СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ФОРМИРОВАНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и аллергологии, и может быть использовано для прогнозирования формирования атопического дерматита у детей.

Атопический дерматит (АД) является одним из самых распространенных аллергических заболеваний детского возраста. Его распространенность среди детей экономически развитых стран колеблется от 10 до 28%, в структуре аллергических заболеваний доля атопического дерматита составляет 50-75% [Научно-практическая программа «Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика. М., 2000 г.]. Большинство исследователей прогнозирует дальнейший рост аллергической патологии в целом и АД, в частности, что диктует поиск новых путей решения проблемы, в том числе - диагностики данного заболевания до клинических его проявлений.

В связи с вышесказанным является актуальным определение прогностических критериев формирования атопического дерматита у детей.

Известен способ прогнозирования развития АД у детей раннего возраста (с рождения до 3-х лет). Суть его состоит в том, что в лимфоцитах периферической крови новорожденного определяют дозу активных рибосомных генов (10АgЯОР) и при ее значении менее 18 усл. ед. прогнозируют возникновение АД с точностью до 87% [Способ прогнозирования развития атопического дерматита у детей раннего возраста. Патент РФ №2353927, 2009 г.]. Недостатком данного метода является необходимость специалиста, способного провести цитологическое исследование.

Известен способ прогнозирования развития атопического дерматита у новорожденных, заключающийся в том, что в плазме пуповинной крови новорожденного методом иммуноферментного анализа определяют уровень интерлейкина-18, и при уровне, равном 34 пг/мл или ниже, прогнозируют развитие АД у новорожденного [Способ прогнозирования развития атопических заболеваний у новорожденных. Патент РФ №2465604, 2012 г.].

Известен способ прогнозирования развития АД у новорожденных путем определения в пуповинной крови новорожденных абсолютного количества мононуклеаров, синтезирующих интерферон-гамма (INFD) и не имеющих маркера активации CD69 (фенотип клеток - INF+CD69-). При значении данного показателя 5,3 кл/мл и ниже прогнозируют развитие АД у новорожденных [Способ прогнозирования развития атопического дерматита у новорожденных. Патент РФ №2330291, 2008 г.]. Недостатками данного метода являются длительное время проведения исследования, а также дороговизна.

Известен способ прогнозирования развития АД на основании анализа историй развития новорожденных и детей, достигших 3-летнего возраста, а также индивидуальных карт беременных и историй родов их матерей методом определения отношения шансов и доверительного интервала. При этом выявлено, что наиболее значимыми перинатальными факторами риска развития АД явились: наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям со стороны матери, гестоз, фетоплацентарная недостаточность, угроза прерывания беременности, докорм смесями, инфицированность беременных цитомегаловирусом, наличие IgG к U. urealyticum, а также прием антибактериальных препаратов (макролидов) в период беременности [Атопический дерматит у детей: пре- и перинатальные факторы риска. / Э.Б. Белан, Л.К. Гавриков, А.С. Касьянова, Н.А. Хлынова [и др.] // РАЖ. - 2012. - №2 - С. 19-22]. Однако выявленные факторы оценивались разрозненно, а не в совокупности, не определен вклад каждого из приведенных предикторов. Более того, в ряде случаев используются инвазивные и дорогостоящие методы исследования.

Известен способ прогнозирования развития атопического дерматита путем исследования мутации гена филаггрина - делеции c.2282del4, ответственной за целостность эпидермального барьера [Гималова, Г.Ф. Исследование молекулярно-генетических основ атопического дерматита: автореф. дис… канд. биол. наук: 03.02.07. / Г.Ф. Гималова. - Уфа, 2013. - 23 с.; Саликова, Т.И. Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина: автореф. дис… канд. мед. наук: 4.03.09; 14.01.10. / Саликова Татьяна Иванова. - Новосибирск, 2011. - 23 с.]. Однако данный метод основан на молекулярно-генетическом исследовании, которое является дорогостоящим и инвазивным.

Наиболее близким аналогом изобретения является способ прогнозирования развития АД, на основании которого путем определения коэффициентов относительного и атрибутивного рисков были выявлены следующие факторы повышенного риска развития заболевания: отягощенный анамнез по линии отца, «ранний» токсикоз, асфиксия, заболевания желудочно-кишечного тракта, высокий индекс инфекционных заболеваний [Кан А.Е., Осин А.Я. Факторы риска развития атопического дерматита у детей и подростков // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - №7 - С. 55-55]. Однако выявленные факторы оценивались разрозненно, а не в совокупности, также не определены вклад каждого предиктора в развитие заболевания и вероятность развития заболевания при сочетании тех или иных факторов риска.

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования развития у детей атопического дерматита.

Технический результат - повышение точности способа, уменьшение его трудоемкости за счет получения предикторов, способствующих формированию атопического дерматита у детей, на первичном приеме у врача без привлечения дополнительных лабораторных и/или инструментальных методов исследования.

Предлагаемый способ прогнозирования развития атопического дерматита осуществляется следующим образом. Определяют наличие следующих признаков: затянувшаяся неонатальная желтуха (x₁), пневмония на 1-м году жизни ребенка (х₂), острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) на 1-м году жизни ребенка (х₃), паратрофия (х₄), синдром избыточного бактериального роста кишечника (СИБРК) на 1-м году жизни (х₅), лямблиоз кишечника на 1-м году жизни (х₆), острый простой бронхит (ОПБ) на 2-м году жизни ребенка (х₇), хронический тонзилофарингит на 2-м году жизни (x₈), ОПБ в возрасте после 2-х лет жизни ребенка (х₉), бронхообструктивный синдром (БОС) в возрасте после 2-х лет жизни ребенка (х₁₀), хронический тонзилофарингит в возрасте после 2-х лет жизни ребенка (х₁₁), хронический аденоидит в возрасте после 2-х лет жизни ребенка (x₁₂), внутричерепная гипертензия (ВЧГ) (х₁₃), хронический гастродуоденит ХГД (х₁₄), аллергический ринит (АР) у отца ребенка (x₁₅), бронхиальная астма у родственников матери пациента (х₁₆). Рассчитывают зависимую переменную (β) по формуле

β=(-4,2732×x₁)+(6,0494×x₂)+(-1,2572×x₃)+(3,3157×x₄)+(-5,2529×x₅)+(4,5212×x₆)+(-2,7213×x₇)+(4,4009×x₈)+(1,6644×x₉)+(-9,3336×x₁₀)+(6,4293×x₁₁)+(-1,7733×x₁₂)+(6,2117×x₁₃)++(1,8214×x₁₄)+(-6,8091×x₁₅)+(-3,3714×x₁₆), (1)

где

для x₁-x₁₆ наличие признака равно 1, отсутствие признака равно 2.

Если к моменту создания прогностической модели ребенок не достиг возраста изучаемого предиктора (например, x₁₂ у ребенка 10-ти месяцев), то градация данного фактора отмечается как «2» - нет признака. Далее определяют вероятность развития АД у детей по формуле

где

p - вероятность развития события в интервале от 0 (нулевая вероятность) до 1 (100% вероятность),

ехр - константа, равная 2,72,

β - зависимая переменная, рассчитанная по формуле (1).

При значении р >0,5 прогнозируют развитие АД.

В исследовании принимали участие 315 детей с АД и 125 относительно здоровых пациентов с отрицательным индивидуальным и семейным аллергоанамнезом в возрасте от 2 месяцев до 18 лет. На основании наших данных было составлено около десяти уравнений логистической регрессии и было выбрано одно с процентом согласия 94,3% и коэффициентом связи Д-Зоммера, равным 0,911. В это уравнение вошло 16 предикторов, статистическая значимость которых находилась в пределах 5% для статистики Вальда, а именно: затянувшаяся неонатальная желтуха (x₁), пневмония на 1-м году жизни ребенка (х₂), ОРВИ на 1-м году жизни ребенка (х₃), паратрофия (х₄), СИБРК на 1-м году жизни (х₅), лямблиоз кишечника на 1-м году жизни (х₆), ОПБ на 2-м году жизни ребенка (х₇), хронический тонзилофарингит на 2-м году жизни (х₈), ОПБ в возрасте после 2-х лет жизни ребенка (х₉), БОС в возрасте после 2-х лет жизни ребенка (х₁₀), хронический тонзилофарингит в возрасте после 2-х лет жизни ребенка (х₁₁), хронический аденоидит в возрасте после 2-х лет жизни ребенка (x₁₂), ВЧГ (x₁₃), ХГД (x₁₄), АР у отца ребенка (x₁₅), бронхиальная астма у родственников матери пациента (x₁₆).

Таким образом, для прогнозирования развития АД у детей наибольший процент правильной переклассификации получен для следующего уравнения логистической регрессии:

β=(-4,2732×x₁)+(6,0494×x₂)+(-1,2572×x₃)+(3,3157×x₄)+(-5,2529×x₅)+(4,5212×x₆)+(-2,7213×x₇)+(4,4009×x₈)+(1,6644×x₉)+(-9,3336×x₁₀)+(6,4293×x₁₁)+(-1,7733×x₁₂)+(6,2117×x₁₃)++(1,8214×x₁₄)+(-6,8091×x₁₅)+(-3,3714×x₁₆), (1)

где градация каждого из приведенных предикторов соответствовала «1», если у данного больного был данный признак, и «2» - если нет. Если к моменту создания прогностической модели ребенок не достиг возраста изучаемого предиктора (например, х₁₂ у ребенка 10-ти месяцев), то градация данного фактора отмечается как «2» - нет признака. Далее определяют вероятность развития АД у детей:

где

p - вероятность развития события в интервале от 0 (нулевая вероятность) до 1 (100% вероятность),

ехр - константа, равная 2,72,

β - зависимая переменная, рассчитанная по формуле (1).

При значении р>0,5 прогнозируют развитие АД.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример №1. Больная Д., 2 года 10 месяцев, госпитализирована в отделение раннего возраста с жалобами на повышение температуры тела, сниженный аппетит, заложенность носа. В результате сбора анамнеза, объективного осмотра, анализа лабораторных исследований был выставлен диагноз: Острая респираторная вирусная инфекция средней степени тяжести. Из анамнеза: ребенок от III беременности, протекавшей на фоне гестоза I ее половины, I срочных родов. Девочка родилась с весом 3950 г, ростом - 52 см. Впервые приложена к груди в первые два часа после рождения. Продолжительность естественного вскармливания около года. Блюда прикорма начала получать после полугода жизни. Период новорожденности протекал без особенностей. Затянувшейся неонатальной желтухи не отмечено (x₁=2). В грудном возрасте страдала ОРВИ (х₃=1). Пневмонии (х₂=2), СИБРК (x₅=2), лямблиоза кишечника (Х₆=2), а также паратрофии (Х₄=2) на первом году жизни не выявлено. На 2-м году жизни ребенок не страдал ОПБ (Х₇=2) и хроническим тонзилитом (x₈=2). На третьем году жизни девочка перенесла ОПБ (х₉=1), наблюдалось обострение хронического тонзилита (х₁₁=1). На момент исследования у ребенка не выявлено эпизодов БОС (х₁₀=2), хронического аденоидита (x₁₂=2), ВЧГ (x₁₃=2), ХГД (х₁₄=2). Семейный анамнез по атопии не отягощен (x₁₅=2; x₁₆=2).

Провели расчеты с помощью математической модели, созданной на основе логистической регрессии. Сначала определили значение показателя β по формуле (1):

β=(-4,2732×2)+(6,0494×2)+(-1,2572×1)+(3,3157×2)+(-5,2529×2)+(4,5212×2)+(-2,7213×2)+(4,4009×2)+(1,6644×1)+(-9,3336×2)+(6,4293×1)+(-1,7733×2)+(6,2117×2)++(1,8214×2)+(-6,8091×2)+(-3,3714×2)=-7,5925,

где градация каждого из приведенных предикторов соответствовала «1», если у данного больного был данный признак, и «2» - если отсутствовал. Далее рассчитали вероятность формирования АД у больной Д. по формуле (2):

р=ехр^-7,5925/(1+exp^-7,5925),

где ехр - константа, равная 2,72.

По результатам модели значение p=0,0005, что значительно меньше 0,5. Таким образом, можно с вероятность 94,3% утверждать, что данному ребенку не грозит развитие АД. При поступлении данного больного в КБГМУ через год симптомов АД у ребенка не наблюдалось.

Пример №2. Больной Г. 6-ти месяцев госпитализирован в отделение раннего возраста с жалобами на повышение температуры тела, сниженный аппетит, вялость, жидкий зеленый стул со слизью 3 раза. В результате сбора анамнеза, объективного осмотра был выставлен диагноз: Острая кишечная инфекция средней степени тяжести. Из анамнеза: I ребенок от II беременности, извлечен путем кесарева сечения. Беременность протекала на фоне гестоза II ее половины, железодефицитной анемии, угрозы прерывания. Мальчик родился с весом 4800 г, ростом - 59 см. Отмечено «позднее» первое прикладывание к груди матери. Вскармливание естественное. Блюда прикорма начал получать около недели назад. Период новорожденности протекал без особенностей. Затянувшейся неонатальной желтухи не отмечено (x₁=2). В первые месяцы жизни ребенок страдал СИБРК (х₅=1). Выявлена паратрофия (х₄=1). На момент исследования у ребенка не выявлено эпизодов ОРВИ (х₃=2), пневмонии (х₂=2), а также лямблиоза кишечника (х₆=2). Семейный анамнез по атопии не отягощен (x₁₅, x₁₆).

Сначала определили значение показателя β по формуле (1):

β=(-4,2732×2)+(6,0494×2)+(-1,2572×2)+(3,3157×1)+(-5,2529×1)++(4,5212×2)+(-2,7213×2)+(4,4009×2)+(1,6644×2)+(-9,3336×2)++(6,4293×2)+(-1,7733×2)+(6,2117×2)+(1,8214×2)+(- 6,8091×2)++(-3,3714×2)=1,1812,

где градация каждого из приведенных предикторов соответствовала «1», если у данного больного был данный признак, и «2» - если отсутствовал. Далее рассчитали вероятность формирования АД у больной Д. по формуле (2):

p=exp^1,1812/(1+exp^1,1812),

где ехр - константа, равная 2,72.

По результатам модели значение р=0,7651, что больше 0,5. Таким образом, можно с вероятность 94,3% утверждать, что данному ребенку грозит развитие АД. В 8 месяцев жизни данный ребенок поступил в КБГМУ с диагнозом «АД».

Использование предлагаемого способа позволяет прогнозировать формирование АД у ребенка и дает возможность лечащему врачу подобрать индивидуальный план профилактических и лечебных мероприятий конкретному больному уже на первичном приеме. Это позволит, с одной стороны, избежать полипрагмазии и затрат на диагностические тесты, а с другой - обеспечит, при необходимости, своевременное назначение терапии.