Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОДБОРА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫМ С ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и пульмонологии, и может быть использовано при выборе тактики лечения у больных с идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ).

Известен способ лечения больных с идиопатической легочной гипертензией путем назначения антагонистов кальция, антикоагулянтов, диуретиков, сердечных гликозидов (Диагностика и лечение легочной гипертензии. Российские рекомендации, 2007 г.).

Недостатки данного способа лечения заключаются в том, что он не всегда позволяет оказать эффективную помощь больным. Антагонисты кальция эффективны исключительно у 10-15% больных ИЛГ, имеющих сохранный резерв вазореактивности, который можно выявить при катетеризации правых отделов сердца. Диуретики, антикоагулянты и сердечные гликозиды рассматриваются в качестве симптоматической терапии.

Известен также способ лечения больных идиопатической легочной гипертензией путем назначения бозентана (Мартынюк Т.В., Чазова И.Е. Новые возможности в стратегии лечения больных с идиопатической легочной гипертензией: антагонист рецепторов эндотелина бозентан // Системные гипертензии. - 2008, №4, с. 25-29).

Недостатки данного способа связаны с тем, что препарат рекомендуется исключительно больным ИЛГ с отрицательной пробой на вазореактивность. Вместе с тем, у больных с "ускользанием" эффекта при длительном применении антагонистов кальция часто возникают трудности, связанные с отсутствием четких критериев, указывающих на необходимость инициации терапии бозентаном.

Задачей изобретения является создание эффективного способа подбора лекарственной терапии больным с идиопатической легочной гипертензией, позволяющего назначать лечение с учетом индивидуального относительного риска наступления неблагоприятного исхода и темпов прогрессирования заболевания, что даст возможность продлить жизнь больным и существенно улучшить ее качество.

Технический результат изобретения - повышение эффективности лечения и сокращение числа летальных исходов от ИЛГ.

Это достигается тем, что в заявляемом способе подбора лекарственной терапии больным с идиопатической легочной гипертензией, включающем назначение бозентана, согласно изобретению предварительно определяют риск наступления неблагоприятного исхода и темпы прогрессирования заболевания, при этом риск развития неблагоприятного исхода (Н) рассчитывают по формуле: Η=0,2×Exp(0,104×t+0,663хФК_исх-0,519×СВ_исх-0,849×(Х)ОФП), где t - период от дебюта симптомов заболевания до установления диагноза, ФК_исх - функциональный класс на момент установления диагноза, СВ - сердечный выброс на момент установления диагноза, (Х)ОФП - коэффициент острой фармакологической пробы с использованием двух вазодилататоров, который соответствует значению: (ОФП-)=0, (ОФП+)=1, (ОФП++)=2, и при значении ≤0,35 определяют низкий риск, 0,36-0,55 - умеренный риск, ≥0,56 - высокий риск развития неблагоприятного исхода; кроме того, темпы прогрессирования заболевания устанавливают по данным расчета функционального класса (ФК) к 6 месяцам наблюдения по формуле: ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх, где ФК_исх - функциональный класс на момент установления диагноза, СДЛА_ИСХ - исходное систолическое давление в легочной артерии по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС); D - дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ); ИБ - индекс по Боргу; SПП - площадь правого предсердия по данным ЭхоКГ, и при показателе ФК_исх≥ФК_6мес течение заболевание считается стабильным, а при ФК_исх≥ФК_6мес - прогрессирующим, при этом, если в результате у больного устанавливают низкий риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания, назначают стандартное лечение с применением варфарина или ацетилсалициловой кислоты, диуретиков, сердечных гликозидов, антагонистов кальция, если у больного устанавливают низкий риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания, к стандартному лечению добавляют вазодилатирующее средство - iNO или ПГЕ1, если у больного устанавливают умеренный риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания, к стандартному лечению добавляют курсы вазодилатирующих средств iNO и ПГЕ1, если у больного устанавливают умеренный риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания, или высокий риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания, или высокий риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания, к стандартному лечению добавляют бозентан.

Способ осуществляется следующим образом.

Пациенту проводят обследование с использованием клинико-инструментальных методов.

Подбор лекарственной терапии определяют в зависимости от величины индивидуального относительного риска наступления неблагоприятного исхода и темпов прогрессирования заболевания. На этапе верификации диагноза ИЛГ всем больным проводят оценку вазореактивности по данным катетеризации правых отделов сердца с использованием двух вазодилататоров, что позволяет оценить риск развития неблагоприятного события и темпы прогрессирования заболевания. Оценку функционального класса (ФК) дополняют проведением теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ), который в соответствии с рекомендациями завершается оценкой выраженности одышки по Боргу по 10-балльной шкале.

Для определения риска развития неблагоприятного исхода идиопатической легочной гипертензии используют 4 параметра в качестве независимых прогностических факторов: t - период от дебюта симптомов до установления диагноза, ФК_исх - функциональный класс на момент установления диагноза, СВ - сердечный выброс на момент установления диагноза, коэффициент (X) острой фармакологической пробы (ОФП) соответствует значению: если острая фармакологическая проба отрицательная (ОФП-), устанавливают значение 0; если острая фармакологическая проба положительная с одним вазодилататором (ОФП+), устанавливают значение 1; если острая фармакологическая проба с двумя вазодилататорами (ОФП++), устанавливают значение 2.

Риск развития неблагоприятного исхода (Н) рассчитывают по формуле:

Η=0,2×Exp(0,104×t+0,663×ФК_исх-0,519×СВ_исх-0,849× (Х)ОФП.

Рассчитанная величина прогноза соответствует вероятности наступления неблагоприятного исхода у пациентов с ИЛГ. Риск развития неблагоприятного исхода оценивают у каждого больного в соответствии со значением: величина ≤0,35 соответствует низкому риску, 0,36-0,55 - умеренному риску, ≥0,56 - высокому риску наступления неблагоприятного исхода.

Темпы прогрессирования заболевания устанавливают по данным расчета функционального класса (ФК) к 6 месяцам наблюдения по формуле: ФК_6мес=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх, где ФК_исх - функциональный класс на момент установления диагноза, СДЛА_ИСХ - исходное систолическое давление в легочной артерии по данным катетеризации правых отделов сердца; D - дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ); ИБ - индекс по Боргу; SПП - площадь правого предсердия по данным ЭхоКГ, и при показателе ФК_исх≥ФК_6мес течение заболевания считается стабильным, а при ФК_исх<ФК_6мес - прогрессирующим.

При низком риске развития неблагоприятного исхода и стабильном течении ИЛГ, если ФК_исх≥ФК_6мес, больным назначают стандартное лечение ЛАГ.

В случае низкого риска развития неблагоприятного исхода и прогрессирующем течении заболевания (ФК_исх≤ФК_6мес) к стандартному лечению добавляют курс вазодилатирующего средства - iNO или внутривенно ПГЕ1.

При умеренном риске развития неблагоприятного исхода и стабильном течении ИЛГ больным назначают дополнительно к стандартному лечению курсовую комбинированную терапию iNO и внутривенно ПГЕ1.

При умеренном риске развития неблагоприятного исхода и прогрессирующем течении ИЛГ, а также при высоком риске независимо от характера клинического течения больным в дополнение к стандартному лечению назначают бозентан.

ПРИМЕР 1. Низкий риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания

У больной А., 25 лет, время от дебюта до установления ИЛГ составило 0,5 года, исходный ФК - 2, СВ_исх - 4, ОФП++ (=2). Для оценки риска развития неблагоприятного исхода использовали формулу: Н=0,104×t+0,663×ФК_исх-0,519×СВ-0,849×(Х)ОФП=0,104×0,5+2×0,663-4×0,519-2×0,849=0,052+1,326-2,076-1,698= -2,39.

Риск развития неблагоприятного исхода оценивается как низкий, т.к. -2,39≤0,35.

Пациентка имела исходно СДЛА 70, ФК - 2, ОФП++ (=2), D (дистанция в тесте 6-минутной ходьбы = 450 м), ИБ (индекс по Боргу)=1, площадь правого предсердия = 17 см². Для вычисления ФК через 6 мес использовали формулу согласно заявляемому способу: ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх, получили значение 6 мес=1,53+0,007×70-0,002×450+0,05×1-0,14×2+0,02×17+0,16×2=1,53+0,49-0,9+0,05-0,28+0,034+0,32=1,24. Это показывает, что ФК_исх≥6 мес: 2>1,24 и течение заболевания считается стабильным.

Таким образом, у больной имеется низкий риск наступления неблагоприятного исхода при стабильном течении заболевания. Больной назначили стандартную терапию, включающую антагонист кальция амлодипин 7,5-10 мг с титрацией дозы под контролем АД, варфарин 5 мг (целевое MHO 1,5-2,5).

ПРИМЕР 2. Низкий риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания

У больной В., 32 лет, время от дебюта до установления ИЛГ составило 2 года, исходный ФК - 1, СВ_исх - 2,5, ОФП+ (=1). Для оценки риска развития неблагоприятного исхода использовали формулу: Н=0,104×t+0,663×ФК_исх-0,519×СВ-0,849×(Х)ОФП=0,104×2+0,663×1-0,519×2,5-0,849×1=0,208+0,663-1,297-0,849= -1,275.

Риск развития неблагоприятного исхода оценивается как низкий, т.к. -1,275≤0,35.

Пациентка имела исходно СДЛА 100, ФК - 1, ОФП+ (=1), D (дистанция в тесте 6-минутной ходьбы = 480 м), ИБ (индекс по Боргу)=4, площадь правого предсердия = 25 см². Рассчитали темпы прогрессирования заболевания больной через 6 мес от начала лечения по данным расчета ФК_{6 мес} с использованием формулы по заявляемому способу ФК_{6 мес}=1_,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх, получили значение ФК_{6 мес}=1,53+0,007X100-0,002X480+0,05X4-0,14X1+0,02X25+0,16X1=1,53+0,7-0,96+0,1-0,14+0,5+0,16=1,89.

Это показывает, что ФК_исх<ФК_{6 мес}: 1<1,89 и течение заболевания считается прогрессирующим.

Таким образом, у больной имеется низкий риск наступления неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания. Больной назначили антагонист кальция амлодипин 7,5-10 мг с титрацией дозы под контролем АД, варфарин 5 мг (целевое MHO 1,5-2,5), курс ингаляционного оксида азота (40 ppm).

ПРИМЕР 3. Умеренный риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания

У больного Л., 25 лет, время от дебюта до установления ИЛГ составило 2 года, исходный ФК - 3, СВ_исх - 1,8, ОФП+ (=1). Для оценки риска развития неблагоприятного исхода использовали формулу: Н=0,104×t+0,663×ФК_исх.-0,519×СВ-0,849×(Х)ОФП=0,104×2+0,663×3-0,519×1,8-0,849×1=0,208+1,989-0,934-0,849=0,41.

Риск развития неблагоприятного исхода оценивается как умеренный, т.к. Н=0,41 и укладывается в диапазон от 0,36 до 0,55.

Пациент имел исходно СДЛА 110, ФК - 3, ОФП+ (=1), D (дистанция в тесте 6-минутной ходьбы = 400 м), ИБ (индекс по Боргу)=5, площадь правого предсердия = 35 см². Для вычисления ФК через 6 мес использовали формулу согласно заявляемому способу:

ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх, получили значение: ФК_{6 мес}=1,53+0,007X110-0,002X400+0,05X5-0,14X1+0,02X35+0,16X3=1,53+0,77-0,8+0,25-0,14+0,7+0,48=2,79.

Это показывает, что ФК_исх>ФК_{6 мес}: 3>2,79 и течение заболевания считается стабильным.

При умеренном риске развития неблагоприятного исхода и стабильном течении заболевания больному назначили антагонист кальция амлодипин 7,5-10 мг с титрацией дозы под контролем АД, варфарин 5 мг (целевое MHO 1,5-2,5), курс ингаляционного оксида азота (40 ppm) и ПГЕ1 60 мкг внутривенно.

ПРИМЕР 4. Умеренный риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение заболевания

У больного А., 18 лет, время от дебюта до установления ИЛГ составило 3 года, исходный ФК - 2, СВ_исх - 2,2, ОФП- (=0). Для оценки риска развития неблагоприятного исхода использовали формулу: H=0,104×t+0,663×ФК_исх-0,519×СВ-0,849×(Х)ОФП=0,104×3+0,663×2-0,519×2,2-0,849×0=0,208+1,989-1,134-0=0,504.

Риск развития неблагоприятного исхода оценивается как умеренный, т.к. Н=0,504 и укладывается в диапазон от 0,36 до 0,55.

Пациент имел исходно СДЛА 130, ФК - 2, ОФП- (=0), D (дистанция в тесте 6-минутной ходьбы = 400 м), ИБ (индекс по Боргу)=5, площадь правого предсердия = 30 см². Для вычисления ФК через 6 мес использовали следующую формулу, согласно заявляемому способу: ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх и получили значение: ФК_{6 мес}=1,53+0,007X130-0,002X400+0,05X5-0,14X0+0,02X30+0,16X2=1,53+0,91-0,8+0,25-0+0,6+0,32=2,81.

Это показывает, что ФК_исх<ФК_{6 мес}: 2<2,81 и течение заболевания считается прогрессирующим.

При умеренном риске наступления неблагоприятного исхода и прогрессирующем течении заболевания больному назначили амлодипин 7,5-10 мг с титрацией дозы под контролем АД и варфарин 5 мг (целевое MHO 1,5-2,5), бозентан 125 мг с последующей титрацией через 4 недели до 250 мг.

ПРИМЕР 5. Высокий риск развития неблагоприятного исхода и стабильное течение заболевания

Время от дебюта до установления ИЛГ у больной М., 30 лет, составило 3,25 года, исходный ФК - 3, СВ_исх - 2,0, ОФП- (=0). Риск развития неблагоприятного исхода рассчитали по формуле: Н=0,104×t+0,663×ФК_исх.-0,519×СВ-0,849×(Х)ОФП=0,104×3,25+0,663×3-0,519×2,0-0,849×0=0,338+1,989-1,038-0=1,289.

Риск развития неблагоприятного исхода оценивается как высокий, т.к. 1,289>0,56.

Пациентка имела исходно СДЛА 70, ФК - 3, ОФП- (=0), D (дистанция в тесте 6-минутной ходьбы = 420 м), ИБ (индекс по Боргу)=1, площадь правого предсердия = 20 см². Для вычисления ФК через 6 мес использовали следующую формулу: ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх и получили значение ФК_{6 мес}=1,53+0,007×70-0,002×420+0,05×1-0,14×0+0,02×20+0,16×3=1,53+0,49-0,84+0,05-0+0,04+0,48=1,75.

Это показывает, что ФК_исх>ФК_{6 мес}: 3>1,75 и течение заболевания считается стабильным.

При высоком риске наступления неблагоприятного исхода и стабильном течении заболевания больной назначили амлодипин 7,5-10 мг с титрацией дозы под контролем АД и варфарин 5 мг (целевое MHO 1,5-2,5), бозентан 125 мг с последующей титрацией через 4 недели до 250 мг.

ПРИМЕР 6. Высокий риск развития неблагоприятного исхода и прогрессирующее течение

У больного К., 40 лет, время от дебюта до установления ИЛГ составило 2,5 года, исходный ФК - 3, СВ_исх - 2,3, ОФП- (=0). Для оценки риска развития неблагоприятного исхода использовали формулу: Н=0,104×t+0,663×ФК_исх-0,519×СВ-0,849×(Х)ОФП=0,104×2,5+0,663×3-0,519×2,3-0,849×0=0,26+1,989-1,194-0=1,05.

Риск развития неблагоприятного исхода оценивается как высокий, т.к. 1,05>0,56.

Пациент имел исходно СДЛА 150, ФК - 3, ОФП- (=0), D (дистанция в тесте 6-минутной ходьбы 180 м), ИБ (индекс по Боргу)=8, площадь правого предсердия = 40 см². Для вычисления ФК через 6 мес использовали формулу согласно заявляемому способу: ФК_{6 мес}=1,53+0,007×СДЛА_исх-0,002×D+0,05×ИБ-0,14×(Х)ОФП+0,02×SПП+0,16×ФК_исх и получили значение:

ФК_{6 мес}=1,53+0,007×150-0,002×180+0,05×8-0,14×0+0,02×40+0,16×3=1,53+1,05-0,36+0,4-0+0,8+0,48=3,9.

Это показывает, что ФК_исх<ФК_{6 мес}: 3<3,9 и течение заболевания считается прогрессирующим.

При высоком риске наступления неблагоприятного исхода и прогрессирущем течении заболевания больному назначили амлодипин 7,5-10 мг с титрацией дозы под контролем АД и варфарин 5 мг (целевое MHO 1,5-2,5), добавить бозентан 125 мг с последующей титрацией через 4 недели до 250 мг.

По данному способу проводилось лечение 125 больным с идиопатической легочной гипертензией. Все пролеченные отметили значительное улучшение самочувствия.

Таким образом, заявляемый способ позволяет подобрать индивидуальное лечение с помощью комплексного подхода: во-первых, с учетом индивидуального риска развития неблагоприятного исхода; во-вторых, на основании установления темпов прогрессирования заболевания по данным расчета ФК к 6 мес наблюдения, что позволит продлить жизнь больным и существенно улучшить ее качество.