СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ФЕНОТИПА БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, пульмонологии и аллергологии, и может быть использовано для прогнозирования формирования фенотипа бронхиальной астмы (БА) у детей с атопическим дерматитом (АД).

Атопический дерматит является одним из самых распространенных аллергических заболеваний детского возраста. Его распространенность среди детей экономически развитых стран колеблется от 10 до 28%, в структуре же аллергических заболеваний доля АД составляет 50-75%. Кроме того, приблизительно у половины детей, страдающих АД, в последующем развивается БА, поллиноз и/или аллергический ринит [Научно-практическая программа «Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика, М., 2000]. Бронхиальная астма принадлежит к числу наиболее распространенных хронических заболеваний детского возраста. Она и в настоящее время приводит к инвалидизации больных и требует значительных затрат на лечение. Распространенность БА в детской популяции в разных регионах мира достигает 10-15%, а число больных - 100-150 млн. В последние годы отмечается рост заболеваемости БА в детском возрасте, а также тенденция к более тяжелому ее течению [GINA, 2008, GINA, 2012]. Кроме того, по результатам исследований выявлено, что наибольшая частота БА приходится на возраст от 2-х до 3-х лет жизни ребенка [Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика (третье издание). - М, 2012. - 108 с.; Поттер П. // Лечение астмы у детей: Современные рекомендации / П. Поттер // Астма. - 2009. - Том 10. №1. - С. 35-37], в связи с чем актуальным является верификация диагноза «БА» именно с данного возрастного периода.

В связи с вышесказанным является актуальным определение прогностических критериев формирования фенотипа бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом.

Известен способ прогнозирования БА у детей с АД путем определения аллели - 703С гена IL-5 и комбинации генотипов - 703CC/551RR гена IL-5. Недостатком данного метода является дорогостоящий инвазивный метод исследования [Федорова О.С. Клинико-генетическое обоснование эффективности первичной профилактики бронхиальной астмы в группе детей, больных атопическим дерматитом: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.09 / Федорова Ольга Сергеевна. - Томск, 2005. - 24 с.].

Известен способ прогнозирования БА у больных АД на основании выявления рецидивирующего бронхообструктивного синдрома (БОС) и носительства аллеля а полиморфизма VNTR гена эндотелиальной NO-синтазы [Смирнова И.Ю. Роль полиморфизма генов NO-синтаз в формировании атопического дерматита и бронхиальной астмы у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.09 / Смирнова Ирина Юрьевна. - Томск, 2009. - 20 с.]. Недостатком данного способа является дорогостоящий инвазивный метод исследования.

Известен способ прогнозирования БА у детей с АД с помощью дискриминантного анализа, который позволяет с вероятностью, близкой к 100%, прогнозировать развитие БА к 6-летнему возрасту у 74,8% больных АД на основании следующих признаков: сенсибилизация к 2-м аллергенам помещений, сенсибилизация к 3-м пыльцевым аллергенам, бессимптомная гиперреактивность бронхиального дерева, аллергический ринит, раннее начало АД, пассивное постнатальное курение, семейный атопический анамнез, БА у прямых родственников, БОС при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) в анамнезе, применение антибиотиков до 3-месячного возраста. Однако у 25,2% детей для уточнения прогноза необходимо исследование уровней sIL-2R, ИФНγ и IL-4 [Белан Э.Б. Прогнозирование бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом / Э.Б. Белан, В.Е. Веровский // Вестник ВолГМУ. - 2006 - №18 - С. 38-41]. Недостатками данного метода являются возрастные ограничения, необходимость дополнительных методов исследования.

Известен способ прогнозирования развития аллергических заболеваний у детей с АД, где для индивидуального прогнозирования развития сочетанных форм АД у детей используют математическую модель, при этом 36-ти факторам, оказывающим влияние на развитие сочетанных форм АД, присваивают прогностические коэффициенты. Далее вычисляют математическую функцию, линейно зависящую от переменных, связанных с наличием или отсутствием того или иного фактора. Если значение функции больше 0,5, то у больного возможно развитие сочетанных форм АД, если меньше 0,5 - возможность развития сочетанных форм АД маловероятна [Способ индивидуального прогнозирования развития сочетанных форм атопического дерматита у детей. Патент РФ №2297796, 2007]. Однако авторы не раскрыли, какие нозологии подразумеваются под термином «сочетанные формы АД», не указана также точность метода. Кроме того, способ является трудоемким, так как используется большое количество предикторов.

Наиболее близким аналогом изобретения является способ прогнозирования риска развития БА у детей с АД, включающий определение следующих признаков: «возраст начала БОС» и фактор «наследственной отягощенности по атопической патологии», построение уравнения логистической регрессии с расчетом зависимой переменной, где наличие признака равно «1», отсутствие признака равно «2», прогноз развития заболевания по формуле вероятности наступления события. Данные факторы были выбраны после анализа признаков, характеризующих в основном только период внутриутробного развития и первый год жизни ребенка, а именно: течение беременности, влияние пренатальных факторов, недоношенность, характер вскармливания, продолжительность естественного вскармливания, аллергическая реакция на введение прикорма, наличие ОРВИ в течение 1-го года жизни, аллергического ринита, возраст начала БОС в месяцах, наличие сенсибилизации к бытовым, эпидермальным или пыльцевым аллергенам, наличие наследственной отягощенности, наличие наследственной отягощенности по линии матери или по линии отца. При этом выборка пациентов была небольшой (79 больных) и в исследование были включены только дети с АД, в анамнезе которых обязательно присутствовал БОС. Авторы также никак не конкретизируют топику аллергических заболеваний родственников обследуемых пациентов [Кочеткова Е.В. Клинико-анамнестическая характеристика бронхообструктивного синдрома у детей, больных атопическим дерматитом: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.09 / Кочеткова Елена Вячеславовна. - Томск, 2005. - 28 с].

Недостатками всех перечисленных способов является невозможность их проведения на первичном приеме у врача, необходимость проведения дополнительных и в некоторых случаях инвазивных методов обследования пациентов.

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования развития фенотипа бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом.

Технический результат - упрощение и уменьшение трудоемкости способа за счет выявления предикторов, способствующих формированию фенотипа бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом, на первичном приеме у врача без привлечения дополнительных лабораторных и/или инструментальных методов исследования.

Предлагаемый способ прогнозирования развития БА у детей с АД осуществляется следующим образом. Определяют возраст (x₁), наличие внутриутробных инфекций (ВУИ) (x₂), наличие пневмонии в возрасте старше 2-х лет (x₃), наличие БОС в возрасте старше 2-х лет (x₄), наличие хронического аденоидита в возрасте старше 2-х лет (x₅), наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых и/или лекарственные препараты у отца ребенка (x₆), наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых и/или лекарственные препараты у родственников матери (x₇). Затем определяют зависимую переменную (β) по формуле:

где:

для x₁ - возраст от 0 до 2-х лет равен 1, с 2-х до 13-ти лет равен 2, с 13-ти до 18-ти лет равен 3,

для x₂-x₇ наличие признака равно 1, отсутствие признака равно 2. Если к моменту создания прогностической модели ребенок не достиг возраста изучаемого предиктора (например, x₄ у ребенка 10-ти месяцев), то градация данного фактора отмечается как «2» - нет признака.

Затем определяют вероятность развития БА у детей с АД по формуле:

где:

p - вероятность развития события в интервале от 0 (нулевая вероятность) до 1 (100% вероятность),

exp - константа, равная 2,72,

β - зависимая переменная, рассчитанная по формуле (1).

При значении p>0,5 прогнозируют развитие бронхиальной астмы.

В исследовании принимали участие 138 детей с изолированным АД и 177 пациентов с сочетанным аллергическим поражением кожных покровов и нижних дыхательных путей (АД+БА) в возрасте от 2 месяцев до 18 лет. На основании представленных нами данных было составлено более 12-ти уравнений логистической регрессии и выбрано одно, имеющее процент конкордации 96,6% и коэффициент связи Д-Зоммера, равный 0,939. В это уравнение вошло семь из 64-х возможных предиктора, статистическая значимость которых для статистики Вальда находилась в пределах 5%, а именно: возраст - x₁, наличие ВУИ - x₂, наличие пневмонии в возрасте старше 2-х лет - x₃, наличие БОС в возрасте старше 2-х лет - x₄, наличие хронического аденоидита в возрасте старше 2-х лет - x₅, наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых и/или лекарственные препараты у отца ребенка - x₆, наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых и/или лекарственные препараты у родственников матери - x₇.

Таким образом, для прогнозирования формирования БА у детей с АД наибольший процент правильной переклассификации получен для следующего уравнения логистической регрессии:

где признак «возраст» (x₁) имеет три градации (1 = ′от 0 до 2-х лет′, 2 = ′с 2-х до 13-ти лет′, 3 = ′с 13-ти до 18-ти лет′), а для других приведенных предикторов градация «1» предполагала наличие у больного данного признака, «2» - его отсутствие. Если к моменту создания прогностической модели ребенок не достиг возраста изучаемого предиктора (например, x₄ у ребенка 10-ти месяцев), то градация данного фактора отмечается как «2» -нет признака. Далее рассчитывается вероятность развития БА у детей с АД по формуле:

где p - вероятность развития события в интервале от 0 (нулевая вероятность) до 1 (100% вероятность), exp - константа, равная 2,72, β - зависимая переменная, рассчитанная по формуле (1).

О вероятности принадлежности к первой группе (есть БА) свидетельствовало значение p>0,5, в противном случае больной АД относился во вторую группу (нет БА).

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример №1. Больная К., 2 года 10 месяцев (x₁=2) госпитализирована в отделение раннего возраста КБГМУ с жалобами на повышение температуры тела, сниженный аппетит, заложенность носа, сухой кашель. В результате сбора анамнеза, осмотра и анализа клинико-лабораторных исследований был выставлен диагноз: Внебольничная правосторонняя бронхопневмония (x₃=1) средней степени тяжести, острое течение, осложненная БОС (x₄=1), дыхательной недостаточностью I степени. Атопический дерматит, детская форма, средней степени тяжести, стадия обострения. Хронический аденоидит (x₅=1).

Из анамнеза: ребенок от II беременности I срочных родов. Беременность протекала на фоне анемии, угрозы прерывания, хронической фетоплацентарной недостаточности. Девочка родилась с весом 3760 г, ростом - 55 см. Впервые приложена к груди матери в родильном зале сразу после рождения. Естественное вскармливание продолжительностью около 2-х лет. Введение блюд прикорма с 4-х месяцев жизни. В периоде новорожденности наблюдалась у невролога по поводу кисты сосудистого сплетения, ангиопатии сетчатки. Признаков ВУИ не выявлено (x₂=2). В грудном возрасте страдала дисбиотическими изменениями кишечника, ОРВИ, острым простым бронхитом и экссудативно-катаральным диатезом. На 2-м году жизни аллергологом был выставлен диагноз «Атопический дерматит, младенческая форма, средней степени тяжести». Семейный анамнез по атопии отягощен - мать ребенка на 1-м году жизни страдала атопическим дерматитом. Со стороны отца (x₆=2) и его родственников, а также родственников матери (x₇=2) аллергопатологии не выявлено.

Провели расчеты для больной К. с помощью математической модели, созданной на основе логистической регрессии. Сначала определили значение показателя β по формуле (1). Подставив значения градаций предикторов для данного больного в формулу, получили:

β=(3,0688×2)+(-5,3154×2)+(5,4709×1)+(-8,3648×1)+(2,2978×1)+(-6,3522×2)+(6,5176×2)=-4,7585,

где признак «возраст» (x₁) имел градацию «2», а для других приведенных предикторов градация «1» предполагала наличие у больного данного признака, «2» - его отсутствие.

Далее рассчитали вероятность формирования БА у больной К. по формуле (2):

p=exp^-4,7585/(1+exp^-4,7585),

где exp - константа, равная 2,72.

По результатам модели значение p=0,0085, что значительно меньше 0,5. Таким образом, можно с вероятностью 96,6% утверждать, что у данного ребенка с АД не будет сформирован фенотип БА. Через год больная К. поступила в КБГМУ с диагнозом ОРВИ средней степени тяжести. Бронхиальная астма у ребенка не диагностирована.

Пример №2. Больной У., 2 года 6 месяцев (x₁=2) госпитализирован в отделение раннего возраста КБГМУ с жалобами на повышение температуры тела, сниженный аппетит, заложенность носа. В результате сбора анамнеза, осмотра и анализа клинико-лабораторных исследований был выставлен диагноз: Острая респираторная вирусная инфекция средней степени тяжести. Атопический дерматит, детская форма, средней степени тяжести, стадия обострения, клинически осложненное течение. Хронический аденоидит (x₅=1).

Из анамнеза: ребенок от II беременности I срочных родов. Беременность протекала на фоне анемии. Мальчик родился с весом 3800 г, ростом - 52 см. Отмечено «позднее» первое прикладывание к груди матери. Естественное вскармливание продолжительностью около года. Введение блюд прикорма с 6-х месяцев жизни. В периоде новорожденности признаков ВУИ не выявлено (x₂=2). В грудном возрасте страдал дисбиотическими изменениями кишечника, острыми заболеваниями респираторного тракта. В том же году аллергологом был выставлен диагноз «Атопический дерматит, младенческая форма, средней степени тяжести». На 2-м и 3-м годах жизни отмечена частая патология респираторной системы, в том числе и эпизоды БОС (x₄=1), при этом случаев пневмонии не выявлено (x₃=2). Семейный анамнез по атопии отягощен - мать ребенка и ее родственники страдают аллергическим ринитом (x₇=2). Со стороны отца и его родственников аллергопатологии не обнаружено (x₆=2).

Провели расчеты для больного У. с помощью математической модели, созданной на основе логистической регрессии. Сначала определяли значение показателя β по формуле (1). Подставив значения градаций предикторов для данного больного в формулу, получили:

β=(3,0688×2)+(-5,3154×2)+(5,4709×2)+(-8,3648×1)+(2,2978×1)+(-6,3522×2)+(6,5176×2)=0,7124,

где признак «возраст» (x₁) имел градацию «2», а для других приведенных предикторов градация «1» предполагала наличие у больного данного признака, «2» - его отсутствие.

Далее рассчитали вероятность формирования БА у больного У. по формуле (2):

p=exp^0,7124/(1-exp^0,7124),

где exp - константа, равная 2,72.

По результатам модели значение p=0,67, что больше 0,5. Таким образом, можно с вероятностью 96,6% утверждать, что у данного ребенка с АД будет сформирован фенотип БА. При дальнейшем наблюдении за больным выявлены повторные эпизоды БОС, и через год ребенку выставлен диагноз «БА».

Пример №3. Больная Ю., 10 месяцев (x₁=1) госпитализирована в отделение раннего возраста КБГМУ с жалобами на повышение температуры тела, сниженный аппетит, заложенность носа, зудящие высыпания на коже. В результате сбора анамнеза, осмотра и анализа клинико-лабораторных исследований был выставлен диагноз: Острая респираторная вирусная инфекция средней степени тяжести. Атопический дерматит, младенческая форма, средней степени тяжести, стадия обострения.

Из анамнеза: ребенок от I беременности I срочных родов. Беременность протекала на фоне анемии, угрозы прерывания, хронической фетоплацентарной недостаточности. Девочка родилась с весом 3330 г, ростом - 53 см. Впервые приложена к груди матери в родильном зале сразу после рождения. В настоящее время вскармливание естественное. Введение блюд прикорма с 5 месяцев жизни. В периоде новорожденности наблюдалась у невролога по поводу перинатальной энцефалопатии. Признаков ВУИ не выявлено (x₂=2). На втором и третьем месяцах жизни страдала дисбиотическими изменениями кишечника. В том же возрасте появились элементы на коже, характерные для атопического дерматита. Со стороны отца (x₆=2) и его родственников, а также родственников матери (x₇=2) аллергопатологии не обнаружено.

Провели расчеты для больной Ю. с помощью математической модели, созданной на основе логистической регрессии. Сначала определили значение показателя β по формуле (1). Подставив значения градаций предикторов для данного больного в формулу, получили:

β=(3,0688×1)+(-5,3154×2)+(5,4709×2)+(-8,3648×2)+(2,2978×2)+(-6,3522×2)+(6,5176×2)=-8,423,

где признак «возраст» (x₁) имел градацию «2», а для других приведенных предикторов градация «1» предполагала наличие у больного данного признака, «2» - его отсутствие. Учитывая, что к моменту создания прогностической модели ребенок не достиг возраста 2 лет, то градации таких предикторов как пневмония в возрасте старше 2 лет, БОС в возрасте старше 2 лет, хронический аденоидит в возрасте старше 2 лет отмечены как «2» - нет признака (x₃=2, x₄=2, x₅=2).

Далее рассчитали вероятность формирования БА у больной К. по формуле (2):

p=exp^-8,423/(1+exp^-8,423),

где exp - константа, равная 2,72.

По результатам модели значение p=0,00022, что значительно меньше 0,5. Таким образом, можно с вероятностью 96,6% утверждать, что у данного ребенка с АД не будет сформирован фенотип БА. Через год больная Ю. поступила в КБГМУ с диагнозом ОРВИ средней степени тяжести. В течение года эпизодов БОС у ребенка отмечено не было, в связи с чем в группу риска по развитию бронхиальной астмы он не входил.

Использование предлагаемого способа позволяет у детей с АД прогнозировать формирование фенотипа БА, что дает возможность лечащему врачу подобрать индивидуальный план профилактических и лечебных мероприятий конкретному больному уже на первичном приеме. Это позволит с одной стороны избежать полипрагмазии и затрат на диагностические тесты, а с другой - обеспечить при необходимости своевременное назначение терапии.