СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУБСТАНЦИИ НА ОСНОВЕ ОКИСЛЕННОГО ДЕКСТРАНА И ГИДРАЗИДА ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к биологической и фармацевтической химии и может быть использовано при разработке и создании новых фармацевтических препаратов, в частности противотуберкулезного действия.

Из уровня техники известен, принятый за прототип, способ получения конъюгата диальдегиддекстрана с изониазидом по евразийскому патенту №011717 (опубл. 28.04.2009 г.), включающий окисление декстрана перманганатом калия в кислой среде при нагревании, удаление примесей путем отделения жидкости от осадка путем фильтрования, внесение гидразида изоникотиновой кислоты, нагрев и выдержку реакционной смеси.

Использование в качестве окислителя перманганата калия имеет ряд преимуществ по сравнению с ранее известными способами окисления декстранов периодатом натрия, но при этом существует и значительный недостаток - наличие ионов марганца в целевом продукте, что не позволит создать эффективный фармацевтический препарат, в частности противотуберкулезный, в связи с провоцирующим влиянием ионов марганца на рост микобактерий туберкулеза (D. Agranoff, K. Sanjeev Metal ion transport and regulation in mycobacterium tuberculosis // Frontiers in Bioscience 9, 2996-3006, September 1, 2004).

Также недостатком данного технического решения является использование при изготовлении конъюгата окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты этилового спирта (легковоспламеняющаяся жидкость - ЛВЖ) в качестве осадителя, что снижает безопасность ведения процесса и увеличивает стоимость производства.

Кроме того, известное техническое решение требует осуществления стадии отделения осадка, его последующей сушки, утилизации или регенерации надосадочной жидкости, что снижает производительность и повышает трудоемкость производства.

В описании изобретения-прототипа указано, что диальдегиддекстран отделяют от осадка диоксида марганца любым известным специалисту методом, например центрифугированием, фильтрованием, декантацией и т.д. Но в прототипе не представлены условия осуществления способа по получению фармацевтически пригодного соединения окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты, в котором отсутствуют ионы марганца.

Задачей настоящего технического решения является разработка экономически привлекательного, с повышенной безопасностью, пригодного к промышленной реализации способа получения субстанции на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты для фармацевтического применения, позволяющего упростить процесс за счет создания условий по минимизации числа стадий и используемых реагентов при исключении использования опасных реагентов и одновременном получении целевого продукта, свободного от ионов марганца.

Поставленная задача решается способом получения субстанции на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты, включающим окисление декстрана перманганатом калия в кислой среде при нагревании, удаление примесей путем отделения жидкости от осадка путем фильтрования, внесение гидразида изоникотиновой кислоты, нагрев и выдержку реакционной смеси. Особенность заключается в том, что производят очистку водного раствора окисленного декстрана от ионов марганца путем пропускания через катионообменную смолу, после чего к раствору добавляют порошок гидразида изоникотиновой кислоты или его водный раствор.

В частности, в качестве водного раствора гидразида изоникотиновой кислоты используют коммерческий препарат «Изониазид».

Из уровня техники неизвестно техническое решение поставленной задачи, в котором бы имело место предложенное сочетание признаков.

При этом из уровня техники известен прием использования катионообменной среды для различных целей (публикация WO 9920393 международной заявки PCT/EP98/06478, патенты Франции №№2772382, 2840906, патент США №5518628, европейские патенты №№654483, 1218104, патенты Японии №№2752602, 3594650, патенты РФ №№2021284, 2093577, 2098426).

Но все известные разработки решают каждый свою задачу и не направлены на получение фармацевтически пригодной субстанции на основе окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты, свободной от ионов марганца.

Из указанных источников информации только патент РФ №2021284 относится к очистке водного раствора полисахарида (реополиглюкина) с молекулярной массой 35-40 кДа и начальной концентрацией 10,3% масс. Раствор по известному патенту очищают от органических примесей и остатков исходного декстрана, т.е. назначение иное. При этом раствор пропускают последовательно через катионообменную и анионообменную смолы, следовательно, одной катионообменной смолы недостаточно для целей известного технического решения. Используют иную катионообменную среду - сульфокатионит на основе сополимера стирола марки КУ-2-3 со статической объемной емкостью 1,1 г-экв/см³ (в заявляемом техническом решении используют катионит на основе сополимера стирола марки КУ-2-8 со статической объемной емкостью 1,9 г-экв/см³). Выход очищенного реополиглюкина составляет 97,3%, а очищенного от ионов марганца окисленного декстрана - 95,0%.

Таким образом, не подтверждена известность влияния отличительного от прототипа признака на указанный заявителем технический результат.

Преимущественно в качестве исходного продукта используют декстран с молекулярной массой 20-75 кДа в виде 5-15% водного раствора. Для создания кислой среды предпочтительно используют уксусную кислоту в концентрации 5-35% и количестве 0,5-2,0% от исходного объема раствора декстрана, а для окисления декстрана используют 0,5-10,0% водный раствор перманганата калия в количестве от 1-6% от объема раствора декстрана. Окисление декстрана проводят при температуре 80-100°C. Фильтрацию проводят, преимущественно, через мембранный фильтр.

Очистку водного раствора окисленного декстрана от ионов марганца проводят пропусканием через ионообменную смолу, в качестве которой используют катионообменную смолу (катионит на основе сополимера стирола), например, марки КУ-2-8 (ГОСТ 20298-74) или любую другую со схожими характеристиками. Смолу помещают в колонку в количестве, обеспечивающем соотношение смолы и окисленного декстрана 1:1. Пропускание через катионит осуществляют при pH 4,0-6,0, температуре 20-25°C с помощью насоса со скоростью 100-600 мл/мин. Степень очистки от ионов марганца достигает 99,9%, что подтверждено исследованием водного раствора окисленного декстрана на спектрометре iCAP 6000 модели 6300 Duo.

Выход окисленного декстрана при этом составляет 95,0%.

Ведение процесса при скорости пропускания раствора более 600 мл/мин приводит к загрязнению целевой субстанции соединениями марганца, а снижение скорости менее 100 мл/мин приводит к снижению производительности процесса.

Готовую форму субстанции получают путем внесения в раствор окисленного декстрана гидразида изоникотиновой кислоты до конечной концентрации 50-57 мг/л. Для установления химической связи окисленного декстрана и гидразида изоникотиновой кислоты проводят нагревание и выдержку смеси в течение 25-30 мин при температуре 90-95°C.

При необходимости для получения порошкообразной формы субстанции (для увеличения сроков хранения или изготовления таблетируемых форм) водный раствор может быть высушен, например, путем реализации процессов распылительной сушки или сушки в кипящем слое.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления заявляемого способа.

Пример 1. 10%-ный водный раствор декстрана с молекулярной массой 40 кДа нагревают на кипящей водяной бане до температуры 80°C, прибавляют к нему 5%-ный раствор уксусной кислоты в количестве 2,0% от объема исходного раствора декстрана для получения pH 4,0, смесь перемешивают и прибавляют 2%-ный раствор перманганата калия в количестве 3% от объема исходного раствора декстрана. Реакционную смесь после выпадения коричневато-черного осадка двуокиси марганца фильтруют, например, при помощи нуч-фильтра через мембрану МФАС-ОС-3. После чего водный раствор окисленного декстрана пропускают через катионообменную смолу со скоростью 350 мл/мин при поверхности контакта 4,7 м и температуре раствора 23°C. Затем к очищенному от ионов марганца водному раствору окисленного декстрана добавляют 10% водный раствор коммерческого препарата «Изониазид» в пропорции 1:1 и проводят нагревание и выдержку смеси в течение 25 мин при температуре 95°C. После чего производят розлив готовой субстанции в стеклянную тару.

Пример 2. Вначале процесс ведут аналогично примеру 1. Затем к очищенному от ионов марганца водному раствору окисленного декстрана добавляют порошок гидразида изоникотиновой кислоты в пропорции 10:1 и дистиллированную воду в пропорции 10:9, а затем проводят нагревание и выдержку смеси в течение 30 мин при температуре 90°C. После чего производят розлив готовой субстанции в стеклянную тару.

Таким образом, предложенный способ получения целевого продукта практически реализуем, технологически целесообразен и позволяет удовлетворить существующую потребность в решении поставленной задачи.