Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ПОРАЖЕНИЯ СЛЕЗНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА НАЧАЛЬНОЙ СТАДИИ ПРИ СИНДРОМЕ ШЕГРЕНА

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для диагностики вовлечения слезной железы на начальной стадии синдрома Шегрена.

Синдром Шегрена (СШ) представляет собой аутоиммунное заболевание, характеризующееся активным воспалительным процессом в ткани, в частности, слезной железы, нарушением экспрессии цитокинов, хемокинов, адгезивных молекул и протоонкогенов, иммуноопосредованной деструкцией секретирующих эпителиоцитов с прогрессирующим снижением их функции и последующим вовлечением эпителиальных тканей других систем и органов организма. В клинический симптомокомплекс синдрома Шегрена наряду с ксеростомией входит сухой кератоконъюнктивит. (Whaley K, Williamson J., Wilson Т. et al. Sjogren′s syndrome and autoimmunity in geriatric population. Age Ageing, 2002; 1: 197-206; Zhang N.Z. Shi C.S., Yao Q.P. et al. Prevalence of primary Sjogren′s syndrome in China. J. Rheumatol., 1995; 22: 659-661).

Патогенез СШ признан мультифакторным. Считается, что этиологические факторы служат триггером воспаления у лиц с генетической предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. У больных часто обнаруживаются антигены HLA B8, DW3, DW2, не исключается также роль вирусной инфекции, в частности, ретровирусов, которые вызывают экспрессию HLA DR-антигена и транслокацию аутоантигенов на мембраны эпителиальных клеток с последующей активацией В-лимфоцитов на фоне недостаточности Т-супрессоров (Tsubota K, Fujihara T, Saito K et al. Conjunctival epithelium expression of HLA-DR in dry eye patients. Ophthalmologica. 1999; 213: 16-19.).

Основным патогенетическим фактором при синдроме Шегрена является развитие аутоиммунных реакций с появлением антител к эпителиоцитам протоков экзокринных желез, в частности слезной. Аутоиммунный характер заболевания подтверждается обширной лимфоидной инфильтрацией пораженных желез, а также обнаружением не только органоспецифических, но и органонеспецифических аутоантител (РФ, антиядерных антител, антител к антигенам SA/Ro и SS-B/La). Лимфоидные инфильтраты при синдроме Шегрена продуцируют большое количество интерлейкина-2, интерлейкина-6 и интерлейкина-10, способствующих развитию аутоиммунных реакций (Zhang Y, Xie J, Qian L et al. DL-2 immunoreactive proteins in lacrimal acinar cells. Adv Exp Med Biol. 2002; 506: 795-799. Zhu Z, Stevenson D, Ritter T et al. Expression of IL-10 and TNT-inhibitor genes in lacrimal gland epithelial cells suppresses their ability to activate lymphocytes. Cornea. 2002; 21: 210-214. Zhu Z, Stevenson D, Schechter JE et al. Lacrimal histopathology and ocularsurface disease in a rabbit model of autoimmune dacryoadenitis. Cornea. 2003; 22: 25-32.)

Инфильтрация железистых структур лимфоцитами сопровождается увеличением их объема на ранней стадии патологического процесса. Завершается иммуноопосредованное воспаление разрушением секретирующих ацинусов, частичной фибротизацией оставшихся ацинарных структур и выводных протоков (поздняя стадия) с сокращением размеров этого органа. Благодаря резкому сокращению размеров слезной железы, поздняя стадия синдрома Шегрена легко распознаваема. Увеличение объема слезной железы на начальных стадиях синдрома Шегрена приводит к необходимости проведения дифференциальной диагностики с другими заболеваниями слезной железы, при которых также отмечается увеличение ее размеров, нарушение функций и развивается идентичный опухолевому процессу клинический симптомокомплекс: пальпируется и визуализируется опухолевидное образование под верхне-наружным краем орбиты, смещается книзу-кнутри и кпереди глазное яблоко. (Whaley K, Williamson J, Dick WC, Buchanan WW. Sjogren′s syndrome: its clinical manifestations and associations. S Afr Med J. 1972; 46: 383-391.)

Известен способ диагностики повреждения слезной железы на начальной стадии синдрома Шегрена по морфологическим признакам (Вит В.В. Опухолевая патология органа зрения. - монография в двух томах. - Одесса - «Астропринт» - 2009 г - С.328) (ближайший аналог). Однако сложность хирургического доступа к орбитальной порции слезной железы и большая вероятность кровотечения при выполнении биопсии, а также частота диагностических ошибок обосновывают поиск новых диагностических технологий.

В настоящее время при диагностике заболеваний слезной железы применяют способ, включающий пространственное ультразвуковое сканирование, адаптированное для слезной железы с учетом ее анатомо-топографических особенностей, а именно, с определенным расположением плоскости сканирования с получением изображения с максимальной площадью и оценкой железы на этом изображении в условиях изменения положения глазного яблока, с дополнительным исследованием кровотока в сосудах слезной железы в режимах цветового и энергетического допплеровского картирования, с последующим формированием на основе этого изображения виртуальной модели, анализом ее структуры, поверхности, топографии, эхографической плотности, а также оценкой васкулогенности. Способ обладает возможностью определения важных диагностических критериев: показателей объема, подвижности, качественного и количественного анализа цветовой карты и показателей кровотока в слезных артерии и вене, а также их ветвях первого и второго порядка, анализа поверхности, топографии, эхографической плотности структуры и ее васкулогенности, полученных на виртуальной модели железы с помощью трехмерного пространственного сканирования, и, соответственно, проведение дифференциальной диагностики заболеваний слезной железы (RU 2309680, 10 11.2007).

Задачей предлагаемого изобретения является разработка неинвазивного способа диагностики поражения слезной железы на начальной стадии синдрома Шегрена.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является снижение травматичности; а также повышение точности и надежности диагностики.

Технический результат достигается за счет выявления неинвазивным способом эхографических признаков, высоко специфичных, по сути, патогномоничных для начальной стадии синдрома Шегрена.

Нами были проведены эхографические исследования слезной железы при опухолевых, воспалительных заболеваниях, а также изучена эхографическая характеристика слезной железы на разных стадиях синдрома Шегрена.

Стадия инфильтративного воспаления (начальная стадия синдрома Шегрена) отличалась 1,5-2-кратным увеличением размеров этого органа, повышением индекса васкуляризации (на 5,6%), появлением ячеистых образований ″сотоподобной структуры″, вариабельных по площади и размерам, с умеренно гипоэхогенной плотностью, придающих эхографическую неоднородность или гетерогенность.

Опухолевые и воспалительные заболевания слезной железы инфекционной природы (дакриоадениты) сопровождаются увеличением ее объема и эхографической плотности, повышением индекса васкуляризации без появления ячеистых образований ″сотоподобной структуры″.

Таким образом, был выявлен патогномоничный диагностический эхографический признак, позволяющий диагностировать СШ на ранней стадии эволюции заболевания (стадии инфильтрации).

Нами были проведены морфологические исследования структуры СЖ на начальной стадии синдрома Шегрена с последующим сопоставлением морфологических данных с эхографическими признаками. Это позволило объяснить диагностический признак с позиции морфологических изменений. Было показано, что на ранней стадии заболевания развиваются аутоиммунные реакции в выводных протоках слезной железы, за счет отека и воспаления уменьшается их просвет, что является препятствием для выхода секрета. Секрет накапливается в ацинусах, вызывая их дистрофические изменения с кистозной перестройкой (Фиг.1 - Морфологическая картина биоптата неизмененной СЖ. Окраска - гематоксилин-эозином, ув×400. Дольки СЖ (A, B, C,) разделены междольковой соединительной тканью (D), содержащей кровеносные сосуды (1), и междольковыми слезными протоками (2). Дольки СЖ состоят из ацинусов (3) и внутридольковых протоков; имеются мелкие кровеносные сосуды (4) и нервы; Фиг.2 - Морфологическая картина дольки СЖ (А) при ПСШ. Просветы внутридольковых протоков (2) и ацинусов расширены (1). Эпителий ацинусов уплощен за счет застоявшегося секрета, намечается кистозная перестройка (3). В междольковых перегородках отмечается большое количество очагов скопления лимфоцитов (4), а также интенсивная диффузная лимфоидная инфильтрация. Окраска гематоксилин-эозином, ув.×200). Междольковая соединительная ткань отекает, перидуктально располагаются фокусы лимфоидной инфильтрации. На этом фоне развивается деструкция стенок отдельных внутридольковых протоков. Такая картина объясняет появление характерных эхографических признаков.

Способ осуществляется следующим образом. У больного при подозрении на поражение слезной железы на начальной стадии синдрома Шегрена проводят пространственное УЗ-сканирование орбит с обеих сторон. При выявлении неоднородной гетерогенной структуры, характеризующейся наличием вариабельных по площади и размерам ячеистых структур с умеренно гипоэхогенной плотностью, диагностируют поражение слезной железы на начальной стадии синдрома Шегрена.

Клинический пример 1. Пациентка В., 16 лет, диагноз синдром Шегрена. Наблюдается в НИИ Ревматологии. Находилась на обследовании в ГУ НИИ глазных болезней РАМН. Жалоб нет. Зрительные функции не изменены. При биомикроскопии и офтальмоскопии изменений не выявлено. Тест Ширмера 15-27-12 мм. Проба Норна 15 сек. Проведено пространственное УЗ-сканирование орбит с обеих сторон. В В-режиме серой шкалы выявлено симметричное увеличение слезных желез (размеры: справа 2,5 см на 1,37 см, слева 2,1 см на 1,1 см), без четких контуров, капсула не прослеживается. УЗ-срез слезных желез с обеих сторон имел неоднородную гетерогенную структуру, характеризующуюся наличием умеренно гипоэхогенных неправильной округлой формы ячеистых образований. УЗ-плотность: справа 48, слева 42. При комбинированном УЗ сканировании в В-режиме серой шкалы с ЦДК и ЭК, в проекции слезной железы визуализируются цветовые карты разнонаправленных потоков крови (a. и V. lacrimalis). Гемодинамические показатели в слезной артерии в пределах возрастной нормы. В 3D-режиме рассчитан объем слезных желез: 2,25 см³ справа, 2,12 см³ слева. Отмечается снижение показателей эхографической плотности до 16-18, рассчитанный в 3D-режиме, индекс васкулогенности в пределах возрастной нормы (фиг.3А-Д - Фиг 3: эхографическая картина слезной железы на начальной стадии синдрома Шегрена. Фиг.3А Эхограмма УЗ-среза слезной железы в В-режиме серой шкалы; размеры СЖ увеличены, визуализируются ячеисты сотоподобные структуры вариабельных размеров. Фиг 3Б. Гистограмма эхогенной плотности СЖ в двухмерном В-режиме. Фиг.3В. Виртуальная модель СЖ на стадии инфильтрации в 3D-режиме. Фиг.3Г. Эхограмма СЖ в 3D-режиме и в режиме «ниша» на стадии инфильтрации. Фиг.3Д Объемная гистограмма СЖ на стадии инфильтрации. Индекс васкуляризации VI=2,270). Полученные данные позволяют считать, что имеется двустороннее поражение слезных желез на начальной стадии.

Клинический пример 2. Пациентка М., 35 лет обратилась в ГУ НИИ ГБ РАМН с жалобами на отек и покраснение век справа, чувство тяжести и болезненность при взгляде вверх и вправо, слезотечение, слизисто-гнойное отделяемое. Указанные жалобы появились на фоне перенесенной ОРВИ. В анамнезе не отмечалось наследственных и хронических заболеваний. Аллергологический анамнез без особенностей. При осмотре с правой стороны отмечался отек и покраснение верхнего века, сужение глазной щели, птоз, нарушение подвижности глазного яблока вверх и кнаружи. Пальпебральная доля слезной железы при осмотре резко гиперемирована и увеличена. Пальпация области слезной железы болезненна, под верхним краем орбиты пальпируется увеличенная болезненная, легко смещаемая орбитальная доля слезной железы. При УЗ-сканировании орбиты на стороне поражения визуализировался УЗ-срез измененной слезной железы. Изображение характеризовалось неоднородной структурой, проявляющейся в виде умеренно гиперэхогенных продольных косо-направленных линейных структур в виде тяжей, чередующийся с более мелкими гипоэхогенными кистозными образованиями. Было отмечено увеличение продольного и поперечного размеров (до 2,75 см на 1,34 см). Соответствующие параметры слезной железы с левой стороны не превышали 1,72 см на 0,67 см. УЗ-срез слезной железы имел несколько размытые, по сравнению с контрлатеральной стороной контуры (Фиг 4А-Д - Фиг.4. Эхографическая картина слезной железы при дакриоадените инфекционной природы. Фиг.4А Эхограмма УЗ-среза слезной железы в В-режиме серой шкалы; размеры слезной железы увеличены. Фиг.4В. Виртуальная модель СЖ при инфекционном дакриоадените. Фиг.4Г. Эхограмма СЖ в 3D-режиме и в режиме «ниша» при инфекционном дакриоадените. Фиг.4Д. Объемная гистограмма СЖ при инфекционном дакриоадените. Индекс васкуляризации VI достигает 10,335). В режиме ЦДК было определено большое количество петлеобразных разнонаправленных цветовых карт потоков крови. Скоростные показатели потоков крови магистральных сосудов слезной железы с правой стороны значительно превышали значения кровотока в аналогичных сосудах слезной железы с левой стороны. Систолическая скорость в слезной артерии с правой стороны была в пределах 26,1 см/с, с левой стороны - не превышала 12,5 см/с. При пространственном ультразвуковом анализе объем железы справа составлял 2,5 см³, что примерно в три раза превышало значение объема слезной железы с левой стороны (0,79 см³). Полученные в 3D-режиме значения показателей объемной гистограммы указывали на выраженное увеличение индекса васкулогенности слезной железы с правой стороны до 10,4, в то время как слева этот показатель не превышал 1,4. Эхографическая плотность (MG) в 3D-режиме на стороне поражения была ниже аналогичного показателя на здоровой стороне. На основании клинических, эхографических и функциональных данных поставлен диагноз инфекционного дакриоаденита. Проведен курс лечения.

Клинический пример 3. Пациентка Ж. обратилась с жалобами на появление опухолевидного образования под верхнее-наружным орбитальным краем справа. Образование появилось несколько месяцев тому назад. Оно растет и смещает глазное яблоко книзу-кнаружи и кпереди. Проведено по стандартному алгоритму эхографическое исследование (Фиг.5 - эхографическая картина слезной железы при лимфоме, 5А - эхограмма УЗ-среза слезной железы в В-режиме серой шкалы, размеры слезной железы увеличены; 5Б - гистограмма эхогенной плотности СЖ в двухмерном В-режиме; 5В - Виртуальная модель СЖ при лимфоме СЖ; 5Г - эхограмма СЖ в 3D-режиме и в режиме «ниша» при лимфоме СЖ; 5Д - объемная гистограмма СЖ при лимфоме). Эхографически обнаружено плотное практически однородное образование в области правой слезной железы размером 0,9 см3, средней плотности (MG) в 3D-режиме - 32,5 усл. ед. и показателем васкулогенности 0,84. Заподозрена опухоль слезной железы. Выполнена биопсия слезной железы. Морфологические исследования биоптата позволили верифицировать лимфому орбиты MALT-типа.

Таким образом, проведенные сравнительные эхографические и морфологические исследования позволили подтвердить патогномоничный характер выявленных эхографических признаков начальной стадии поражения слезной железы при синдроме Шегрена.