Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ, ПРОТЕКАЮЩЕГО НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в пульмонологических отделениях лечебно-диагностических учреждений.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает лидирующее положение по распространенности среди хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) как в развитых, так и в развивающихся странах, что, по мнению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, относит ее к группе заболеваний с высоким уровнем социального бремени [1, 2, 3]. Пациенты, страдающие ХНЗЛ, входят в группу повышенного риска заболевания туберкулезом легких, при этом отмечается взаимное утяжеление течения обоих заболеваний [4, 5]. Так у больных ХОБЛ наблюдаются более тяжелые формы туберкулеза с бактериовыделением в мокроте, большей частотой образования полостей распада в легочной ткани, замедленной динамикой. Наличие бронхиальной обструкции при туберкулезе легких способствует регионарному ухудшению газообмена, развитию гипоксемии и гиперкапнии, дыхательной недостаточности, формированию хронического легочного сердца, что в свою очередь является причиной высокой инвалидизации и смертности больных различными формами туберкулеза. [1, 4]. В связи с этим был принят Федеральный закон от 18 июня 2001 г. «О предупреждении распространения туберкулеза в Российской Федерации» (Собрание законодательства Российской Федерации, №26, ст. 2581) и Постановление Правительства РФ от 13 ноября 2001 г. №790 «Неотложные меры борьбы с туберкулезом в России», а также Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера (2006-2007 годы)», в которой указывается на проведение углубленного дополнительного обследования больных с подозрением на наличие активного туберкулеза различных локализаций.

Необходимо подчеркнуть, что несмотря на снижение количества новых случаев туберкулеза легких с массивным бацилловыделением, отмечается рост уровня его малых форм (без бацилловыделения) и, в частности, инфильтративного туберкулеза легких, форма заболевания которого остается ведущей и составляет 60-70% среди впервые выявленных больных туберкулезом [1, 2]. Особые трудности в своевременной диагностике указанного заболевания возникают при наличие сопутствующего заболевания, каким является ХОБЛ. Разнообразие клинических и рентгенологических проявлений туберкулеза легких, протекающего на фоне ХОБЛ, часто становится причиной установления неверного первоначального диагноза.

В контексте изложенного актуальное значение приобретает своевременная дифференциальная диагностика туберкулеза легких, протекающего фоне ХОБЛ и истинной хронической обструктвной болезни легких.

В связи с этим разработка дополнительных дифференциально-диагностических критериев указанных патологических состояний является актуальной проблемой современной пульмонологии.

Известен способ неинвазивной диагностики легочной патологии с помощью вентиляционно-перфузионной пульмоносцинтиграфии, с определением вентиляционно-перфузионного соответствия и альвеолярной проницаемости легких [8, 9, 10].

Для этого после ингалирования пациентом радиоактивного аэрозоля проводят запись сцинтиграфичесих изображений легких в динамическом режиме в течение 30 мин, затем статическую пульмоносцинтиграфию в трех стандартных проекциях. После этого внутривенно вводится радиофармпрепарат (РФП) - макроагрегаты альбумина, меченные ^99м-Технецием (^99мТс-МАА) и проводят перфузионную сцинтиграфию легких по общепринятой методике [9, 10]. Данный метод хорошо зарекомендовал себя в диагностике тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА), внебольничной пневмонии, хронических заболеваниях легких (ХЗЛ), острых интоксикационных и некоторых других пульмональных поражений [8, 10]. Наличие перфузионных нарушений при нормальной вентиляционной картине легких - вентиляционно-перфузионное (V/Q) несоответствие свидетельствует о высокой вероятности ТЭЛА, нарушенная легочная перфузия и вентиляция - вентиляционно-перфузионное соответствие характерно для поражения паренхимы легких, а показатель альвеолярной проницаемости при этом характеризует активность патологического процесса [8, 10].

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.

Недостатком его применительно к диагностике малых форм туберкулеза легких, протекающих на фоне ХОБЛ, являются отсутствие единых методических приемов проведения исследования, обработки получаемой информации и, как следствие этого, неоднозначная трактовка результатов, вследствие чего применительно к указанному заболеванию, данная методика не нашла своего применение.

Цель изобретения - повышение точности диагностики малых форм туберкулеза легких, протекающих на фоне хронической обструктивной болезни легких.

Указанная цель достигается путем проведения вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких, определения вентиляционно-перфузионного соотношения, верхушечно-базального градиентов перфузии и вентиляции в задне-прямой проекции, оценки альвеолярно-капиллярной проницаемости из всего как правого, так и левого легкого в статическом режиме и, при нормальных показателях вениляционно-перфузионного соотношения (не более 1,01), повышенной альвеолярно-капиллярной проницаемости ингалируемого радиоактивного аэрозоля из обоих легких с первых минут исследования (АКП на 10 минуте после ингаляции не менее 30%, на 30 минуте на 48% и выше), а также при одновременном уменьшении апикально-базального градиента перфузии и вентиляции (U/L-q) ниже 0,70 по сравнению с аналогичными показателями больных с хронической обструктивной болезнью легких без ИТЛ в анамнезе, или инфильтративным туберкулезом легких, не осложненной ХОБЛ, диагностируют инфильтративный туберкулез легких, протекающий на фоне ХОБЛ. Новым в предлагаемом способе является определение критериев, характеризующих наличие инфильтративного туберкулеза легких, протекающего на фоне хронической обструктивной болезни легких: нормальные показатели вениляционно-перфузионного соотношения (не более 1,01) в обоих легких, повышенная альвеолярно-капиллярная проницаемости ингалируемого радиоактивного аэрозоля из обоих легких с первых минут исследования (АКП на 10 минуте после ингаляции не менее 30%, на 30 минуте на 48% и выше), апикально-базальный градиент перфузии и вентиляции (U/L-q) 0,70 и ниже.

Комплексное радионуклидное исследование легких позволяет оценить легочную вентиляцию и перфузию, а также диффузию газов через альвеолярно-капиллярную мембрану. При различных заболеваниях легких и, в частности, при малых формах туберкулеза легких, протекающих на фоне хронической обструктивной болезни легких, в разной степени нарушаются звенья этого сложного физиологического механизма.

Тот факт, что клиническое проявление и рентгенологические данные указанных патологических состояний на ранних этапах развития заболевания во многом идентичны, то применение комплексного радионуклидного исследования легких позволит своевременно установить правильный диагноз и назначить адекватные лечебные мероприятия. Подобное предположение обусловлено тем, подключение к основному заболеванию основные звенья патогенеза ХОБЛ, а именно изменение функции секреторного аппарата, с последующим присоединением инфекции и повреждению бронхов, бронхиол и прилегающих альвеол, будут влиять на сцинтиграфические показатели, отражающие микроциркуляторные и вентиляционные нарушения в легких (апикально-базальный градиент перфузии и вентиляции, альвеолярно-капиллярная проницаемость) у больных инфильтративным туберкулезом легких на фоне ХОБЛ и иметь существенные различия с аналогичными параметрами у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких без ИТЛ в анамнезе, а также с инфильтративным туберкулезом легких, не осложненной ХОБЛ.

Новые признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Предлагаемый способ может быть использован в здравоохранении для повышения качества диагностики легочных заболеваний.

Исходя из выше изложенного следует считать предлагаемое изобретение соответствующим критериям «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенных к нему рисунков.

На рис.1 представлен способ математической обработки сцинтиграмм легких для оценки альвеолярно-капиллярной проницаемости. А - левое легкое; В - правое легкое.

На рис.2 представлен способ математического расчета апикально-базального градиентов перфузии (вентиляции). Как следует из рисунка, включение РФП в верхней трети левого легкого (U) составило 16,5%, нижней (L) - 18,3%, следовательно, U/L градиент левого легкого (16,5/18,3) составляет 0,9. Включение РФП в верхней трети правого легкого (U) составило 12,45%, нижней (L) - 13,3%, следовательно, U/L градиент правого легкого (16,5/18,3) составляет 0,93.

На рис.3 представлен сравнительный анализ вентиляционно-перфузионного соотношения (V/Q) (на рис.3 как ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких без ИТЛ в анамнезе, цифра 1 - V/Q для левого легкого, 2 - V/Q для правого легкого, 3 - V/Q для левого легкого, 4 - V/Q для правого легкого.

ИТЛ+ХОБЛ - инфильтративный туберкулез легких на фоне ХОБЛ, цифра 5 - V/Q для левого легкого, 6 - V/Q для правого легкого, 7 - V/Q для левого легкого, 8 - V/Q для правого легкого.

НОРМА - группа здоровых лиц (контроль), цифра 9 - V/Q для левого легкого, 10 - V/Q для правого легкого).

На рис.4 представлен сравнительный анализ апикально-базального градиентов перфузии перфузии (U/L-q) и вентиляции (на рис.3 как ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких без ИТЛ в анамнезе, цифра 1 - U/L-q для левого легкого, 2 - U/L-q для правого легкого, 3 - U/L-v для левого легкого, 4 - U/L-v для правого легкого.

ИТЛ+ХОБЛ - инфильтративный туберкулез легких на фоне ХОБЛ, цифра 5 - U/L-q для левого легкого, 6 - U/L-q для правого легкого, 7 - U/L-v для левого легкого, 8 - U/L-v для правого легкого.

ИТЛ - инфильтративный туберкулез легких, не осложненной ХОБЛ, цифра 9 - U/L-q для левого легкого, 10 - U/L-q для правого легкого, 11 - U/L-v для левого легкого, 12 - U/L-v для правого легкого.); p - уровень статистической значимости сравниваемых групп (p<0,05).

На рис.5 представлен сравнительный анализ альвеолярно-капиллярной проницаемости больных с инфильтративным туберкулезом легких на фоне ХОБЛ, инфильтративным туберкулезом легких, не осложненной ХОБЛ и хронической обструктивной болезнью легких без ИТЛ в анамнезе (на рис.4 - цифра 1 - пораженное легкое при инфильтративном туберкулезе легких на фоне ХОБЛ, цифра 2 - интактное легкое при инфильтративном туберкулезе легких на фоне ХОБЛ; цифра 3 - альвеолярно-капиллярная проницаемость у пациентов с инфильтративным туберкулезом легких, не осложненной ХОБЛ; цифра 4 - альвеолярно-капиллярная проницаемость у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких без ИТЛ в анамнезе); p - уровень статистической значимости сравниваемых групп (p<0,05).

Способ осуществляют следующим образом:

- для приготовления аэрозоля, в небулайзер помещают радиофармпрепарат ДТПА (99mТс-Пентатех, «Диамед»), меченный ^99mТехнецием в объеме 3 мл с удельной активностью 74-111 МБк/мл (555-740 МБк в 3 мл);

- продолжительность ингаляции составляет не более 5-7 мин при обычном для пациента ритме и глубине дыхания и подаче ингалируемой смеси под давлением 0,5-0,7 МРа;

- полипозиционную статическую сцинтиграфию легких начинают непосредственно после окончания ингаляции аэрозоля,

- регистрацию сцинтиграфических изображений проводят в задне-прямой (POST) - 1-я мин после ингаляции, затем - передне-прямой (ANT) и боковых проекциях (LL 90°, RL 90°), после этого пациенту повторно проводят статическую сцинтиграфию легких лишь в задне-прямой проекции через 30 мин после ингаляции;

- запись нативных изображений осуществляют в матрицу 128×128 за интервал времени 2 мин на каждую проекцию.

После ингаляционной сцинтиграфии проводят перфузионную сцинтиграфию легких по общепринятой методике [10].

После завершения исследования проводят качественный анализ полученных сцинтиграфических изображений легких на предмет выявления ингаляционных и (или) перфузионных нарушений накопления РФП, после чего проводят математический анализ ингаляционных сцинтиграмм легких, выполненных в задне-прямой проекции через 1, 10 и 30 мин после ингаляции. Для этого выделяют «зоны интереса» левого и правого легких и вычисляется количество импульсов в указанных областях (рис.1). Счет импульсов от каждого легкого на первой минуте принимается за 100%, на 10 и 30 мин после ингаляции - за X₁% и X₂%. На рис.1 количество импульсов (обозначено как отсчетов) на 1-й мин после ингаляции от левого легкого составило 35282 (100%), от правого - 46948 (100%), на 10 мин после ингаляции - 27009 (X₂%), 35188 (X₂%) соответственно. Простой математический расчет позволяет определить процент проницаемости радиоаэрозоля в кровяное русло легких на 10-й и 30-й мин после ингаляции:

1 мин левое легкое 35282 - 100%

10 мин 31727 - X₁% X₁=(31727×100):35282=90%;

100%-90%=10%.

Таким образом, через 10 мин после ингаляции 10% радиоаэрозоля проникло из воздухоносных путей левого легкого в кровь. Точно таким же образом рассчитывается альвеолярная проницаемость РФП через 30 мин после ингаляции как для левого, так и правого легких.

Определение апикально-базального градиентов перфузии (U/L-q) и вентиляции (U/L-v) проводится следующим способом: для этого как на вентиляционных, так и на перфузионных сцинтиграммах в задней-прямой проекции каждое легочное поле делится на три равные зоны. Счет со всех 6 зон принимают за 100%, затем вычисляют процентное распределение счета по каждой зоне. Для того чтобы избежать ошибок при выборе границ легких и его зон применяют алгоритм и математическую программу, позволяющую автоматически устанавливать границы органа и разделение его на 6 зон интереса по три симметричных зоны в каждом легком. Подобный метод обработки избавляет от ошибок, связанных с наложением зон интереса друг на друга. Затем процент включения РФП верхней зоной каждого легкого по отдельности делят на процент включения РФП нижней зоны. Полученное соотношение отражает апикально-базальный градиент перфузии (при проведении перфузионной пульмоносцинтиграфии) и вентиляции (при проведении вентиляционной пульмоносцинтиграфии).

Пример 1: пациент С., 48 лет, госпитализирован в терапевтическое отделение многопрофильного стационара с жалобами на кашель с отделением слизисто-гнойной мокроты, повышение температуры до 37,3°C, одышку преимущественно экспираторного характера при значительной физической нагрузке, общую слабость. Считал себя ранее здоровым, к врачам не обращался, жалоб на одышку и кашель не предъявлял. Активное выявление наличия у пациента респираторных симптомов позволило установить, что в течение последних 5 лет по утрам и редко днем он отмечал кашель с отделением в небольшом количестве светлой мокроты, что связывал с курением. Заболел остро, 3 дня назад, после переохлаждения, когда появились вышеперечисленные жалобы. Обратился в поликлинику по месту жительства, был направлен по скорой помощи в дежурный терапевтический стационар и госпитализирован с предварительным диагнозом ХОБЛ, обострение.

Из вредных привычек больной отмечает курение в течение 20 лет до 1 пачки сигарет в день (индекс курящего - 20). Алкоголь употребляет редко.

По данным физического исследования над всеми отделами легких определялся легочный перкуторный звук, жесткое везикулярное дыхание и рассеянные высокотональные сухие хрипы, преимущественно на выдохе, количество которых увеличивалось в клиностатическом положении пациента.

Больному было проведено обследование: общий анализ крови, общий анализ мочи, ряд биохимических показателей крови, рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, ЭХОКГ, спирография, бодиплетизмография и вентиляционно-перфузионная пульмоносцинтиграфия. В анализе периферической крови обнаружен нейтрофильный лейкоцитоз (9,2·10⁹/л). При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки обнаружен прикорневой пневмофиброз. Результаты ЭХОКГ: расширения, гипертрофии отделов сердца нет, клапаны сердца не изменены. По данным спирометрии: снижение объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁) - до 71,8% должной величины, при проведении бронходилатационного теста зарегистрированы постбронходилатационные значения ОФВ₁ - 82,3% должной величины, ОФВ₁/ФЖЕЛ - 68,8% должной величины, при проведении бодиплетизмография (с помощью прибора «Masterlab pro» фирмы «E.Jaeger», Германия), зарегистрировано повышение бронхиального сопротивления - до 0,44 кПа·сек/л, что составило 146% должной величины. Таким образом, исследования, выполненные согласно стандартам диагностики ХОБЛ подтвердили ее наличие и соответствовали I стадии заболевания, и у пациента была впервые диагностирована ХОБЛ.

По результатам перфузионной пульмоносцинтиграфии перфузия носила умеренно неравномерный характер. U/L градиент перфузии левого и правого легких были повышены - 0,94 и 0,86 соответственно. По результатам вентиляционной пульмоносцинтиграфии U/L градиент вентиляции правого и левого легких соответствовал нормальным величинам - 0,68 и 0,66. АКП левого легкого составила на 10-й мин - 7,50%, на 30-й мин - 21,34%, правого легкого - на 10-й мин - 8,43%, на 30-й мин - 22,54%, что свидетельствовало о ее замедлении по сравнению с аналогичными показателями здоровых курящих лиц.

Окончательный диагноз: ХОБЛ, I стадия, обострение.

Пример 2: Больная К., 31 год, госпитализирована в терапевтическое отделение в порядке скорой помощи с жалобами на недомогание, упорный непродуктивный кашель, сильную головную боль, озноб, одышку, преимущественно экспираторного характера, повышение температуры до 37,2°С, колющие боли в грудной клетке, связанные с дыханием.

Считает себя больной в течение 3-х недель, когда появились вышеперечисленные жалобы. Самостоятельно принимала парацетамол, амоксициллин. Вредных привычек не имеет.

Физикальные данные скудные: перкуторный звук легочный, при аускультации дыхание жесткое, при форсированном дыхании единичные сухие хрипы.

Больной были проведены общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, рентгенография органов грудной клетки. В качестве дополнительных методов исследования КТ легких, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких.

В анализе периферической крови лейкоцитоз (8,5×10⁹/л) с нейтрофилезом, ускорение СОЭ до 20 мм/час.

Рентгенологически определяется неоднородная инфильтрация в верхней доле правого легкого.

На КТ легких определяется локальная деформация бронха, прерывистость его контуров, альвеолярная инфильтрация с локализацией в верхней доле правого легкого.

По данным вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких обнаружено снижение вентиляции (22%) и микроциркуляции (27%) верхних отделов правого легкого, АКП правого легкого на 10 мин после ингаляции радиоактивного аэрозоля составила 13%, на 30 мин - 32%, левого - 12% и 29% соответственно.

Окончательный диагноз: Инфильтративный туберкулез правого легкого.

ВК(-). Проводится лечение: противотуберкулезными препаратами.

Пример 3: пациент Б., 43 лет, госпитализирован в терапевтическое отделение многопрофильного стационара с жалобами на кашель с отделением слизисто-гнойной мокроты в небольшом количестве (до 50,0 мл за сутки), повышение температуры до 37,20°C, одышку экспираторного характера при значительной физической нагрузке, общую слабость. Установлено, что заболел остро, 2 дня назад, после переохлаждения. Обратился в поликлинику по месту жительства, был направлен по скорой помощи в дежурный терапевтический стационар и госпитализирован с предварительным диагнозом ХОБЛ, обострение. Ранее считал себя здоровым. Активное выявление у больного респираторных симптомов позволило установить, что в течение последних 6-7 лет у него по утрам был кашель с отделением небольшого количества светлой мокроты, что он связывал с курением. Из вредных привычек больной отмечает курение в течение 25 лет до 1 пачки сигарет в день (индекс курящего - 25).

При объективном исследовании легких было обнаружено: над всеми отделами легких определялся легочный перкуторный звук, жесткое везикулярное дыхание и рассеянные сухие хрипы, низкотональные и высокотональные, преимущественно на выдохе, количество которых увеличивалось в клиностатическом положении больного. Больному было проведено обследование: общий анализ крови, общий анализ мочи, ряд биохимических показателей крови, рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, ЭХОКГ, спирография, бодиплетизмография и вентиляционно-перфузионная пульмоносцинтиграфия. В анализе периферической крови обнаружен нейтрофильный лейкоцитоз (10,3·10⁹/л). При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки были обнаружены неоднородная инфильтрация в верхней доле правого легкого (вS2 и, частично, в S3) и прикорневой пневмофиброз. ЭКГ и ЭХОКГ - без патологических изменений. Результаты спирометрии: снижение объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) - до 72% должной величины, при проведении бронходилатационного теста зарегистрированы постбронходилатационные значения ОФВ1 - 83% должной величины, ОФВ1/ ФЖЕЛ - 67% должной величины, при проведении бодиплетизмография (с помощью прибора «Masterlab pro» фирмы «E.Jaeger», Германия), зарегистрировано повышение бронхиального сопротивления - до 0,45 кПа·сек/л, что составило 145% должной величины.

Таким образом, исследования, выполненные согласно стандартам диагностики ХОБЛ, подтвердили ее наличие и соответствовали I стадии заболевания. Кроме того, у больного была диагностирована внебольничная пневмония с локализацией в верхней доле (S2 и S3) правого легкого, средней степени тяжести. Учитывая верхнедолевую локализацию инфильтрации было высказано предположение о наличии у больного инфильтративного туберкулеза легких.

Результаты бактериологического исследования мокроты были отрицательными - респираторный возбудитель не был обнаружен, при бактериоскопическом исследовании мокроты микобактерии туберкулеза также не были обнаружены. По данным компьютерной томографии легких определялась локальная деформация верхнедолевого бронха, прерывистость его контуров и альвеолярная инфильтрация с локализацией в S2 и S3 верхней доли правого легкого.

По данным вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких обнаружено снижение вентиляции (18%) и микроциркуляции (20%) верхних отделов правого легкого, вентиляционно-перфузионное соотношение (V/Q) правого легкого составило 0,98, левого легкого-1,02, апикально-базальный градиент перфузии (U/L-q) для правого легкого=0,68, левого - 0,64, U/L-v правого легкого=0,57, левого - 0,67, АКП правого легкого на 10 мин после ингаляции радиоактивного аэрозоля составила 33%, на 30 мин - 51%, левого - 32% и 49% соответственно. Результаты вентиляционно-перфузионной пульмоносцинтиграфии позволили диагностировать у больного инфильтративный туберкулез правого легкого, протекающий на фоне ХОБЛ I степени.

Больной был направлен в противотуберкулезный стационар, где в дальнейшем диагноз туберкулеза легких был верифицирован выделением из мокроты микобактерий туберкулеза.

Указанный метод применен у 30 больных обоего пола с верифицированными диагнозами ИТЛ на фоне ХОБЛ I-II стадии; у 17 больных с инфильтративным туберкулезом легких, не осложненной ХОБЛ, 20 с хронической обструктивной болезнью легких без ИТЛ в анамнезе и 17 - здоровых добровольцах. Результаты проведенных исследований представлены на рис.3, 4, 5. Предлагаемый способ позволяет с высокой точностью провести диагностику инфильтративного туберкулеза легких, протекающего на фоне ХОБЛ.

Источники информации

1. Респираторная медицина в 2 т./ под ред. А.Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - T.1. - С.632-635.

2. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: рекомендации для врачей. М., 2003. - 111 с.

3. Пульмонология / под ред. А.Г. Чучалина. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 336 с. - (Серия «Клинические рекомендации»).

4. Бремя хронической обструктивной болезни легких и проект ВОЗ GARD в России. Consium medicum. - Экстравыпуск. - 2010. - С.19-24.

5. Чучалин А.Г. Белая книга. Пульмонология // Пульмонология. - 2004. - №1. - С.7-36.

6. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких: пересмотр 2003 года: пер. с англ. / Всемирная организация здравоохранения (Женева), Национальный институт сердца, легких и крови. - М.: Атмосфера, 2003. - 96 с.

7. Исследование функции аппарата внешнего дыхания. Основы клинической физиологии дыхания. Основы клинической физиологии дыхания: учебное пособие, 2-е изд., доп. и испр. Ф.Ф. Тетенев, Т.Н. Бодрова, К.Ф. Тетенев и др. - Томск: Печатная мануфактура, 2008. - 164 с.

8. Рубин М.П. Радионуклидные методы диагностики функциональных нарушений легких в амбулаторных условиях // Терапевтический архив, 2008. - №1. - C.10-16.

9. Радионуклидная диагностика для практических врачей / под. ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова. - Томск: STT, 2004. - С.138-157.

10. Рубин М.П. Радионуклидная перфузионная сцинтиграфия легких: методика исследования и интерпретации результатов / М.П. Рубин, О.Д. Кулешова, Р.Е. Чечурин // Радиология - Практика. 2002. - №4. - С.16-21.