Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в терапии, ревматологии, кардиологии, при лечении эндотелиальной дисфункции (ЭД) у пациентов с ревматоидным артритом (РA). РA является одним из наиболее распространенных и социально значимых аутоиммунных заболеваний с популяционной частотой от 0,6 до 1,3%, сопровождающихся ранней инвалидизацией (Tobon G.J. et al. The environment, geo-epidemiology, and autoimmune disease: Rheumatoid arthritis. J.Autoimmun. 2010; 35:10-14). По данным крупномасштабных эпидемиологических исследований определена более высокая заболеваемость и смертность от кардиоваскулярной патологии у пациентов с РA по сравнению с общей популяцией (Myasoedova E. et al. Epidemiology of rheumatoid arthritis: rheumatoid arthritis and mortality. Curr. Rheumatol. Rep.2010; 12(5):379-385).

Установлено, что ЭД при PA является ведущим патогенетическим механизмом развития кардиоваскулярной патологии (Gonzalez-Gay M.A. et al. Inflammation, endothelial function and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2012; 14(4):122-129). Однако до сих пор не разработаны конкретные критерии оценки тяжести ЭД при PA, a также подходы к ее коррекции. Под ЭД понимают неадекватное образование в эндотелии биологически активных веществ, приводящее к изменению функционального состояния сосудистого русла, осуществляющееся под действием большого количества медиаторов. К наиболее важным субстанциям, влияющим на развитие ЭД, относятся: факторы, повреждающие эндотелий (гомоцистеин), регулирующие сосудистый тонус (оксид азота, эндотелин, тромбоксан, адреналин, норадреналин), протромботические агенты (простациклин, фактор Виллебранда), факторы фибринолиза (тканевой активатор плазминогена), ангиогенеза (васкулоэндотелиальный фактор роста), а также про- и противовоспалительные цитокины. Кроме того, в настоящее время известно, что клинико-эпидемиологические параметры (сердечно-сосудистый риск, стаж и активность PA, курение и др.) также непосредственно могут быть ассоциированы с развитием ЭД (Gerii R. et al. Early atherosclerosis in rheumatoid arthritis: effects of smoking on thickness of the carotid artery intima media. Ann. N Y Acad. Sci. 2005; 1051:281-290), что не учитывается в известных способах ее определения.

Наиболее распространенным в настоящее время способом оценки ЭД является определение прироста диаметра плечевой артерии при ультразвуковом исследовании на фоне введения вазодилататоров (Celermajer D.S. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. The Lancet. 1992; 340:1111-1115). Недостатками данного метода являются трудоемкость, необходимость наличия дорогостоящего оборудования и квалифицированных специалистов, отсутствие общепринятых градаций патологических изменений ЭД при РА, а также их информативность только уже при достаточно выраженных морфологических изменениях преимущественно в сосудах среднего калибра.

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ оценки степени ЭД, включающий забор пробы венозной крови, основанный на лабораторном определении количества десквамированных эндотелиоцитов и антител к фосфолипидам (Инжутова А.И. и соавт., пат. RU 2324939 С1). К недостаткам данного способа можно отнести трудоемкость выполнения, косвенный характер оценки ЭД, сложность использования методики в реальной клинической практике.

Задачи: 1) разработка информативного способа диагностики ЭД при РА с применением преимущественно малоинвазивных методик, 2) определение критериев тяжести ЭД у данной категории пациентов, 3) оценка возможности использования способа для мониторинга ЭД на фоне применения различных групп медикаментозных средств, 4) улучшение прогноза течения заболевания у пациентов с РА в связи с более ранним медикаментозным воздействием на ЭД.

Сущностью изобретения является то, что выявляют комплекс показателей, по диапазонам (Д) значений которых присваивают диагностические коэффициенты (ДК): Д систолического артериального давления ≤120, >120<130, ≥130<140, ≥140 мм рт.ст. соответствуют ДК -6,1, +0,4, +1,9, +3,2, Д диастолического артериального давления ≤80, >80<90, ≥90<100, ≥100 мм рт.ст. соответствуют ДК -7,2, +0,6, +1,2, +4,3, Д суммарного сердечно-сосудистого риска SCORE ≤5%, >5<10, ≥10% соответствуют ДК -10,8, +2,6, +6,0, Д стажа РА ≤10 и >10 лет соответствуют ДК -4,0 и +1,9, Д показателя диастолической дисфункции левого желудочка Е/А ≤0,75 и >0,75 соответствуют ДК +2,0 и -3,3, Д индекса активности PA DAS 28≤2,6, >2,6≤3,2, >3,2<5,1, ≥5,1 соответствуют -5,4, -7,0, +3,5, +1,3, Д показателя микроциркуляции ≤4, >4<6, ≥6 единиц соответствуют ДК +3,1, -3,2, - 1,6, Д миогенной активности вазомоторов (ALF/ПМ×100, %) ≤10, >10≤15, >15<20, ≥20% соответствуют ДК +10,2, -3,6, -3,7, -0,6, Д бета-адренореактивности клеточных мембран эритроцитов ≤10, >10<20, ≥20 условных единиц соответствуют ДК -1,6, +2,4, -4,3, Д скорости агрегации тромбоцитов за 30 секунд <45, ≥45≤55, >55<65, ≥65≤75, >75 секунд соответствуют ДК -1,2, -10,0, +2,4, +4,8, +3,1, Д концентрации фибриногена в крови ≤3, >3<5, ≥5 г/л соответствуют ДК -6,0, -5,4, +8,3, Д концентрации в сыворотке крови тканевого активатора плазминогена ≤100, >100≤400, >400<600, ≥600 пг/мл соответствуют ДК -3,0, -8,7, +6,1, +2,2, Д концентрации в сыворотке крови фактора Виллебранда ≤1, >1<3, ≥3 МЕ/мл соответствуют ДК -1,0, -2,2, +2,4, Д концентрации в сыворотке крови С-реактивного белка ≤5, >5<35, ≥35 мг/л соответствуют ДК +1,8, -3,0, +1,6, Д концентрации в сыворотке крови гомоцистеина ≤6, >6<10, ≥10 мкмоль/л соответствуют ДК +1,7, -4,6, +1,9, Д концентрации в сыворотке крови васкулоэндотелиального фактора роста ≤35, >35<135, ≥135 пг/мл соответствуют ДК +1,0, -5,9, +3,7, Д концентрации в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа ≤50, >50<200, ≥200<350, ≥350 пг/мл соответствуют ДК -7,0, -10,3, +2,1, +9,2, Д концентрации в сыворотке крови интерлейкина-10 ≤80, >80<300, ≥300<420, ≥420 пг/мл соответствуют ДК -7,0, +0,6, -2,3, +4,3, Д коэффициента отношения концентрации в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа к концентрации в сыворотке крови интерлейкина-10 ≤0,3, >0,3<0,4, ≥0,4 соответствуют ДК -5,4, -3,2, +2,8, путем суммирования ДК получают значение диагностического индекса (ДИ) и при его значении меньше или равном минус 50 определяют отсутствие ЭД, при его значении больше минус 50 и меньше или равном 0 определяют неопределенное состояние, при его значении больше 0 и меньше 40 определяют начальные проявления ЭД, при его значении больше или равном 40 определяют выраженную ЭД.

Технический результат: объективное определение тяжести ЭД у пациентов с РА, что имеет большое прикладное значение, поскольку комплексная оценка данных нарушений может влиять на выбор лечебной тактики с профилактикой развития или замедлением прогрессирования кардиоваскулярной патологии (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения).

Для определения градации патологических состояний при ЭД на фоне РА был использован балльный метод вычислительной диагностики (Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - Л.: Медицина, 1978. - 296 с.). Согласно данному способу формируют диагностическую таблицу, включающую определение значимых признаков. Для доказательства решения поставленных задач нами был проведен статистический анализ 234 признаков, которые по литературным данным потенциально могут быть ассоциированы с развитием ЭД при РА у 250 пациентов. Каждый признак разбивался на диапазоны от 2 до 5. После этого производился подсчет числа наблюдений в диапазонах при каждом состоянии. Состоянию А1 соответствовали пациенты с РА в сочетании с артериальной гипертензией и/или любыми клиническими формами атеросклероза сердца или сосудов (определенное наличие ЭД), состоянию А2 - пациенты с РА без сочетания с артериальной гипертензией и/или любыми клиническими формами атеросклероза сердца или сосудов (более вероятное отсутствие ЭД). Далее после определения суммы частот наблюдений А1 и А2 каждая из них принималась за 100% и вычислялись частоты Р в каждом диапазоне. Затем определили отношения частот и логарифм их отношения, умноженный на 10, т.е. диагностический коэффициент (ДК), по формуле ДК=10×lgP1/P2, где ДК - диагностический коэффициент, P1 - относительная частота признака в первом верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы, Р2 - относительная частота признака во втором верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы. Информативность каждого из диагностических коэффициентов по исследуемым признакам рассчитывалась по формуле Кульбака J=0,5×ДК×(Р1-Р2), где J - информативность диагностического коэффициента, ДК - диагностический коэффициент, P1 - относительная частота признака в первом верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы, Р2 - относительная частота признака во втором верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы. На основании проведенных статистических исследований нами определены 19 наиболее информативных признаков с уровнем J=0,5 и более.

Способ осуществляют следующим образом. Выбирают значение ДК при сопоставлении определенного значения соответствующим диапазонам по каждому из 19 значимых признаков по таблице. При оценке уровня систолического артериального давления в диапазонах ≤120, >120<130, ≥130<140, ≥140 мм рт.ст. присваивают этим показателям значения ДК -6,1, +0,4, +1,9, +3,2 соответственно, при оценке уровня диастолического артериального давления в диапазонах ≤80, >80<90, ≥90<100, ≥100 мм рт.ст. присваивают этим показателям значения ДК -7,2, +0,6, +1,2, +4,3 соответственно, по результатам оценки суммарного сердечно-сосудистого риска SCORE (Peters M.J. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69:325-331) в диапазонах ≤5%, >5<10%, ≥10% присваивают соответственно значения ДК -10,8, +2,6, +6,0, учитывают стаж РА в диапазонах ≤10 и >10 лет и присваивают значения ДК -4,0 и +1,9 соответственно, по данным эхокардиографии определяют показатель диастолической дисфункции левого желудочка Е/А в диапазонах ≤0,75 и >0,75 и присваивают значения ДК +2,0 и -3,3 соответственно, определяют индекс активности РА DAS 28 (www.das28.nl) в диапазонах ≤2,6, >2,6≤3,2, >3,2<5,1, ≥5,1 и присваивают значения ДК -5,4, -7,0, +3,5, +1,3 соответственно, определяют с помощью метода лазерной допплерфлуометрии (Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. - М.: Медицина. - 2005. - 230 с.) показатель микроциркуляции (ПМ) в диапазонах ≤4, >4<6, ≥6 единиц и присваивают значения ДК +3,1, -3,2, - 1,6 соответственно, определяют с помощью метода лазерной допплерфлуометрии миогенную активность вазомоторов (ALF/ПМ×100) в диапазонах ≤10, >10≤15, >15<20, ≥20% и присваивают значения ДК +10,2, -3,6, -3,7, -0,6 соответственно, биохимическим методом определяют бета-адренореактивность клеточных мембран эритроцитов (Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система. - М.: Медицина. - 2003. - 160 с.) в диапазонах ≤10, >10<20, ≥20 условных единиц и присваивают значения ДК -1,6, +2,4, -4,3 соответственно, с помощью агрегатометрии определяют скорость агрегации тромбоцитов за 30 секунд в диапазонах <45, ≥45≤55, >55<65, ≥65≤75, >75 секунд и присваивают значения ДК -1,2, -10,0, +2,4, +4,8, +3,1 соответственно, биохимическим методом определяют концентрацию фибриногена в крови в диапазонах ≤3, >3<5, ≥5 г/л и присваивают значения ДК -6,0, -5,4, +8,3 соответственно, методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяют концентрацию в сыворотке крови тканевого активатора плазминогена в диапазонах ≤100, >100≤400, >400<600, ≥600 пг/мл и присваивают значения ДК -3,0, -8,7, +6,1, +2,2 соответственно, методом ИФА определяют концентрацию в сыворотке крови фактора Виллебранда в диапазонах ≤1, >1<3, ≥3 МЕ/мл и присваивают значения ДК -1,0, -2,2, +2,4 соответственно, методом ИФА определяют концентрацию в сыворотке крови С-реактивного белка в диапазонах ≤5, >5<35, ≥35 мг/л и присваивают значения ДК +1,8, -3,0, +1,6 соответственно, методом ИФА определяют концентрацию в сыворотке крови гомоцистеина в диапазонах ≤6, >6<10, ≥10 мкмоль/л и присваивают значения ДК +1,7, -4,6, +1,9 соответственно, методом ИФА определяют концентрацию в сыворотке крови васкулоэндотелиального фактора роста в диапазонах ≤35, >35<135, ≥135 пг/мл и присваивают значения ДК +1,0, -5,9, +3,7 соответственно, методом ИФА определяют концентрацию в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа в диапазонах ≤50, >50<200, ≥200<350, ≥350 пг/мл и присваивают значения ДК -7,0, -10,3, +2,1, +9,2 соответственно, методом ИФА определяют концентрацию в сыворотке крови интерлейкина-10 в диапазонах ≤80, >80<300, ≥300<420, ≥420 пг/мл и присваивают значения ДК -7,0, +0,6, -2,3, +4,3 соответственно, математически определяют коэффициент отношения концентрации в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа к концентрации в сыворотке крови интерлейкина-10 в диапазонах ≤0,3, >0,3<0,4, ≥0,4 и присваивают значения ДК -5,4, -3,2, +2,8 соответственно. После суммирования ДК получают значение ДИ, согласно которому определяется тяжесть эндотелиальной дисфункции. При ДИ ≤50 выявляют отсутствие ЭД, при ДИ >-50≤0 выявляют неопределенное состояние, при ДИ >0<40 выявляют начальные проявления ЭД, при ДИ ≥40 выявляют выраженную ЭД.

До настоящего времени отсутствуют единые подходы к коррекции ЭД при различной патологии и, в частности, при РА. По данным некоторых исследований к средствам, улучшающим ЭД при РА, могут быть отнесены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (Flammer A.J. et al. Agiontensin-converting enzyme inhibition improves vascular function in rheumatoid arthritis. Circulation. 2008; 117 (17):2262-2269), иммунодепрессанты (Benucci M. et al. Factors correlated with improvement of endothelial dysfunction during rituximab therapy in patients with rheumatoid arthritis. Biologies: Targets and Therapy. 2013; 7:69-75).

Предлагаемый способ апробирован в реальных клинических условиях на 124 пациентах с РА.

Клинический пример 1. Пациентка В.Е., 40 лет, установлен клинический диагноз: Ревматоидный артрит II степени активности (DAS 28 5), серопозитивный, развернутая стадия, с поражением лучезапястных, голеностопных, мелких суставов кистей, стоп, I рентгенологическая стадия, I функциональный класс. В настоящее время получает метотрексат, периодически - кетопрофен. Клинических данных за артериальную гипертензию, поражение сосудов не получено. У больной определены следующие показатели: уровень систолического АД - 131 мм рт.ст. (+1,9 ДК), уровень диастолического АД - 85 мм рт.ст. (+0,6 ДК), суммарный сердечно-сосудистый риск SCORE -<5% (-10,8 ДК), стаж ревматоидного артрита - 3 года (-4 ДК), показатель диастолической дисфункции левого желудочка Е/А - 0,78 (-3,3 ДК), индекс активности РА DAS28 5 (+3,5 ДК), показатель микроциркуляции - 3,9 (+3,1 ДК), миогенная активность вазомоторов (A_LF/ПМ×100) - 12% (-3,6 ДК), бета-адренореактивность клеточных мембран - 15 усл. ед. (+2,4 ДК), скорость агрегации тромбоцитов за 30 с - 61 (+2,4 ДК), сывороточная концентрация фибриногена - 7,2 г/л (+8,3 ДК), тканевого активатора плазминогена - 422 пг/мл (+6,1 ДК), фактора Виллебранда - 5 МЕ/л (+2,4 ДК), С-реактивного белка - 31 мг/л (-3,0 ДК), гомоцистеина - 15,2 мкмоль/л (+1,9 ДК), васкулоэндотелиального фактора роста - 139 пг/мл (+3,7 ДК), фактора некроза опухоли-альфа - 302 пг/мл (+2,1 ДК), интерлейкина-10 - 263 пг/мл (+0,6 ДК), коэффициент отношения концентрации в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа к концентрации в сыворотке крови интерлейкина-10 - 1,1 (+2,8 ДК).

После суммирования ДК получен ДИ=+17,1 (начальные проявления ЭД), несмотря на отсутствие выраженного поражения сердечно-сосудистой системы по результатам общепринятых методов исследования, определена необходимость медикаментозной коррекции начальных проявлений эндотелиальной дисфункции.

После месячного курса терапии ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 2,5 мг в сутки на фоне продолжающейся базисной терапии метотрексатом в дозе 7,5 мг в неделю в динамике выполнено исследование тяжести ЭД, получено значение ДИ=-16,9 (состояние неопределенное). Таким образом, определено улучшение состояния эндотелия под влиянием проводимой терапии.

Клинический пример 2. Пациентка М.О., 52 лет. Установлен клинический диагноз: Ревматоидный артрит III степени активности (DAS 28 7,3), серонегативный, поздняя стадия, с поражением коленных, лучезапястных, плечевых суставов, мелких суставов кистей, стоп, III рентгенологическая стадия, III функциональный класс. Симптоматическая гипертензия.

При поступлении в стационар получала метотрексат постоянно, препараты кальция курсами, гипотензивная терапия не назначалась. По описанному в примере 1 способу определили ДИ=+79,5 (выраженная ЭД). Пациентке продолжено лечение метотрексатом 10 мг в неделю, проведен курс терапии ритуксимабом по 1000 мг в/в (2 инфузии с двухнедельным интервалом), к лечению добавлен эналаприл 10 мг в сутки.

Через 2 мес. при повторной госпитализации определена тяжесть ЭД по предлагаемому способу, в динамике ДИ=+5,7 (начальные проявления ЭД). Констатировано уменьшение выраженности ЭД.

Клинический пример 3. Пациентка Е.Е., 33 лет, установлен клинический диагноз: Ревматоидный артрит II степени активности (DAS 28 5), серонегативный, ранняя стадия, с поражением голеностопных, лучезапястных, мелких суставов кистей и стоп, II рентгенологическая стадия, I функциональный класс. При поступлении в стационар получала сульфосалазин, кетопрофен курсами.

По описанному в примере 1 способу определили ДИ=-3,8 (состояние неопределенное). Определенных данных за ЭД не зарегистрировано, медикаментозная коррекция ЭД не показана, коррекции терапии РА не проводилось, однако рекомендовано мониторирование показателей ЭД на фоне лечения.

Клинический пример 4. Пациент В.Д., 25 лет, установлен клинический диагноз: Вероятный ревматоидный артрит с поражением мелких суставов кисти I степени активности (DAS 28 3,1), серонегативный, очень ранняя стадия, 0 рентгенологическая стадия, 0 функциональный класс. Лечения не получает.

По описанному в примере 1 способу определили ДИ=-63,1 (отсутствие нарушений), в медикаментозной коррекции ЭД не нуждался. Контрольное исследование через 6 мес. выявило стабильное состояние.