Результат интеллектуальной деятельности: КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ИННЕРВАЦИЙ (ВАРИАНТЫ)

Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения осложнений вследствие нарушения иннервации.

Описание данного изобретения относится к способам реализации и применения 4-аминопиридина для лечения осложнения нарушения афферентной и эфферентной иннервации скелетных мышц и его симптомов. А именно:

1. Приготовление лекарственной формуляции (варианты).

2. Применение данной формуляции при соответствующей/соответствующих патологии/патологиях.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента 4-Аминопиридин (INN fampridine, USAN dalfampridine), является органическим соединением с химической формулой C₅H₄N-NH₂:

4-Аминопиридин - 4АР относится к малым молекулам, восстанавливающим некоторые функции у некоторых людей с травмой нервных стволов. Улучшает проводимость неповрежденных, но демиелинизированных нейронов, которые зачастую сохраняются в области повреждения, не только при неполном повреждении, но и при повреждении, клинически констатируемое как полное. Согласно некоторым оценкам 4АР может принести пользу, примерно, трети пациентам с нарушенной нервной проводимостью, т.к. демиелинизированные нейроны теряют свою изолирующую (миелиновую) оболочку, они больше не могут передавать сигналы. Без изолирующего миелина каналы между наружной и внутренней сторонами аксонов обнажаются. По этой причине, ионы калия истекают из аксона, в свою очередь, замыкая трансмиссию нейронов. Блокируя эти каналы, 4АР способствует проведению сигналов через демиелинизированные области.

В механизме действия 4АР участвуют демиелинизированные нейроны, вследствие этого вещество впервые изучалось на пациентах с рассеянным склерозом (далее PC). И спинномозговая травма, и PC - это заболевания, при которых повреждается изолирующий миелин вокруг нейронов. При PC - это аутоимунная реакция, при спинномозговой травме - потеря миелина вызвана внешним повреждающим фактором.

4АР не стимулирует регенерацию и не способствует улучшению физиологии или биологии после травмы, соответственно, не является средством этиотропной (лечение, направленное на устранение причины возникновения заболевания), а лишь временно усиливает существующие функции, т.е. представляет собой средство патогенетического воздействия.

4АР также предотвращал последствия влияния токсичности сакситоксина и тетродотоксина в тканях в экспериментах на животных [Benton, В.J.; Keller, S.A.; Spriggs, D.L.; Capacio, В.R.; Chang, F.С. (1998). "Recovery from the lethal effects of saxitoxin: A therapeutic window for 4-aminopyridine (4-AP)". Toxicon: official journal of the International Society on Toxinology 36(4): 571-588.; Chang, F.С.; Spriggs, D.L.; Benton, B.J.; Keller, S.A.; Capacio, B.R. (1997). "4-Aminopyridine reverses saxitoxin (STX) - and tetrodotoxin (TTX) - induced cardiorespiratory depression in chronically instrumented guinea pigs". Fundamental and applied toxicology: official journal of the Society of Toxicology 38(1): 75-88.; Chen, H.; Lin, C.; Wang, T. (1996). "Effects of 4-Aminopyridine on Saxitoxin Intoxication". Toxicology and Applied Pharmacology 141 (1): 44-48.].

Реферат статьи http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8129642 «4-aminopyridine in the treatment of patients with multiple sclerosis. Long-term efficacy and safety» [Polman CH; Bertelsmann FW; van Loenen AC; Koetsier J.C. Archives of neurology (1994 Mar) Vol.51, No.3, pp.292-6]. Исследования 31 пациентов с рассеянным склерозом, в котором 23 из них подвергаются воздействию длительного применения (от 6 до 32 месяцев) 4-аминопиридина, так как они показали благоприятную первоначальную реакцию на препарат.

Реферат статьи http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8504436 «4-Aminopyridine in patients with multiple sclerosis: dosage and serum level related to efficacy and safety.» [Van Diemen HA; Polman CH; Koetsier JC; Van Loenen AC; Nauta JJ; Bertelsmann F.W. Clinical neuropharmacology, (1993 Jun) Vol.16, No.3, pp.195-204.]. Описано улучшение после 12-недельного лечения рассеянного склероза 4-аминопиридином.

Реферат статьи http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2317014 «Orally administered 4-aminopyridine improves clinical signs in multiple sclerosis.» [Davis FA; Stefoski D; Rush J. Annals of neurology, (1990 Feb) Vol.27, No.2, pp.186-92.] Описано исследование лечения мужчин MS, где пациенты получали либо от 10 до 25 мг 4-АР. У всех больных улучшилось состояние. Двигательные функции (электро-, координация, походка) улучшились у 9 из 13 участников. Никаких серьезных побочных эффектов не выявлено.

Реферат статьи http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17439905 «Fampridine-SR in multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study.» [Mult Scler. 2007 Apr; 13(3): 357-68. Epub 2007 Jan 29. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, Vollmer T, Rizzo M, Cohen R, Marinucci L, Blight AR. SourceDepartment of Neurology, University of Rochester, Rochester, NY 14642, USA]. Описано многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. После 4-недельного базового периода, пациенты были рандомизированы на получение фампридина-SR (n=25, дозы от 10 до 40 мг два раза в день, увеличивается в 5 мг шагом еженедельно) или плацебо (n=11). Оценка проводилась еженедельно. http://www.neurology.org/content/48/8/817 он-лайн версия, реферат статьи "Quantitative assessment of sustained-release 4-aminopyridine for symptomatic treatment of multiple sclerosis.» [Schwid SR, Petrie MD, McDermott MP, Tierney DS, Mason DH, Goodman AD. SourceDepartment of Neurology, University of Rochester Medical Center, NY, USA. Neurology. 1997 Apr; 48(4): 817-21] «Количественная оценка 4-аминопиридина с замедленным высвобождением для симптоматического лечения множественного склероза» [С.Р. Швид и др., Неврология, 1997. 48:817-820]. В статье описано исследование эффективности 4-аминопиридина с замедленным высвобождением с использованием количественных измерений двигательной функции у больных с множественным склерозом. Отмечалось улучшение у больных в тесте на время прохождения дистанции при среднем содержании препарата в сыворотке крови более 60 нг/мл.

4-АР действует, блокируя калиевые каналы, продлевая их потенциал действия и тем самым увеличивая нейротрансмиттеры в нервно-мышечном соединении [Judge S, Bever С (2006). "Potassium channel blockers in multiple sclerosis: neuronal Kv channels and effects of symptomatic treatment". Pharmacol. Ther. 111(1): 224-59.] Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует 4-аминопиридин (пимадин) (Фармакология./Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008).

Как следует из вышепредставленного уровня техники, актуальной задачей является создание приемлемых для эффективного воздействия при заболеваниях, связанных с нарушениями нервной проводимости прологнированных форм на основе фампридина.

Известен патент US5 540938 на Составы и их применение в лечении нейрологических заболеваний от фирмы ELAN CORP PLC [IE], опубл. 30 июля 1996 г. В патенте раскрываются способ длительного лечения (кол. 2, строки 23-30) и формы 4-аминопиридина, которые обеспечивают 12-24-часовое действие, то есть являются формами пролонгированного действия. Дозировка менее 15 мг в день при приеме 1-2 раза в день (кол. 14). Состав получают следующим образом. 4-АР (8,0 кг), тальк (12,0 кг) и лактозы (36,0 кг) смешивают и измельчают. Порошок наносят на гранулы крахмал/сахар (0,4-5,0) (12,0 кг) с использованием гранулятора Freund CF и раствора, содержащего 3,5% поливинилпирролидона в изопропаноле с получением ядер. Затем наносят на ядра оболочку на основе Eudragit S. Конечной формой являются пеллеты. Хотя в описании есть упоминание о возможном таблетировании, отсутствуют конкретные примеры и какие-либо технологические характеристики для таблетированной формы.

Известна международная заявка WO 2005099701 (A2) на «Способы применения композиций с пролонгированным высвобождением аминопиридина» Заявитель(и): ACORDA THERAPEUTICS INC [US]; дата публикации 2005-10-27. Раскрыта форма длительного высвобождения в виде матричных таблеток, содержащих, масс.%:

Отмечается улучшение симптомов, связанных с болезнью, в том числе скорости ходьбы, низкого тона конечностей мышц, снижением силы мышц конечностей или мышечной спастичностью (абзац 0041, 0081). Отмечается, что респонденты испытывали клинически значимые улучшения в MS симптомах, и лечение с Fampridine значительно увеличивает шансы на такой ответ (абзацы 00123, 00125). Максимальная концентрация в плазме крови аминопиридина пациента от около 15 до около 180 нг/мл (абзац 45).

Минимальная концентрация в плазме может быть рассчитана по соотношению 1,5-3. Отмечается, что функциональное состояние, которое является неотъемлемой характеристикой рассеянного склероза, наблюдалась в повторных измерениях скорости ходьбы в течение недель или месяцев. Как следует из WO 2005099701, минимальная концентрация может составлять для пролонгированной формы фампридина где-то в 3 раза меньше, то есть около 20 нг/мл.

В качестве ближайшего аналога может быть указан документ US 20130045276, опубл. 21.02.2013, который описывает композицию для лечения различных неврологических заболеваний для приема каждые 12 часов и реже. Композиция может быть выполнена в виде таблеток или может быть в другой фармацевтической форме. Предпочтительно количество 4-аминопиридина в композиции обеспечивает поддержание терапевтического уровня аминопиридина в крови пациента до примерно 80 нг/мл. Составы сформированы с использованием 4-аминопиридина в количестве от около 0,5 до около 6,25% вес./вес., содержат полимер, обеспечивающий контролируемое высвобождение в количестве от около 20 до около 96% вес./вес., и разбавитель в количестве от около 10 до около 80% вес./вес. композиции с замедленным высвобождением. Полимерные матрицы, пригодные для контроля скорости высвобождения аминопиридина, включают гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры или смеси. Примеры включают гидроксиалкилцеллюлозы, алкилцеллюлозы, гидрофильные производные целлюлозы, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон; ацетат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, поливинилацетат фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, поли(алкилметакрилат) и поли(винилацетат). Разбавители, пригодные для использования в фармацевтической композиции, включают, например, фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахароза, фруктоза, глюкоза декстроза или другие сахара, вторичный кислый фосфат кальция, сульфат кальция, целлюлоза, этилцеллюлозы, производных целлюлозы, каолин, маннит, лактит, мальтит, ксилит, сорбит или другие сахарные спирты, сухой крахмал, сахариды, декстрин, мальтодекстрин или другие полисахариды, инозит или их смеси. Разбавитель предпочтительно используют в количестве от примерно 10 до примерно 80% по весу, предпочтительно от около 20 до около 50% по весу от композиции с замедленным высвобождением. В состав могут входить вещества, способствующие скольжению, например, коллоидный диоксид кремния.

Из уровня техники не известны таблетки с содержанием фампридина более 60%.

Задачей изобретения является расширение арсенала эффективных лекарственных средств, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения осложнений и/или последствий нарушений иннервации. В частности - создания средства для использования при рассеянном склерозе, для улучшения такого осложнения, как нарушение походки, и уменьшения проявления симптомов осложнений: хромоты, слабости в мышцах, спастичности и ригидности.

При этом комбинация обладает высокой терапевтической эффективностью, ослабляет и/или устраняет нежелательные побочные эффекты, снижает стоимость лечения.

Задача решается настоящим изобретением, а именно созданием фармацевтической композиции, содержащей до 12,5 мг фампридина.

Также описан способ получения указанной таблетки Фампридина и применение для улучшения нервной проводимости. Получаемое лекарственное средство по настоящему изобретению показывает улучшенные характеристики высвобождения, а также снижение тяжести при патологиях, связанных с нарушением иннервации.

Основной технический результат, получаемый при реализации изобретения, есть осуществление данного назначения. А именно создание доступного и более эффективного препарата для лечения неврологических нарушений при состояниях, сопровождающихся нарушением иннервации, таких как Рассеянный Склероз, и его осложнений.

Технический результат: повышение содержания активного вещества в лекарственной форме, что позволяет повысить ее эффективность и устранить нежелательное действие вспомогательных агентов, то есть обеспечить более благоприятный профиль переносимости, а также улучшенную абсорбцию в кишечнике.

Благодаря высокому содержанию фампридина в таблетке и создания формы с улучшенной биодоступности, возможно обеспечение минимальной концентрации при введении пациентам более 80 нг/мл.

Известные формы не обеспечивают минимизацию нежелательного воздействия вспомогательных веществ. Так, большинство полимеров, замедляющих действие, а также полисахариды, могут дать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Например, алкил- и гидроксиалкилцеллюлозы, такие как широко используемая гидроксипропилметилцеллюлоза, не являются аллергенами, но применение в количестве более 5 мг может привести к эффекту слабительного.

Кроме того, известно, что нейротрансмиттеры, такие как ацетилхолин, выделяются в разных количествах в течение дня, что учитывалось при обеспечении соответствующего профиля высвобождения.

Один из вариантов настоящего изобретения относится к фампридинсодержащей фармацевтической композиции, включающей:

- от 70% до 96% фампридина по весу;

- от 3,4% до 23,5% по весу вещества, замедляющего высвобождение;

- от 0,1% до 4,5% по весу связывающего вещества, а также

- от 0,5% до 2,0% по весу скользящего компонента.

В частности, изобретение относится к фампридинсодержащей фармацевтической композиции, которая включает до 12,5 мг фампридина, что составляет приблизительно 75%-94% по весу от общего веса композиции; 4,5%-20% по весу гидроксипропилметилцеллюлозы; 1,0%-3,5% по весу поливинилпирролидона; 0,50%-1,5% по весу стеариновой кислоты.

Препарат по изобретению может включать Фампридина 75-85,6 мас.%, 12,0-19,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; 2,0-3,5 мас.% поливинилпирролидона и 0,4-2,0 мас.% стеариновой кислоты.

Также изобретение относится к фампридинсодержащей фармацевтической композиции, при следующем содержании компонентов, масс.%:

В другом варианте реализации фармацевтическая композиция исполнена в виде таблетки, содержащей 10 мг фампридина с пролонгированным высвобождением.

Предпочтительно, фармацевтическая таблетка по изобретению представляет собой таблетку, полученную методом прямой компрессии.

В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, которая реализована в виде капсулы.

В предпочтительном варианте композиция по изобретению вводится один раз в 12 часов.

Вещество, замедляющее высвобождение, выбрано из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу), метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), ксантановую камедь и/или их смесь.

В предпочтительном варианте реализации вещество, замедляющее высвобождение, может представлять собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

В другом предпочтительном варианте осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза может характеризоваться вязкостью приблизительно от 10000 до 23000 мПа.с.

В более предпочтительном варианте осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза может характеризоваться вязкостью приблизительно от 13000 до 17000 мПа.с.

Связывающее вещество может быть выбрано из группы, включающей лактозу, крахмал, поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, полиметакрилат, воски или смеси двух и более веществ.

В предпочтительном варианте реализации связывающее вещество может представлять собой поливинилпирролидон.

Еще одним предпочтительным вариантом является использование смесилактозы и Kollidon® 30 в виде гранул 150 мкм.

Композиция по изобретению включает смазывающий агент, который может быть выбран из группы, включающей тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, или смеси по крайней мере двух агентов.

В предпочтительном варианте осуществления смазывающий агент представляет собой стеариновую кислоту.

В другом варианте осуществления композиция по изобретению может дополнительно включать пленочную оболочку.

В предпочтительном варианте реализации оболочка композиции представляет собой покрытие, увеличивающее вес композиции приблизительно на 1,2-8,0%.

В предпочтительном варианте покрытие композиции может представлять собой цветную оболочку, увеличивающую вес композиции до 1,45%.

В одном из частных случаев реализации изобретение относится к фармацевтической композиции, которая может включать: приблизительно от 72% до 88,05% по весу фампридина; 11,0%-23,5% по весу агента, замедляющего высвобождение; 0,2%-3,25% по весу связывающего агента; 0,75%-1,25% по весу смазывающего агента.

В одном из частных случаев реализации изобретение относится к фармацевтической композиции, которая может включать 73%-82% по весу фампридина; 12%-20% по весу агента, замедляющего высвобождение; 2,1% до 4,5% по весу связывающего агента; 0,9%-2,5% по весу смазывающего агента.

Фармацевтическая композиция в форме таблетки может содержать фампридин в количестве 10 мг при следующем содержании компонентов, масс.%:

Также настоящее изобретение относится к фампридинсодержащему готовому лекарственному средству с пролонгированным высвобождением, который может быть получен методом прямого прессования и включает: 10 мг фампридина, что может составлять 62%-77% по весу от общего веса лекарственной формуляции; 20%-32% по весу агента, замедляющего высвобождение; 2,1%-2,9% по весу связывающего агента; 0,9%-2,5% по весу смазывающего агента.

В другом случае реализации изобретение относится к готовому лекарственному средству, которое включает: 60%-77% по весу фампридина; 20%-32% по весу агента, замедляющего высвобождение; 2,1%-4,9% по весу связывающего агента; 0,9% до 3,1% по весу смазывающего агента.

В наиболее предпочтительном варианте, но не исключительном, готовое лекарственное средство дополнительно имеет оболочку, что дает увеличение веса на 1,2-8,0%.

В другом варианте осуществления изобретение относится к фампридинсодержащему таблеточному препарату с пролонгированным высвобождением, который может быть получен методом прямого прессования.

В одном варианте осуществления препарат по изобретению может дополнительно включать оболочку, что дает увеличение веса приблизительно на 1,2-8,0%.

Согласно изобретению выбраны вспомогательные вещества, позволяющие обеспечить оптимизацию фармацевтических составов заявленного изобретения и получение лекарственных форм с модифицированным (замедленным) высвобождением действующих веществ методом прямого прессования, но не исключительно, а получаемая при этом лекарственная форма Фампридина обладает свойствами, удовлетворяющими требованиям на фармацевтическое средство, т.е. имеет товарный вид без сколов и трещин, обладает достаточной прочностью, хранится не менее 2-х лет, обеспечивает при этом высокий клинический эффект и терапевтически приемлемую дозировку.

Новый фармацевтический состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, в форме таблетки, как дополнительная возможность, покрытая оболочкой. Наличие оболочки заявленного состава придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, улучшает ее внешний вид и органолептические свойства.

В качестве оболочки может быть использована, но не исключительно, композиция на основе поливинилового спирта, талька, полиэтиленгликоля, титана диоксида, приемлемых красителей или готовой смеси марки «Opadry II».

Процесс изготовления таблеток осуществляют методом прямого прессования, как, например, описано в кн.: «Технология лекарственных форм»./Под ред. Ивановой Л.А. - М.: Медицина, 1991, т.2, с.142.

Фармацевтическая композиция может дополнительно включать фармакологически активные агенты, позволяющие улучшить терапевтическое воздействие на пациента. В одном из предпочтительных вариантов таким агентом является Габапентин - вещество, по строению сходное с нейротрансмиттером ГАМК (гамма-аминобутировой кислотой, GABA).

Может быть также использована комбинация фампридина с Прегабалином - относящемуся к классу антиконвульсантов, производным гамма-аминомасляной кислоты.

Заявляемое техническое решение может быть получено и использовано в промышленности, следовательно, соответствует критерию «промышленная применимость».

Возможность осуществления предлагаемого изобретения может быть иллюстрирована на следующих примерах, которые, однако, не ограничивают объем притязаний.

Пример 1. Таблетки, масс.%:

Подготовка сырья и вспомогательных материалов

Все компоненты просеивают через капроновое сито 32.

Приготовление таблеточной массы

В смеситель (супермиксер-гранулятор) загружают Лудипресс® LCE просеянный, фампридин просеянный, крахмал 1500 просеянный и Метоцель® (тип K100LV CR) просеянную. Смесь сухих компонентов перемешивают в течение 5-15 мин, скорость вращения главной мешалки 130-150 об/мин. Затем в смесь сухих компонентов добавляют стеарата магния просеянного и продолжают перемешивание в течение 2-5 мин, скорость вращения главной мешалки 130-150 об/мин. По окончании перемешивания таблеточную массу выгружают из смесителя и передают на стадию таблетирования.

Таблетирование

Полученную таблеточную массу таблетируют на ротационном прессе РТМ-41 М, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром 8 мм (глубокая сфера).

Этап покрытия оболочкой

Нанесение пленочного покрытия на таблетки-ядра проводят на установке BGB-10. Для нанесения пленочного покрытия готовят водную суспензию порошка OPADRY II массовой концентрацией 19%±1%. В реактор с регулируемым числом оборотов мешалки заливают дистиллированную воду, устанавливают обороты мешалки такими, чтобы в жидкости образовалась воронка, и порциями загружают OPADRY II. По окончании загрузки порошка число оборотов мешалки уменьшают почти до исчезновения воронки в жидкости. Продолжительность перемешивания составляет 50-60 минут, после чего суспензию фильтруют на сите с ячейкой 0,250 мм. Суспензия в процессе нанесения покрытия находится в реакторе при постоянном перемешивании. Срок хранения приготовленной суспензии не более 24 часов.

Затем в барабан установки загружают таблет-ядра, включают вращение барабана с минимальным числом оборотов 6 об/мин, устанавливают расстояние от форсунки до слоя таблеток 200 мм±10 мм, включают в работу вытяжной и приточный вентиляторы установки, создают в корпусе коатера небольшое разряжение. Для подогрева воздуха, подаваемого в коатер, включают электрические ТЭНы. Задание по температуре нагрева воздуха устанавливают в интервале 55+65°C. В таком режиме в течение 3+5 минут происходят обеспыливание и прогрев таблеток-ядер. При достижении температуры в слое таблеток 38+42°C увеличивают число оборотов барабана до 14-15 об/мин, открывают подачу сжатого воздуха на распыление и образование факела и включают насос подачи суспензии на форсунку. В процессе нанесения пленочного покрытия контролируют:

- температуру в слое таблеток 38-42°C;

- расход суспензии 25-30 г/мин;

- число оборотов барабана, не допуская в движущейся массе таблеток образования застойных зон;

- давление сжатого воздуха на распыление и образование факела, установленное при настройке форсунки;

- разряжение в коатере;

- внешний вид таблеток - отсутствие на поверхности таблеток язв, пор, трещин, наплывов и т.д.

Процесс нанесения пленочного покрытия продолжается 70-90 минут. После того как вся суспензия израсходована, отключают насос, прекращают подачу сжатого воздуха на форсунку, устанавливают число оборотов барабана 6-8 об/мин и подсушивают таблетку при температуре 35-38°C в течение 10 минут. Затем отключают нагрев воздуха и перемешивают таблетку еще 10 минут, после чего ее выгружают в полиэтиленовый контейнер и выдерживают 6-8 часов при комнатной температуре.

4-Аминопиридин быстрее абсорбировался из тонкой кишки, чем из желудка. Полупериод абсорбции составил 108,8 минуты и 40,2 минуты для желудка и тонкой кишки, соответственно. В исследовании in vitro с васкулярно перфузированными сегментами кишечника крысы коэффициент регионарной кажущейся проницаемости 4-аминопиридина был высоким в верхнем отделе тонкой кишки (22,7 см/сек) и уменьшался дистально в направлении толстой кишки (2,9 см/сек) по сравнению с плохо проникающим маркером (атенолол; 1,9 см/сек в верхнем отделе тонкой кишки и 0 см/сек в толстой кишке).

После перорального введения (обычное, быстрое высвобождение) 4-аминопиридина у животных пиковые концентрации в плазме наблюдаются в течение 1 часа после дозирования. На основе сравнений областей под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) после в/в и перорального введения 4-аминопиридина (2 мг/кг) биодоступность 4-аминопиридина, как сообщали, составляла приблизительно 66,5% у самцов крыс и 55% у самок крыс. После перорального введения пиковые концентрации в плазме у самок были на 38% ниже, чем у самцов, хотя и масса тела были аналогичны; значения AUC у самцов и самок после в/в введения не отличались Исследования проводили на крысах и собаках, используя 14С-меченый 4-аминопиридин (1 мг/кг), который давали через зонд в виде разовой пероральной дозы в растворе. У обоих видов 14С 4-аминопиридин быстро абсорбировался. Пиковые уровни в плазме были достигнуты в пределах 0,5-1 часа у обоих видов. Пиковые уровни в плазме (Стах) и степень абсорбции, как отражено AUC, у собаки были приблизительно в четыре раза выше, чем у крысы, после введения равных доз, на основании мг/кг. В данных исследованиях в обоих видах не было никаких очевидных половых различий. Указанные результаты приведены в Таблице 1.

С целью подтверждения ретардированной формы лекарственного средства было проведено исследование фампридина в дозировке 10 мг, в сравнении с таблетками фампридина в дозировке 10 мг, обычная таблетка. Были получены следующие результаты:

1. ВЭЖХ-методика количественного определения фампридина в плазме крови кроликов с пределом детектирования 25 нг/мл.

2. Фармакокинетика фампридина в плазме крови животных (кроликов) после однократного введения двух таблетированных форм Фампридин (ретард и обычных).

3. Достижения максимальных концентраций Фампридин из таблеток-ретард составило 8,15±0,75 час и для обычных таблеток - 2,71±1,09 час.

Данные результаты подтверждаются Таблицами 1а, 1б и 2, а также чертежом.

Сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров (табл.1а и 1б) Фампридина показал, что изучаемая композиция всасывается из желудочно-кишечного тракта практически с одинаковой скоростью при введении его в виде обычных таблеток и ретардной формы препарата (величина C_max/AUC_0→t для обычных таблеток составила 0,0901±0,0198 ч^-1; для ретард-таблеток - 0,0810±0,0192 ч^-1). При этом время достижения максимальной концентрации (t_max) для обычных таблеток Фампридина наступало через 1,06±0,97 ч, а для ретардной формы препарата - через 2,98±0,74 ч. Между величинами t_max изучаемых лекарственных форм установлены достоверные различия (P=0,92; табл.2).

Средняя максимальная концентрация Фампридина, определяемая в плазме крови кроликов (C_max), для обычной таблетки составила 596,59±125,83 нг/мл, а для ретард-таблеток - 681,02±291,2 нг/мл.

Среднее значение AUC_0→t для ретард-таблеток составило 11811,00 и обычных таблеток - 5957,10.

Заключение по этому исследованию

Таблетки-ретард Фампридин являются биоравноценными по сравнению многократным 3-разовым введением обычной таблетки Фампридина.

Пример 2. Таблетки без оболочки, масс.%:

Пример 3. Таблетки с оболочкой Опадрай, масс.%:

Пример 4. Таблетки, масс.%:

Пример 5. Таблетки, масс.%

Пример 6. Таблетки с содержанием фампридина 10 мг, масс.%:

Пример 7. Оценка фармакологической активности

Оценка двигательной активности проводилась на добровольцах с диагнозом: Рассеянный склероз. Пациенты принимали таблетки в дозе 12.5 мг два раза в день с интервалом 12 часов в течение 4-х недель. Оценивались время прохождения в сек, подъем по ступенькам в сек, сила сжатия рукой в кг.

В среднем 93% испытуемых прошли заданное расстояние быстрее, из них примерно 20% показали значительное улучшение, 69% смогли взойти по ступенькам, сила сжатия по обеим рукам увеличилась в среднем на 8% у 90% участников.

Таким образом, предлагаются новые составы таблетированных форм с более высоким содержанием активного начала, которые могут быть рекомендованы для введения в практику при нарушениях иннервации.

Пример 8. Комбинации Фампридина