Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТРА[2,3-b]ФУРАН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Область техники

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к способу получения 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты, которая может быть использована для синтеза биологически активных веществ или красителей.

Уровень техники

Производные 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты могут найти применение в различных областях науки и техники, например для крашения тканей [патент SU 973577 (1983)], в качестве флуоресцентных красителей или меток [Щекотихин А.Е и др. ЖОрХ, 2007, 43 (11), 1687], фотохромных материалов [Щекотихин А.Е и др. ЖОрХ, 2008, 44 (6), 864] или лекарственных средств [патент РФ №2412166 (2011)]. Единственный известный способ получения 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты описан М.В. Гореликом [Горелик М.В., Мишина Е.В. ЖОрХ, 1983, 2185]. В этой схеме в качестве исходного вещества для гетероциклизации был использован 1,4-дигидрокси-2,3-дихлорантрахинон (2,3-дихлорхинизарин 1а), конденсация которого с этиловым эфиром ацетоуксусной кислоты (2а) дает этиловый эфир 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты (3а) с выходом 58% (схема А). Эфир 3а оказался достаточно устойчив к действию щелочей и кислот, поэтому его гидролиз в целевую 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновую кислоту (4) проводят в жестких условиях длительным нагреванием в серной кислоте при 100°С.

Ранее известная схема имеет ряд существенных недостатков, снижающих ее эффективность для препаративного синтеза антра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты 4. Прежде всего, нам не удалось воспроизвести описанный в литературе выход промежуточного этилового эфира 3а (58%). Максимальный выход эфира 3а, полученный нами по методике, описанной в патенте [SU 973577 (1983)], составляет 38-42%. Таким образом, карбоновая кислота 4 была получена по схеме А с суммарным выходом менее 30%. К другим недостаткам этого способа получения следует отнести трудности выделения и очистки эфира 3а, связанные с его низкой растворимостью, а также образованием на стадии гетероциклизации побочного производного ангулярного антрафурандиона [SU 973577 (1983), Горелик М.В., Мишина Е.В. ЖОрХ, 1983, 2185] и сильным осмолением реакционной массы в процессе циклизации. Кроме того, недостатками описанного метода синтеза кислоты 4 являются жесткие условия проведения стадии гидролиза этилового эфира 3а, требующего длительного нагревания в серной кислоте при 100°С и большого расхода самой серной кислоты (40 мл на 1 г кислоты 4). Такой способ требует тщательной промывки осажденного продукта большим объемом воды. Одним из критических факторов, важных для практического применения 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты (4) при получении на ее основе лекарственных веществ или флуоресцентных материалов, может быть чистота целевой кислоты 4. Полученный этим методом продукт имеет чистоту 90-95%, поэтому требует дополнительной очистки кристаллизацией из уксусной кислоты.

Перечисленные недостатки снижают эффективность описанного ранее метода для препаративного получения 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты (4). Поэтому целью данного изобретения являлось устранение недостатков, связанных с низким выходом продукта, а также трудностями проведения синтеза, выделения и очистки, присущих ранее известному способу получения 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты (4).

Раскрытие изобретения

В заявленном нами усовершенствованном двухстадийном способе получения 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты (4) на первой стадии (схема Б) для проведения гетероциклизации могут быть использованы 2,3-дихлор- или 2,3-дибромпроизводные хинизарина (1а или 1b) и эфир ацетоуксусной кислоты 2b. Важной особенностью заявленного способа синтеза является использование для циклизации антрафурандиона третичных эфиров ацетоуксусной кислоты 2b, где R означает третичный углеводородный радикал.

В качестве основания (В) для проведения гетероциклизации могут быть использованы различные органические или неорганические основания, широко применяемые в органическом синтезе, например (без ограничения перечисленным): K₂CO₃, Cs₂CO₃, Na₂CO₃, K₃PO₄, триэтиламин, этилдиизопропиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и т.п. Взаимодействие указанных реагентов проводят в инертном растворителе при температуре приблизительно от 100°С до 140°С и мольном соотношении реагентов (1)/(2b)/(В) приблизительно от 1:1:2 до 1:10:10.

В наиболее предпочтительном варианте изобретения на первой стадии (схема Б) получают трет-бутиловый эфир 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-5,10-дион-3-карбоновой кислоты (3b). Исходными для его синтеза являются 2,3-дибром-1,4-дигидроксиантрахинон (2,3-дибромхинизарин 1b) и трет-бутиловый эфир ацетоуксусной кислоты (2b, R=t-Bu), а циклизацию проводят действием карбоната калия в инертном растворителе при температуре приблизительно от 120°С до 130°С и мольном соотношении реагентов (1)/(2b)/(В) приблизительно 1:3:3.

На второй стадии предложенного способа (схема В) проводится кислотный гидролиз третичного эфира 3b, приводящий к целевой 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоте (4).

Расщепление эфира 3b (схема В) можно проводить при температуре приблизительно от 20°С до 110°С, однако в предпочтительных вариантах изобретения гидролиз проводят при температуре приблизительно от 20°С до 40°С. Для расщепления третичного эфира 3b могут быть использованы различные органические или неорганические кислоты в инертном растворителе или без него, например трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, метансульфокислота, n-толуолсульфокислота, хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота и т.п. Для упрощения выделения конечного продукта и достижения его высокой чистоты в наиболее предпочтительных вариантах изобретения на этой стадии синтеза используются легколетучие кислоты, например трифторуксусная, муравьиная или хлороводородная.

Таким образом, поставленная задача решена следующими деталями изобретения. Ключевой особенностью настоящего изобретения является применение на стадии гетероциклизации третичных эфиров ацетоуксусной кислоты, приводящее к образованию третичных эфиров 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты 3b. Замена этилового эфира ацетоуксусной кислоты 2а на третичный эфир ацетоуксусной кислоты, например трет-бутиловый 2b (R=t-Bu), приводит к повышению выхода целевого соединения 4. Кроме того, на наличие в полупродукте 3b более липофильного остатка третичного эфира облегчает его выделение и очистку за счет лучшей растворимости по сравнению с этиловым аналогом 3а.

Важным фактором, приводящим к повышению выхода продукта гетероциклизации антрафурандиона 3b, является способ добавления основания. В результате обширных экспериментальных исследований нами обнаружено, что прибавление основания в предварительно нагретую до приблизительно до 120°С реакционную смесь приводит к заметному увеличению выхода продукта 3b и повышению его качества за счет снижения осмоления реакционной массы и уменьшения образования побочного ангулярного продукта гетероциклизации. Это, по-видимому, объясняется тем, что при проведении гетероциклизации антрафурандиона 3а по ранее описанной методике [SU 973577 (1983), Горелик М.В., Мишина Е.В. ЖОрХ, 1983, 2185], заключающейся в нагревании всех реагентов в инертном растворителе до 120°С и последующем выдерживании смеси при этой температуре, в процессе разогрева реакционной массы от 20 до 120°С происходит ионизация гидроксигрупп производного хинизарина 1а под действием избытка основания, что снижает реакционную способность атомов галогенов и приводит к конкрентной ангулярной циклизации фуранового ядра. Очевидно, что при постепенном добавлении основания к нагретой до 120°С реакционной смеси гетероциклизация линейного антрафурандиона 3b происходит раньше, чем ионизация гидроксигрупп субстрата 1b, что и приводит к уменьшению доли побочного ангулярного продукта и снижению осмоления реакционной массы.

Совокупность всех перечисленных факторов позволяет снизить расход растворителей и упростить процедуру очистки полупродукта 3b. Так, полученный этим способом технический эфир 3b может быть очищен фильтрованием раствора через небольшой слой силикагеля, в то время как для очистки его этилового аналога 3а, полученного по схеме А, необходимо использовать колоночную хроматографию.

Расщепление третичных эфиров карбоновых кислот в условиях кислотного гидролиза протекает значительно быстрее, чем этиловых, благодаря чему для гидролиза эфира 3b можно использовать более мягкие условия (комнатная температура) и применять более мягкие органические и неорганические кислоты. Гидролиз третичного эфира 3b позволяет получить 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновую кислоту (4) высокой чистоты без дополнительной очистки с выходом, близким к количественному.

Кроме того, согласно с еще одним аспектом настоящего изобретения в предпочтительном варианте проведения гетероциклизации используется более реакционно-способный дибромхинизарин 1b [Kim S.H. et. al. Dyes and Pigments, 1986, 7, 93], применение которого позволяет сократить время реакции, а также повысить выход эфира 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты 3b. На стадии гетероциклизации могут быть использованы как неорганические, так и органические основания, приводящие к близким выходам целевых продуктов. С учетом наибольшего выхода антрафурандионов формулы 4, а также доступности в предпочтительном варианте заявленного изобретения в качестве основания на стадии циклизации наиболее предпочтительно использование безводного карбоната калия (схема Б).

Термин "третичный радикал" в настоящем изобретении означает метальную группу, трижды независимо замещенную алкильными или арильными заместителями, каждый из которых имеет независимо от 1 до 6 атомов углерода. Примерами третичных радикалов прежде всего являются (без ограничения перечисленным) трет-бутил, трет-пентил, 1,1,1-(триэтил)метил, 1,1,1-(триизоамил)метил, трифенилметил, предпочтительно трет-бутил.

Реакции, приведенные в описании заявки, предпочтительно проводят при атмосферном давлении при температуре приблизительно от 0°С до 180°С, более предпочтительно от 20°С до 140°С.

"Инертный органический растворитель" означает растворитель, инертный в условиях, описываемых в тексте реакций, включающий, например, диметилсульфоксид, Ν,N-диметилформамид (ДМФА), Ν,N-диметилацетамид (ДМАА), N-метилпирролидон, сульфолан, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, тетрахлорметан, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, диоксан, пиридин, уксусную кислоту и т.п. Предпочтительно стадию циклизации антрафурандиона 3b следует проводить в полярных апротонных растворителях, например в диметилсульфоксиде, Ν,N-диметилформамиде, Ν,N-диметилацетамиде, N-метилпирролидоне, сульфолане, более предпочтительно в диметилсульфоксиде. Предпочтительно на стадии расщепления эфира 3b используют хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорметан, бензол, толуол, диоксан, тетрагидрофуран, уксусную кислоту или проводят гидролиз в отсутствие растворителя в избытке кислоты.

Таким образом, новый способ синтеза 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты (4), являющийся предметом настоящего изобретения, имеет ряд важных преимуществ по сравнению с ранее известным методом:

1. Больший суммарный выход (около 60-67%) целевой 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты (4) и ее высокую чистоту.

2. Упрощенную процедуру выделения и очистки промежуточного эфира 3b и конечной 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты (4).

3. Большую эффективность синтеза за счет сокращения времени реакций, температуры проведения стадии гидролиза, а также снижения расхода реагентов, растворителей и сорбентов на стадиях синтеза и очистки продуктов.

Исходные материалы и реагенты, которые использованы при получении антра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты 4, являются коммерчески доступными химическими веществами, поставляемыми такими фирмами, как Aldrich Chemical Co., Acros и др. или их можно получить методами, известными специалисту в данной области, по методикам, описанным в литературе.

Строение целевой 4,11-дигидрокси-5,10-диоксо-2-метилантра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты (4) и ее полупродукта (3b) подтверждено методами ЯМР спектроскопии, ЭПС, а также масс-спектрами высокого разрешения. Чистота продуктов подтверждена данными ВЭЖХ-анализа.

Следующие ниже неограничивающие примеры даны для иллюстрации деталей осуществления настоящего изобретения. Специалисты в области органического химии легко поймут, что при осуществлении настоящего изобретения могут быть использованы различные схожие варианты проведения синтеза целевой антра[2,3-b]фуран-3-карбоновой кислоты.

Пример 1

Смесь 6.4 г (16 ммоль) 2,3-дибромхинизарина (1b) и 9.0 мл (54 ммоль) трет-бутилового эфира ацетоуксусной кислоты (2b, R=t-Bu) в ДМСО (120 мл) нагревают до 120°С, после чего при этой температуре к перемешиваемой смеси осторожно прибавляют 7.0 г (50 ммоль) безводного измельченного K₂CO₃. После внесения основания смесь нагревают до 125°С и выдерживают при перемешивании 15 мин при этой температуре. Реакционную массу охлаждают и при перемешивании осторожно выливают в смесь воды (400 мл) и конц. соляной кислоты (9.0 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (2×200 мл), этанолом (30 мл) и сушат. Осадок растворяют в кипящем хлорбензоле (200 мл) и фильтруют горячий раствор через пористый фильтр со слоем силикагеля (30 г). Фильтр с силикагелем промывают горячей смесью толуол - хлорбензол - этилацетат (3×150 мл, 3:1:1). Объединенный фильтрат упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из хлорбензола (60 мл). Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают смесью н-гексан - диэтиловый эфир (2×50 мл, 5:1) и сушат на воздухе. Выход оранжевых кристаллов трет-бутилового эфира 3b - 4.42 г (70%). Т.пл. = 236-238°С.

ТСХ: Rf = 0.45, толуол-этилацетат (20:1). ВЭЖХ (колонка Kromasil 100-5 C18, 4.6×250 мм (Akzo Nobel); элюэнты: A - H₃PO₄ (0.01 м), В - MeCN; градиент В 70 → 95% (20 мин); LW = 260 нм): t_R = 24.6 мин, чистота 98%. ЭСП, λ_макс, нм, (lgε): 260 (4.4), 479 (4.0), 509 (3.9). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 14.53 (1H, с, ОН); 13.87 (1H, с, OH); 8.37 (2Н, м, Н-6,9); 7.81 (2H, м, Н-7,8); 2.75 (3H, с, СН₃); 1.65 (9Н, с, OBu^t). Найдено: m/z (ESI), 395.1133 [М+Н]⁺. C₂₂H₁₉O₇. Вычислено: 395.1125.

Пример 2

Смесь 3.2 г (8 ммоль) 2,3-дибромхинизарина (1b) и 4.5 мл (27 ммоль) трет-бутилового эфира ацетоуксусной кислоты (2b, R=t-Bu) и 3.5 г (25 ммоль) безводного измельченного K₂CO₃ в ДМСО (60 мл) нагревают до 125°С и выдерживают при перемешивании 20 мин при этой температуре. Реакционную массу охлаждают и продукт выделяют по методике, описанной в примере 1. Выход оранжевых кристаллов трет-бутилового эфира 3b - 1.7 г (53%). Т.пл. и спектральные характеристики полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 3

Смесь 3.2 г (8 ммоль) 2,3-дибромхинизарина (1b) и 4.5 мл (27 ммоль) трет-бутилового эфира ацетоуксусной кислоты (2b, R=t-Bu) в ДМСО (120 мл) нагревают до 60°С, после чего при этой температуре к перемешиваемой смеси осторожно прибавляют 8,3 г (25 ммоль) безводного измельченного Cs₂CO₃. После внесения основания смесь нагревают до 125°С и выдерживают при перемешивании 15 мин при этой температуре. Реакционную массу охлаждают, и выделяют продукт по методике, описанной в примере 1. Выход оранжевых кристаллов трет-бутилового эфира 3b - 1.9 г (60%). Т.пл. и спектральные характеристики полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 4

Смесь 2.5 г (8 ммоль) 2,3-дихлорхинизарина (1а) и 4.5 мл (27 ммоль) трет-бутилового эфира ацетоуксусной кислоты (2b, R=t-Bu) в ДМСО (120 мл) нагревают до 60°С, после чего при этой температуре к перемешиваемой смеси осторожно прибавляют 3.5 г (25 ммоль) безводного измельченного K₂CO₃. После внесения основания смесь нагревают до 125°С и выдерживают при перемешивании 20 мин при этой температуре. Реакционную массу охлаждают и выделяют продукт по методике, описанной в примере 1. Выход оранжевых кристаллов трет-бутилового эфира 3b - 1.8 г (57%). Т.пл. и спектральные характеристики полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 5

К перемешиваемой суспензии 4.0 г (10 ммоль) трет-бутилового эфира 3b в хлороформе (50 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (15 мл). Смесь перемешивают 1.5-2 ч при комнатной температуре до завершения реакции и отгоняют летучие компоненты смеси в вакууме. К полученному остатку прибавляют дихлорметан (30 мл), кипятят смесь при перемешивании 5 мин, охлаждают и отфильтровывают полученный осадок. Продукт промывают н-гексаном и сушат на воздухе. Выход целевой антрафуран-3-карбоновой кислоты 4 составляет 3.3 г (96%), в виде блестящих красных кристаллов с Т.пл.>280°С (Т.пл. 299-301°С [Горелик М.В., Мишина Е.В. ЖОрХ, 1983, 2185]).

ТСХ: Rf = 0, хлороформ-метанол (3:1). ВЭЖХ (колонка Kromasil 100-5 C18, 4.6×250 мм (Akzo Nobel); элюэнты: А - H₃PO₄ (0.01 м), В - MeCN; градиент В 70 → 95% (20 мин); LW = 260 нм): t_R = 8.2 мин, чистота 99%. ЭСП, λ_макс, нм, (lgε): 259 (4.4), 481 (4.0). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО-d₆), δ, м.д.: 8.19 (2Н, м, Н-6,9); 7.91 (2Н, м, Н-7,8); 2.69 (3Н, с, СН₃). Найдено: m/z (ESI), 339.0504 [М+Н]⁺. C₁₈H₁₁O₇. Вычислено: 339.0499.

Пример 6

Смесь 2.0 г (10 ммоль) трет-бутилового эфира 3b и муравьиной кислоты (15 мл) перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции и упаривают в вакууме. К полученному остатку прибавляют дихлорметан (15 мл), кипятят смесь при перемешивании 5 мин, охлаждают и отфильтровывают полученный осадок. Продукт промывают н-гексаном и сушат на воздухе. Выход целевой антрафуран-3-карбоновой кислоты 4 составляет 1.6 г (94%), в виде блестящих красных кристаллов. Т.пл. и спектральные характеристики полученного продукта идентичны описанным в примере 5.