Согласно приведенному тестовому примеру введение РТН (1-34) человека пациентам с остеопорозом явно и значительно ограничивает начало и обострение остеоартрита коленного сустава, и ясно показана эффективность РТН (1-34) человека при лечении и/или ограничении обострения остеоартрита коленного сустава.

Промышленная применимость

Лекарственное средство настоящего изобретения может быть применено соответствующим образом в областях предотвращения, и/или лечения, и/или ограничения обострения остеоартроза коленного сустава у человека.