КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА (ВАРИАНТЫ)

Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения рассеянного склероза.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента (2)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-эноик кислоты-(4′-трифторметилфенил)-амид (Aubagio™ - Терифлуномид), согласно формуле (I):

Терифлуномид - это активный метаболит, обладающий иммуномодулирующим, противоревматическим свойством 5-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-изоксазол-4-карбоксамид (лефлуномид), согласно формуле II:

Лефлуномид был впервые раскрыт в патенте США №4087535, там же описано применение лефлуномида для лечения рассеянного склероза. Терифлуномид, согласно изобретению, раскрытому в патенте США №4965276, используют в лечении реакций «трансплант против хозяина». Патент США №5459163 и патент США №5679709 раскрывают композиции на основе терифлуномида, применяемые для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности красной волчанки. Терифлуномид оказывает антипролиферативное влияние на широкий спектр иммунных клеток и клеточных линий [Cherwinski H.M., et al., J Pharmacol. Exp.Ther. 1995; 272:460-8; Prkash A., et al., Drugs 1999; 58(6):1137-66; Bartlett R.R. et al., Agent Action 1991; 32(1-2): 10-21]. Кроме того, он ингибирует фермент дигидрооатдегидрогеназу. Фермент, необходимый для синтеза пиримидинов [Bruneau J-M, et al., Biochem J. 1998; 36:299-303]. В патенте США №6794410 описан метод лечения пациентов с заболеванием рассеянный склероз, состоящий во введении терифлуномида.

Рассеянный склероз (PC) - хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Заболевание возникает в молодом и среднем возрасте (15 - 40 лет). На данный момент известны случаи постановки этого диагноза у детей 3 лет и старше. Как многие аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз чаще встречается у женщин и начинается у них в среднем на 1-2 года раньше, в то время как у мужчин преобладает неблагоприятная прогрессирующая форма течения заболевания. Различают четыре типа классификации клинических моделей болезни: ремитирующий, вторично-прогрессирующий, первично-прогрессирующий и прогрессивно-рецидивирующий [S. L. Hauserand, D. E. Goodkin, Multiple Sclerosisand Other Demyelinating Diseases in Harrison's Principles of Internal Medicine 14th Edition, vol. 2, McGraw-Hill, 1998, pp.2409-2419]. Точная этиология рассеянного склероза неизвестна, однако есть основания полагать, что рассеянный склероз может возникнуть в результате взаимодействия ряда неблагоприятных внешних и внутренних факторов. К неблагоприятным внешним факторам относят вирусные и/или бактериальные инфекции; влияние токсических веществ и радиация (в том числе солнечная); особенности питания; геоэкологическое место проживания; травмы; частые стрессовые ситуации. Генетическая предрасположенность к рассеянному склерозу, вероятно, связана с сочетанием у данного индивидуума нескольких генов, обусловливающих нарушения, прежде всего в системе иммунорегуляции.

Поскольку не выявлен возбудитель заболевания, этиотропного лечения рассеянного склероза нет. Патогенетическое лечение должно быть направлено, прежде всего, на купирование активного иммуновоспалительного процесса, следствием которого является демиелинизация. При лечении обострений и прогрессирующем течении рассеянного склероза применяют кортикостероидные (КС) препараты, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и его аналоги. Это преднизолон, метилпреднизолон, метипредмедрол, метилпреднизолона сукцинат Na, дексаметазон, кортизол. Указанные препараты сокращают длительность и выраженность воспалительного процесса, обладают иммуносупрессивным действием.

Терапевтические подходы к лечению рассеянного склероза в значительной степени оказались неудовлетворяющими, несмотря на то что позволяют получить пациентам ограниченную пользу, могут ассоциироваться с потенциально возможными серьезными побочными действиями. Введение препаратов интерферона обеспечивало эффективность в лечении рассеянного склероза, благоприятные воздействия, отмеченные в этом случае, связывают с иммуномодуляторными действиями интерферонов. Однако поскольку благоприятное воздействие оказывается реализованным только для части подгруппы пациентов, специально отобранных для лечения, проблема, связанная с недостаточным контролем за болезнью с помощью вышеуказанных препаратов, остается нерешенной. Ограниченная эффективность современной терапии с использованием иммуномодуляторов для лечения рассеянного склероза может быть связана с неспособностью указанных средств противодействовать дегенерации олигодендроглиальных клеток, нейронов и аксонов, ассоциируемой с этой болезнью.

Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является расширение арсенала эффективных лекарственных средств, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения рассеянного склероза, обладающих высокой терапевтической эффективностью, ослаблением нежелательных побочных эффектов, снижение себестоимости лечения.

Основной технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, заключается в создании нового, более эффективного препарата для лечения неврологических заболеваний.

Данный технический результат достигается фармацевтическим составом, включающим в качестве активного начала терифлуномид или его фармацевтически приемлемые соли и целевые добавки в количестве от 80.5 до 95.5% от массы действующего вещества.

В качестве целевых добавок используют лактозу и/или лудипресс LCE, картофельный и/или модифицированный крахмал, целлюлозу микрокристалллическую и/или гипромеллозу, коллидон VA-64, стеарат магния, аэросил и/или бенецел, при следующем соотношении компонентов, % от действующего вещества:

Новый фармацевтический состав может быть выполнен в виде различных лекарственных форм, целесообразно изготавливать препарат в форме таблетки, которая покрыта оболочкой. Нанесение покрытия на таблетку имеет несколько положительных моментов, во-первых, эстетический: придание таблеткам красивого внешнего вида, а во-вторых, практический: покрытие дает возможность увеличить механическую прочность таблеток, устранить неприятный вкус и запах, а также защищает от воздействия внешней среды, как-то: света, влаги, кислорода воздуха, позволяет замедлить или пролонгировать действие лекарственного вещества, уменьшить или даже избежать агрессивного воздействия на слизистые оболочки пищевода и желудка лекарственного вещества.

В качестве оболочки возможно использование композиции на основе готовой смеси марки «Opadry II», но не ограничиваясь этим.

При создании твердой лекарственной формы в виде таблеток, заявляемого лекарственного средства, с целью придания лучших технологических свойств, таких как сыпучесть и прессуемость активного вещества, в качестве разбавителей использовался крахмал в количестве от 7.0 до 16.0 мас.%, также возможно использование картофельного и/или модифицированного крахмала.

Для обеспечения прочности смеси и готового лекарственного средства в качестве связующего использовали водные растворы поливинилпирролидона в количестве от 3.5 до 4.5 мас.%.

С целью улучшения текучести таблетируемых масс, профилактики налипания их на пуансоны и стенки отверстий матрицы, в качестве смазывающих и скользящих веществ применяли стеариновую кислоту и/или поливинилпирролидон. Они обеспечивают хорошую сыпучесть и равномерную подачу таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Количество веществ, способствующих скольжению, составляет 0.8-4.5% от общей массы.

Качественный и количественный состав заявленной фармацевтической композиции определен экспериментально и является оптимальным. В результате получают смесь веществ, обладающую хорошими технологическими свойствами в процессе гранулирования и таблетирования, а получаемые при этом таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям фармакопеи. В частности, распадаемость в воде - 3,8-5,7 мин (при необходимых не более 30); растворение, «вращающаяся корзинка» - 94,5% (при необходимых не менее 75%). Таблетки с активным ингредиентом обладают высокой биодоступностью - 89,8% при р>0,95, что свидетельствует об эффективности предлагаемого фармацевтического состава, с установленным сроком годности не менее 2 лет.

Самым близким способом производства по технической сущности к предлагаемому объекту является способ с влажным гранулированием, включающий следующие этапы: смешивание ингредиентов, увлажнение, гранулирование, сушку, опудривание, таблетирование.

В качестве примера приведен способ получения новой фармацевтической. композиции, который включает ряд этапов: субстанцию терифлуномида смешивают с лактозой, крахмалом, целлюлозой микрокристаллической, увлажняют 7% водным раствором Коллидона; гранулируют; гранулят сушат при 400°С до содержания остаточной влаги 3.5-4.5%; далее проводят сухую грануляцию - гранулят опудривают стеаратом магния и таблетируют на таблет-прессе, а в завершение на таблетки-ядра наносят пленкообразующий состав на основе порошка OPADRY II массовой концентрацией 19±1%. Покрытие таблеток-ядер производят известным способом.

Второй вариант заявленной фармацевтической композиции предназначен для пациентов с рассеянным склерозом, у которых нарушен акт глотания, поэтому доставка терифлуномида осуществляется через ротовую полость (подъязычная зона). Данная форма является удобной для пациента, терапевтически эффективной и актуальной.

В целях реализации диспергируемой лекарственной формы, изменяют степень адсорбции путем покрытия активного вещества коллоидной пленкой или оболочкой в виде драже. Покрытие пленкой осуществляется при помощи различных веществ, что позволяет нейтрализовать и/или изменять вкус. Например, такие вещества, как полимеры целлюлозы и ее разновидности: этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы; различные смеси, полиметакрилаты, смеси полимеров целлюлозы и других полимеров, такие как поливинилпирролидон, выпускаемый, например, под названием "Коллидон"®. Все описанные полимеры и/или их смеси возможно использовать вместе с полиэтиленгликолем.

Покрытие коллоидной пленкой осуществляется известными способами, например способ нанесения покрытий в слое сжиженного воздуха, турбинный способ, микроинкапсулирование, коацервация, экструзия с приданием сферической формы.

В качестве технологии покрытия активного вещества используют технологию изготовления драже, состоящую в многократном наслаивании (дражировании) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупку).

В данном изобретении активные компоненты смешивают с вспомогательными веществами, содержащими крахмал и лактозу в виде гранул.

Соотношение лактоза (глюкоза)/ крахмал в гранулах, может находиться в пределах 95:5-80:20, но наиболее предпочтительно от 80:20 до 50:50. Производство гранул осуществляется сухим, влажным способом и структурной грануляцией. Метод сухого гранулирования заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в смесителях с последующим высушиванием их до комковатой массы, которую впоследствии превращают в крупный порошок.

Состав приведенных гранул в твердой форме в соответствии с описываемым изобретением варьирует в зависимости от дозировки входящих активных компонентов. Эти гранулы составляют от 20 до 96%, предпочтительно от 40 до 90% по весу от указанной твердой формы.

При необходимости, возможно использование смеси не только в виде гранул, но и в виде простой смеси. В смесь возможно добавлять ароматизаторы, смазывающие вещества, красители, подсластители.

В смесь включают одно или несколько подслащивающих веществ, для улучшения органолептических свойств. Количество подсластителя не должно нарушать диспергируемые показатели таблетки. Подсластители выбирают из группы сахаров, как декстроза, мальтоза, фруктоза. Подсластителями могут быть мальтодекстрины или многоатомные спирты, например маннит, сорбит, мальтит, ксилит, эритрит, лактит. Предпочтительнее использование сахара или многоатомных спиртов, наиболее подходящих для прямого прессования. Предпочтительным вариантом выступает многоатомный спирт.

Хорошие результаты дает маннит для прямого прессования, при добавлении в подготовленную смесь, с содержанием от 5 до 35%, предпочтительно от 15 до 25% по весу.

При необходимости, включают дополнительные вещества, такие как органическая кислота, карбонатное основание, с целью получения сублингвальных таблеток с эффектом шипения в ротовой полости.

С целью реализации этого эффекта, используют около 5% по весу такой пары, как кислота-основание, например лимонная кислота - бикарбонат натрия.

В качестве примера приведен способ получения таблетки заявленной фармацевтической композиции: в смеситель добавляют терифлуномид, лактозу/крахмал в гранулах, подсластитель из группы мальтоза, декстроза, сахароза или маннит из группы многоатомных спиртов, ароматизатор, стеарат магния, аспартам; смесь уплотняют, например, прямым прессованием в таблет-прессе с получением таблеток.

Данный технический результат достигается фармацевтическим составом, включающим в качестве активного начала терифлуномид или его фармацевтически приемлемые соли и целевые добавки в количестве от 80.5 до 95.5% от массы действующего вещества.

В качестве целевых добавок используют лактозу, картофельный и/или модифицированный крахмал, маннит, ароматизатор, стеарат магния, аспартам при следующем соотношении компонентов, % от действующего вещества:

Полученные таблетки или драже обладают высокой дисперсностью в ротовой полости, вне зависимости от твердости или плотности получаемой таблетки, благодаря наличию в смеси лактозы и крахмала в виде гранул, но не ограничиваясь только смесью в виде гранул, обеспечивают быстрое высвобождение активных компонентов.